一种药物在制备降低他汀类药物肌肉毒性药物中的应用的制作方法

本发明涉及一种药物的新用途，具体地，本发明涉及一种药物在制备降低他汀类药物肌肉毒性药物中的应用，属于中药应用领域。

背景技术：

3-羟基-3-甲基谷胱甘肽辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂(他汀类药物)是治疗和预防心血管疾病的常用药物。他汀类药物不耐受指不能耐受足够降低心血管风险所需的他汀类药物剂量，这可能是由他汀类药物相关副作用引起的。他汀类药物的主要副作用是肌肉相关的肌病，通常被定义为肌肉疼痛、压痛或虚弱，伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加。他汀类药物引起的肌病范围从临床试验的1-5％到15-20％，并且在严重的情况下可能是致命的。在其他情况下(例如，与某些药物结合，年龄超过80岁和糖尿病患者)，肌病的发病率也会相应增加。肌病导致肌肉疲劳(如肌肉疼痛或无力)，并降低肌肉能量，最终降低运动耐量，不利于心血管疾病的运动康复。他汀类药物的这种不良反应直接影响患者的生活质量和预后，并可能影响患者能否长期服用他汀类药物。

他汀类相关肌肉疾病(sams)的机制尚不完全清楚。文献指出，他汀类药物引起的线粒体功能障碍和骨骼肌纤维变化是最可能导致sams的原因。他汀类药物通过抑制线粒体复合物iii活性、损害ca2+稳态和增加线粒体消耗而导致线粒体功能障碍。他汀类药物诱导的线粒体功能障碍与骨骼肌氧化应激易感性增加有关。他汀类药物相关的能量代谢紊乱显示体内骨骼肌纤维与人体心肌细胞的兴奋-收缩耦合受损。

运动训练对心脏康复很重要。运动耐力是冠心病预后的有效预测因子。运动能力和有氧代谢能力的提高降低了心血管疾病的发病率和死亡率。运动能力每增加1-met(每千克体重每分钟3.5毫升氧气)，存活率提高12％，心血管死亡率降低18％。此外，运动训练还可以通过增强no的血管舒张功能、血管反应性和改变血管结构间接降低冠心病的发病率。运动耐力的提高可以显著提高患者的生活质量和心理状态，最大限度地恢复社会功能。因此，药物治疗不仅要坚持用药物改善预后，减轻症状，还要注意提高运动耐力。

本发明是在cn201010212156.8专利的基础上进行的改进发明，本发明引用的专利文件记载的内容。上述专利未公开该药物在降低他汀类药物肌肉毒性药物中的应用。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种药物在制备降低他汀类药物肌肉毒性药物中的应用，所述药物由如下重量份的原料药制成：

黄芪100-150重量份，党参80-120重量份，丹参60-100重量份，葛根60-100重量份，淫羊藿60-100重量份，山楂60-100重量份，地黄40-80重量份，当归40-80重量份，黄连40-80重量份，醋延胡索40-80重量份，灵芝40-80重量份，人参20-30重量份，炙甘草20-30重量份。

所述的他汀类药物为辛伐他汀、和/或氟伐他汀、和/或阿托伐他汀、和/或洛伐他汀、和/或匹伐他汀、和/或普伐他汀、和/或瑞舒伐他汀。

所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、和/或压痛或虚弱、和/或肌肉疲劳、和/或运动耐量降低、和/或伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加、和/或肌肉溶解。

优选的，该药物由如下重量份的原料药制成：

或，

或，

或，

取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。

本发明药物的制备方法包括如下步骤：

取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90-95℃时相对密度为1.05～1.15，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90-95℃时相对密度为1.15～1.25的清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。

本发明药物的制备方法优选包括如下步骤：

取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃时相对密度为1.06～1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90℃时相对密度为1.20～1.22的清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。

本发明药物制剂中滴丸的制备方法包括如下步骤：

取原料药，用8-12重量倍的水浸40-80分钟，煮沸1-3小时，取出药液，药渣再加6-10重量倍的水煎煮70-110分种，合并二次药液，滤过；药液通过已处理好的jd-1(wld)大孔吸附树脂柱，树脂用量为原料药重量的1-3倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清后，用树脂重量2-4倍的60-90％乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1-2体积倍水冲洗，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05-1.20，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料制备得滴丸。

