本发明涉及一种注射液，具体是指一种氨甲苯酸氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术：
氨甲苯酸，为对氨甲基苯甲酸一水合物。适用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血，氨甲苯酸为促凝血药。血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素等。正常情况下，血液中抗纤溶物质活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。纤溶酶原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原的吸附率，从而减少纤溶酶原的激活程度，以减少出血。氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸(1，5-二氨基己酸)相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用，在实际使用中氨甲苯酸止血机制与氨基己酸(6-氨基己酸)相同，不良反应少见，不易形成血栓，排泄较慢、抗纤溶活性较氨基己酸(6-氨基己酸)强5倍。适应证同氨基己酸(6-氨基己酸)，对一般性渗血效果较好。主要用于纤维蛋白溶解过度所引起的出血如外科、妇产科手术时的异常出血、紫癜病、白血病、严重肝病出血、肺结核咯咯血、血尿、上消化道出血等。尤其一般慢性渗血效果较显著，大量创口出血等无止血作用，但是目前国内外对葛根素注射液的研究比较少，缺少对氨甲苯酸的应用。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种氨甲苯酸氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：氨甲苯酸5-7kg，氯化钠26-28kg，活性炭1.1-1.3kg、注射用水加至3000000ml；
所述氨甲苯酸氯化钠注射液的制备方法为：
(1)称量：按配方选取原料；
(2)浓配：取注射用水适量将处方量的氯化钠加热搅拌使溶，加0.1-0.3％(w/v)活性炭(供注射用)，煮沸15分钟；
(3)过滤：将步骤(2)制得的药液冷却至55±5℃脱炭过滤至稀配罐内；
(3)稀配：将处方量的氨甲苯酸用注射用水稀释后加入稀配罐氯化钠溶液内，充分搅拌使溶，补加注射用水至所需量。
(4)粗滤：用0.1mol/l盐酸调药液ph至5.8-6.3；加入0.01％(w/v)活性炭(供注射用)，搅拌20分钟，测ph值、含量合格，药液温度控制在45±5℃；
(5)灌装前经可见异物检查合格，经循环过滤灌装，压塞、轧盖，于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，入库。
优选地，氨甲苯酸5.5kg，氯化钠27.5kg，活性炭1.1kg、注射用水加至3000000ml。
优选地，氨甲苯酸6kg，氯化钠27kg，活性炭1.2kg、注射用水加至3000000ml。
优选地，步骤(5)循环过滤包括钛棒过滤器过滤、0.45μm微孔过滤、0.22μm微孔过滤。
本发明提供了一种稳定安全的氨甲苯酸氯化钠注射液，解决了氨甲苯酸氯化钠对光、稳定敏感的技术难题，为临床提供了安全的氨甲苯酸氯化钠注射液。
具体实施方式
实施例一
一种氨甲苯酸氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：氨甲苯酸5kg，氯化钠26kg，活性炭1.1kg、注射用水加至3000000ml；
所述氨甲苯酸氯化钠注射液的制备方法为：
(1)称量：按配方选取原料；
(2)浓配：取注射用水适量将处方量的氯化钠加热搅拌使溶，加0.1-0.3％(w/v)活性炭(供注射用)，煮沸15分钟；
(3)过滤：将步骤(2)制得的药液冷却至55±5℃脱炭过滤至稀配罐内；
(3)稀配：将处方量的氨甲苯酸用注射用水稀释后加入稀配罐氯化钠溶液内，充分搅拌使溶，补加注射用水至所需量。
(4)粗滤：用0.1mol/l盐酸调药液ph至5.8-6.3；加入0.01％(w/v)活性炭(供注射用)，搅拌20分钟，测ph值、含量合格，药液温度控制在45±5℃；