本发明药物制剂中滴丸的制备方法优选包括如下步骤：

取原料药，用10重量倍的水浸60分钟，煮沸2小时，取出药液，药渣再加8重量倍的水煎煮90分钟，合并二次药液，滤过；药液通过已处理好的jd-1(wld)大孔吸附树脂柱，树脂用量为原料药重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清后，用树脂重量3倍的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1.5体积倍水冲洗，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08-1.15，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料制备得滴丸。

其中，上述制备方法中喷雾干燥的条件控制为：进料速度为35-40ml/min，雾化速度：25000-35000rpm，进风温度：130-160℃，出风温度：70-80℃。

其中，上述制备方法中喷雾干燥的条件控制优选为：进料速度为37ml/min，雾化速度：30000rpm，进风温度：145～147℃，出风温度：71～76℃。

其中，上述制备方法中得提取物后，滴丸的制备方法还可以为：

称取聚乙二醇-4000，于60-90℃下水浴至彻底溶胀，加入上述提取物喷雾干燥药粉，加入质量比例为药粉∶聚乙二醇-4000＝1∶2-6，于80-90℃下保温搅拌均匀，使药粉完全溶解分散在聚乙二醇-4000中；移入滴丸机中，保持滴距和滴温，调整滴制参数为：油浴温度：80-90℃，药液温度：75-85℃，滴盘温度：85-90℃，制冷温度：10-15℃，管口温度：35-40℃，滴头口径为：3mm/5mm，滴速：1滴/1秒-1滴/7秒；调节开关使液滴适速滴入冷凝剂二甲基硅油或液体石蜡中，药滴经过冷凝收缩成滴丸，收集滴丸，以转速1000-4000转/分离心脱油，再进入筛选干燥机进行筛选干燥，即得本发明药物滴丸。

其中，上述制备方法中得提取物后，滴丸的制备方法还可以优选为：

称取聚乙二醇-4000，于80-85℃下水浴至彻底溶胀，加入上述提取物喷雾干燥药粉，加入质量比例为药粉∶聚乙二醇-4000＝1∶4，于85℃下保温搅拌均匀，使药粉完全溶解分散在聚乙二醇-4000中；移入滴丸机中，保持滴距和滴温，调整滴制参数为：油浴温度：85℃，药液温度：80℃，滴盘温度：87℃，制冷温度：12℃，管口温度：37℃，滴头口径为：3mm/5mm，滴速：1滴/2秒-1滴/5秒；调节开关使液滴适速滴入冷凝剂二甲基硅油或液体石蜡中，药滴经过冷凝收缩成滴丸，收集滴丸，以转速1500-3000转/分离心脱油，再进入筛选干燥机进行筛选干燥，即得本发明药物滴丸。

本发明的有益效果是：不降低他汀类药物给药剂量或药效的前提下，降低他汀类药物的肌肉毒性，增加患者的运动耐量，促进运动康复，提高他汀类药物的安全性和药物依从性。

本发明的药物临床前药效显示本发明药物降低他汀类药物肌肉毒性效果确切，可显著改善他汀药物诱导的运动耐量下降。药理机制表明本发明药物可针对他汀类相关肌肉疾病的发生机制降低他汀类药物的肌肉毒性，安全，无毒副作用。本发明中所述的本发明药物能用于降低他汀类药物相关骨骼肌损伤，提高运动耐量。本发明药物联合他汀类药物可协同提高疗效，减少副作用。本发明药物改善他汀类药物所致肌肉损伤的作用机制，对于心血管疾病患者的运动康复和预后具有重要意义。

附图说明：

图1为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠血浆总胆固醇(tc)的降低效果。与不运动组相比较，###表示p<0.001。与运动组相比较，**表示p<0.01。

图2为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠血浆甘油三酯(tg)的降低效果。与不运动组相比较，#表示p<0.05，###表示p<0.001。与运动组相比较，**表示p<0.01。

图3为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠血浆低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的降低效果。与不运动组相比较，###表示p<0.001。与运动组相比较，***表示p<0.001。

图4为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠血浆非酯化脂肪酸(nefa)的降低效果。与不运动组相比较，##表示p<0.01，###表示p<0.001。与运动组相比较，**表示p<0.01，***表示p<0.001。

图5为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠前肢握力(forelimbgripstrength)的影响。与不运动组相比较，#表示p<0.05。与运动组相比较，*表示p<0.05。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05，

图6为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠挂网时间(timeofhanginggridtest)的影响。与不运动组相比较，##表示p<0.01。与运动组相比较，***表示p<0.001。与运动+辛伐他汀组比较，

图7为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠跑步力竭距离(runningofdistance)的影响。与不运动组相比较，##表示p<0.01。与运动组相比较，*表示p<0.05。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05，

图8为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠跑步力竭时间(runningoftime)的影响。与不运动组相比较，##表示p<0.01。与运动组相比较，*表示p<0.05。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05，

图9为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠腓肠肌溶解的影响。

图10为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠腓肠肌中肌酸激酶(ck)水平的影响。与运动组相比较，**表示p<0.01。与运动+辛伐他汀组比较，

图11为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠腓肠肌糖原含量的影响。

图12为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠血浆乳酸(la)水平的影响。与运动组相比较，**表示p<0.01。与运动+辛伐他汀组比较，

图13为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠腓肠肌中线粒体复合物iii活性(complexiiiactivity)的影响。与不运动组相比较，#表示p<0.05。与运动组相比较，**表示p<0.01。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05。

图14为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠线粒体柠檬酸合成酶(citratesynthaseactivity)活性的影响。与不运动组相比较，#表示p<0.05。与运动组相比较，*表示p<0.05。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05。

图15为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠线粒体膜电位(jc-1fluorescence)的影响。与不运动组相比较，#表示p<0.05。与运动组相比较，**表示p<0.01。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.05。

图16为辛伐他汀(smv)和辛伐他丁联合本发明药物(yxst)对apoe-/-小鼠线粒体过氧化氢(h2o2)含量的影响。与不运动组相比较，#表示p<0.05。与运动组相比较，*表示p<0.05。与运动+辛伐他汀组比较，表示p<0.01。

具体实施方式

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明

实施例1

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物片剂由如下重量份的原料药制成：

所述药物片剂的制备方法，包括以下步骤：取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃时相对密度为1.06～1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90℃时相对密度为1.20～1.22的清膏，与上述药粉混合，制成颗粒，干燥，压制成1000片(小片)，包糖衣或薄膜衣片，或压制成500片(大片)，包薄膜衣，即得。小片每片重0.3g，每日服用3次，一次4～6片；大片每片重0.6g，每日服用3次，一次2～3片。

用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为辛伐他汀。

实施例2

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物胶囊剂由如下重量份的原料药制成：

所述药物胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃时相对密度为1.06～1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90℃时相对密度为1.20～1.22的清膏，与上述药粉混合，制成胶囊剂。

用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为辛伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、和/或压痛或虚弱、和/或肌肉疲劳、和/或运动耐量降低、和/或伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加、和/或肌肉溶解。

实施例3

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物颗粒剂由如下重量份的原料药制成：

所述药物颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90℃时相对密度为1.06～1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90℃时相对密度为1.20～1.22的清膏，与上述药粉混合，制成颗粒剂。

用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为辛伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、压痛或虚弱。

实施例4

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物丸剂由如下重量份的原料药制成：

所述药物丸剂的制备方法，包括以下步骤：取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成丸剂。用于制备抗动脉粥样硬化药物、具有明显的抗动脉粥样硬化的作用。

用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为氟伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、压痛或虚弱、肌肉疲劳、运动耐量降低。

实施例5

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物口服液由如下重量份的原料药制成：

所述药物口服液的制备方法，包括以下步骤：取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液。用于制备抗动脉粥样硬化药物、具有明显的抗动脉粥样硬化的作用。用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为阿托伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、和/或压痛或虚弱、和/或肌肉疲劳、和/或运动耐量降低、和/或伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加、和/或肌肉溶解。

实施例6

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物注射剂由如下的原料药制成：

所述药物注射剂的制备方法，包括以下步骤：取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂。用于制备抗动脉粥样硬化药物、具有明显的抗动脉粥样硬化的作用。用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为洛伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、和/或压痛或虚弱、和/或肌肉疲劳、和/或运动耐量降低、和/或伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加、和/或肌肉溶解。

实施例7

用于降低他汀类药物肌肉毒性的药物滴丸由如下重量份的原料药制成：

所述药物滴丸的制备方法，包括以下步骤：

取原料药，用10重量倍的水浸60分钟，煮沸2小时，取出药液，药渣再加8重量倍的水煎煮90分钟，合并二次药液，滤过；药液通过已处理好的jd-1(wld)大孔吸附树脂柱，