(5)灌装前经可见异物检查合格，经循环过滤灌装，压塞、轧盖，于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，入库。
优选地，步骤(5)循环过滤包括钛棒过滤器过滤、0.45μm微孔过滤、0.22μm微孔过滤。
实施例二
一种氨甲苯酸氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：氨甲苯酸7kg，氯化钠28kg，活性炭1.3kg、注射用水加至3000000ml；
所述氨甲苯酸氯化钠注射液的制备方法为：
(1)称量：按配方选取原料；
(2)浓配：取注射用水适量将处方量的氯化钠加热搅拌使溶，加0.1-0.3％(w/v)活性炭(供注射用)，煮沸15分钟；
(3)过滤：将步骤(2)制得的药液冷却至55±5℃脱炭过滤至稀配罐内；
(3)稀配：将处方量的氨甲苯酸用注射用水稀释后加入稀配罐氯化钠溶液内，充分搅拌使溶，补加注射用水至所需量。
(4)粗滤：用0.1mol/l盐酸调药液ph至5.8-6.3；加入0.01％(w/v)活性炭(供注射用)，搅拌20分钟，测ph值、含量合格，药液温度控制在45±5℃；
(5)灌装前经可见异物检查合格，经循环过滤灌装，压塞、轧盖，于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，入库
优选地，步骤(5)循环过滤包括钛棒过滤器过滤、0.45μm微孔过滤、0.22μm微孔过滤。
实施例三
一种氨甲苯酸氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：氨甲苯酸6kg，氯化钠27kg，活性炭1.2kg、注射用水加至3000000ml；
所述氨甲苯酸氯化钠注射液的制备方法为：
(1)称量：按配方选取原料；
(2)浓配：取注射用水适量将处方量的氯化钠加热搅拌使溶，加0.1-0.3％(w/v)活性炭(供注射用)，煮沸15分钟；
(3)过滤：将步骤(2)制得的药液冷却至55±5℃脱炭过滤至稀配罐内；
(3)稀配：将处方量的氨甲苯酸用注射用水稀释后加入稀配罐氯化钠溶液内，充分搅拌使溶，补加注射用水至所需量。
(4)粗滤：用0.1mol/l盐酸调药液ph至5.8-6.3；加入0.01％(w/v)活性炭(供注射用)，搅拌20分钟，测ph值、含量合格，药液温度控制在45±5℃；
(5)灌装前经可见异物检查合格，经循环过滤灌装，压塞、轧盖，于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，入库
优选地，步骤(5)循环过滤包括钛棒过滤器过滤、0.45μm微孔过滤、0.22μm微孔过滤。
实施例四
一种氨甲苯酸氯化钠注射液，该注射液的原料组成为：氨甲苯酸6kg，氯化钠28kg，活性炭1.3kg、注射用水加至3000000ml；
所述氨甲苯酸氯化钠注射液的制备方法为：
(1)称量：按配方选取原料；
(2)浓配：取注射用水适量将处方量的氯化钠加热搅拌使溶，加0.1-0.3％(w/v)活性炭(供注射用)，煮沸15分钟；
(3)过滤：将步骤(2)制得的药液冷却至55±5℃脱炭过滤至稀配罐内；
(3)稀配：将处方量的氨甲苯酸用注射用水稀释后加入稀配罐氯化钠溶液内，充分搅拌使溶，补加注射用水至所需量。
(4)粗滤：用0.1mol/l盐酸调药液ph至5.8-6.3；加入0.01％(w/v)活性炭(供注射用)，搅拌20分钟，测ph值、含量合格，药液温度控制在45±5℃；
(5)灌装前经可见异物检查合格，经循环过滤灌装，压塞、轧盖，于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，入库
优选地，步骤(5)循环过滤包括钛棒过滤器过滤、0.45μm微孔过滤、0.22μm微孔过滤。
一、药理毒理：氨甲苯酸氯化钠注射液为氨基酸类抗纤维蛋白溶解药。具有与6-氨基己酸、氨甲环酸相同的作用机理，其立体构型与赖氨酸相似，能竞争性地阻抑纤溶酶与纤维蛋白的吸附，保护纤维蛋白。使其不被纤溶酶降解，从而达到止血作用.其抗纤溶活性比6-氨基己酸强4-5倍。
二、药理学研究：
2.1、生理止血基本过程(physiologicalhemostasis)
·血管收缩
·血小板血栓形成(初步止血)
·血液凝固(加固止血)：凝血酶原复合物形成
凝血酶原激活