树脂用量为原料药重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清后，用树脂重量3倍的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1.5体积倍水冲洗，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08-1.15，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料制备得滴丸，丸重49-52mg/粒，口服，一次10粒，一日3次。

用于制备降低他汀类药物肌肉毒性的药物，所述的他汀类药物为匹伐他汀，所述他汀类药物肌肉毒性为肌肉疼痛、和/或压痛或虚弱、和/或肌肉疲劳、和/或运动耐量降低、和/或伴随着血肌酸激酶浓度的大幅增加、和/或肌肉溶解。

实验例1本发明药物对他汀类药物诱导的apoe-/-小鼠骨骼肌损伤以及运动训练适应性的影响实验

为阐明本发明药物降低他汀类药物肌肉毒性的效果，用按上述实施例1方法制备得到的片剂(以下称本发明药物)进行下列实验以证明其疗效，但不能对本发明的范围构成任何限制。

1实验材料与方法

1.1试剂

本发明药物。辛伐他汀(美国圣路易斯默克公司生产)。高脂饮食d12109c(自北京生物科技有限公司生产)。0.9％氯化钠注射液(江西科伦药业有限公司生产)。异戊巴比妥和羧甲基纤维素钠(中国上海国药集团有限公司生产)。肌酸激酶检测试剂盒、乳酸检测试剂盒、过氧化氢检测试剂盒、总胆固醇检测试剂盒、甘油三酯检测试剂盒、游离脂肪酸定量试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒购自南京建城生物工程研究所。线粒体膜电位测定试剂盒jc-1、细胞线粒体分离试剂盒均来自北京生物科技有限公司(上海)。线粒体呼吸链复合物ⅲ活性测定试剂盒、柠檬酸合成酶活性比色测定试剂盒购自中国北京索拉比奥科技有限公司。bca蛋白检测试剂盒购自赛默飞世尔科技(中国上海)。4％多聚甲醛固定液购自中国武汉servicebio科技有限公司。

1.2实验动物与造模

spf级apoe-/-雄性小鼠，4周龄，体重18～22g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号：scxk(京)2016-0006。在温度(25±1℃)和湿度(50±5％)受控的spf环境中，以12小时的光/暗循环饲养小鼠，并允许自由摄入无菌高脂饲料和水。所有动物程序均符合《中国动物福利法》和复旦大学实验动物伦理委员会的相关规定。

1.3实验动物分组与给药

饲养4周后，将apoe-/-小鼠随机分为5组，每组10只：不运动组(sedentary)，运动组(exercise)，运动+辛伐他汀(smv)组，运动+smv+本发明药物(yxst)组(低剂量)和运动+smv+yxst(高量剂量)。辛伐他汀及本发明药物均以0.5％羧甲基纤维素钠(cmc-na)溶解或混悬至所需给药浓度。运动+smv组小鼠灌胃20mg/kg/day的辛伐他汀，持续8周。运动中的小鼠+smv+yxst灌胃20mg/kg/day的辛伐他汀和750mgkg/day或1500mg/kg/day的本发明药物，持续给药8周。不运动组和运动组的小鼠口服给予相同体积的0.5％cmc-na，持续8周。所有包含运动的组的apoe-/-小鼠都进行持续8周的跑步运动(2-8周运动强度为在小鼠跑步机上13米/分钟，30分钟/天，5天/周)，在进行运动的第1周跑步速度由8米/分钟逐渐增加至13米/分钟(每天增加1米/分钟)，跑步时间由15分钟/天逐渐增加至30分钟/天(每天增加3-4分钟)，运动及灌胃给药共持续8周。

1.4检测指标

1.4.1挂网实验(hanginggridtest)

在给药结束后进行挂网实验。将小鼠单独放置在网格的中心。然后网格被固定在垫子上方20厘米处。网格沿小鼠头部翻转180度。记录小鼠从网格中掉落前的持续时间。测试重复3次以获得平均值(每个测试间隔20分钟)。

1.4.2前肢握力实验(forelimbgripstrengthtest)

给药结束后进行前肢握力实验。将测力计连接到小鼠的尾部。尾巴被轻轻地拉着，直到前爪松开网格。部队被记录在案。测试重复3次以获得平均值。

1.4.3跑步耐量实验(runningtolerancetest)

给药结束后进行跑步耐量实验。跑步速度以13m/min开始，每3min增加2m/min，轨道坡度以0°开始，每3min增加2°并保持在10°。记录小鼠疲劳时的时间和距离。

1.4.4组织染色(tissuestaining)

腓肠肌在4％多聚甲醛中固定24小时。随后，用乙醇脱水，二甲苯处理，嵌入石蜡，切割成5微米切片。采用二甲苯和乙醇脱蜡。切片分别用苏木精-伊红(h&e)和periodicacid–schiff(pas)染色。使用奥林巴斯dp72数字成像系统(奥林巴斯公司，日本东京)成像。使用imageproplus进行定量。h&e染色用于肌溶解分析。pas染色用于分析糖原含量。

1.4.5生化检测(biochemicaltesting)

使用试剂盒分析血浆的总胆固醇(tc)，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)，高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)，甘油三酯(tg)，非酯化脂肪酸(nefa)，过氧化物(h2o2)，肌酸激酶(ck)和乳酸(la)。用组织线粒体分离试剂盒分离腓肠肌线粒体。用试剂盒检测腓肠肌中的电子传递链复合物iii活性，线粒体膜电位(δψm)和柠檬酸合酶活性。

1.5统计分析

实验数据以均数±标准差(χ±s)表示，采用spss17.0软件进行统计处理，用单因素方差分析进行差异显著性检验。p＜0.05为差异具有统计学意义。

2实验结果

2.1本发明药物对辛伐他汀降血脂效果的影响

本发明药物不影响辛伐他汀对apoe-/-小鼠的降血脂作用，包括不干扰降低血浆tc(图1)、tg(图2)、ldl-c(图3)和nefa(图4)水平的作用。

2.2本发明药物对辛伐他汀诱导的运动不耐受的改善作用

本发明药物保护运动apoe-/-小鼠免受辛伐他汀诱导的前肢握力(图5)、网格悬挂时间(图6)、跑步运动距离(图7)和跑步运动时间(图8)下降的影响。

2.3本发明药物对辛伐他汀诱导的肌肉损伤的改善作用

观察了组织形态学的变化，证实本发明药物对肌肉的保护作用。如图9所示的h&e染色，运动组apoe-/-小鼠的肌肉纤维比不运动组致密。然而，与运动组相比，运动+smv组apoe-/-小鼠的肌肉纤维较松弛，辛伐他汀可诱导肌溶解。与运动+smv组相比，运动+smv+yxst组的apoe-/-小鼠肌肉纤维密度较大。此外，本发明药物还可以抵消辛伐他汀导致的血浆ck升高(图10)。表明本发明药物能有效抑制他汀类药物引起的肌溶解。

2.4本发明药物对辛伐他汀诱导的骨骼肌能量代谢功能障碍的改善作用

如图11所示的pas染色，用辛伐他汀灌胃的运动apoe-/-小鼠经本发明药物治疗后，肌肉糖原含量降低。此外，与单用辛伐他汀治疗相比，smv+yxst治疗显著降低运动apoe-/-小鼠的血浆乳酸(la)水平(图12)。结果表明，本发明药物能有效促进碳水化合物的有氧代谢，改善他汀类药物引起的能量代谢紊乱。

2.5本发明药物对辛伐他汀诱导的线粒体功能抑制的改善作用

运动增加了线粒体复合物iii的活性。辛伐他汀处理小鼠的复合物iii活性降低。本发明药物抵消了由辛伐他汀诱导的复合物iii活性的降低(图13)。与辛伐他汀治疗的apoe-/-小鼠相比，本发明药物能够显著增加线粒体基质酶(柠檬酸合成酶)(图14)和线粒体膜电位(δψm)(图15)的生化活性。

2.6本发明药物对辛伐他汀诱导的骨骼肌氧化应激的改善作用

与单用辛伐他汀治疗的小鼠相比，辛伐他汀联合本发明药物治疗的apoe-/-小鼠的线粒体过氧化氢(h2o2)显著降低(图16)。实验结果表明，本发明药物可通过提高线粒体活性和抑制氧化应激来改善辛伐他汀诱导的线粒体功能障碍。

上述实验明确的表明，本发明公开了本发明药物具有降低他汀类药物肌肉毒性的用途，可用于制备安全高效的降低他汀类药物肌肉毒性药物中的应用，开拓了本发明药物的药用价值，对于临床需求和中医药学的发展做出创造性贡献。