纤维蛋白形成
2.2、纤维蛋白溶解的基本过程
凝血和纤溶在正常生理状况下是处于一种平衡；出血时凝血功能加强，形成纤维蛋白凝块达到止血效果；出血停止后，纤溶系统作用加强，溶解纤维蛋白，防止形成的血栓危害其他器官。
当纤溶亢进时，凝血和纤溶平衡被打破，凝血功能弱于纤溶作用，无法形成纤维蛋白血块达到止血，从而导致出血。
2.3、氨甲苯酸药理作用
抗纤维蛋白溶解亢进：能竞争性抑制纤溶酶原的激活因子，使纤溶酶原不被激活为纤溶酶，能抑制纤溶酶作用，从而抑制纤维蛋白和纤维蛋白原的溶解，达到止血的作用。
三、处方依据
氨甲苯酸氯化钠注射液的处方依据：体外循环手术出血过多一直是国内外学者研究克服的问题，近年来预防性使用廉价的合成纤溶药物已取得明显减少失血的作用。为了减少心血管手术的失血量和输血量，近年来国内外都已广泛使用抑肽酶，但抑肽酶价格昂贵，且有过敏和肾损坏等不利作用。化学合成的抗纤溶要价格低廉，副反应少，这些药物主要有e-氨乙酸，环酸，氨甲苯酸3种。氨甲苯酸是一种抗纤维蛋白溶解的氨基酸，能竞争性对抗纤溶酶原激活因子的作用，是纤溶酶原不能变成纤溶活酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果。可用于纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血情况，如外科、妇产科手术的异常出血、紫癜病、白血病、严重肝脏出血、肺结核咳血、血尿、生殖器出血、上消化道出血等。尤其一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出血，大量窗口出血等无止血作用。
临床研究证明，大剂量氨甲苯酸能减少术后出血，安全有效，未见血栓并发症和不良反应，且费用为抑肽酶的1/50～1/70，无需做过敏试验。故可作为心脏手术及其他大手术纤溶酶一直记得选择之一，更是对抑肽酶过敏或用过抑肽酶患者二次手术的代用品。
四、实验考察
4.1影响因素实验
强光照射试验：取样品，在照度为4500lx的光照箱内放置10天，分别于第5/10天取样，比较外观后，测试各项指标。
高温试验：取样品，在60℃温度下放置10天，分别与第5/10天取样，比较外观后，测试各项指标。
低温试验：取样品，在0～4℃放置10天，分别于第5/10天取样，，比较外观后，测试各项指标。
表1一种氨甲苯酸氯化钠注射液影响因素试验结果
结论：氨甲苯酸氯化钠注射液经强光照射、高温60℃、低温0～4℃条件下对形状、澄清度、ph值、油管物质与含量的考察，结果表明样品在强光照射、高温60℃10天，油管物质稍有增高，但不超出限度，在低温条件下析出晶体，用温水浴使晶体溶解后检验，各项指标与0天接近。
4.2、加速试验
取样品3批(000802、000803、000804)，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、第2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0月比较。
表2氨甲苯酸氯化钠注射液加速试验结果
结论：氨甲苯酸氯化钠注射液在模拟上市包装条件下，经温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月进行加速试验，样品在该条件下外观形状、ph值、澄明度、有关物质和含量未发生明显改变，表明氨甲苯酸氯化钠注射液在加速试验条件下基本稳定。
4.3长期试验
取初试样品3批(000802、000803、000804)，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下18个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样进行测定，将结果与0月比较，结果见表3
表3氨甲苯酸氯化钠注射液初试样品长期试验结果
结论：氨甲苯酸氯化钠注射液初试样品三批(批号000802/000803/000804)，按市售包装，经在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月试验考察，考察结果表明各项指标基本不变。
五、结论
有上述考察结果可知：经影响因素、加速试验和长期试验考察，表明本品在各条件下均基本稳定。