一种稳定的替格瑞洛片剂组合物、其制备方法和应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种稳定的含替格瑞洛片剂组合物，及其制备方法和应用。
背景技术：
：替格瑞洛(原名：替卡格雷)是美国阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(vsmc)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,p2)亚型p2y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(adp)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对p2y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。plato研究结果显示，替卡格雷治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低acs患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替卡格雷治疗给acs患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替卡格雷用于acs患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年escnste-acs指南和2012年的stemi指南)中更是指出，在不能接受替卡格雷治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。2011年7月fda批准美国阿斯利康的替格瑞洛片上市，2012年11月获批进入中国。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，采用一步制粒技术提供一种稳定的替格瑞洛片剂组合物、其制备方法和应用。在阐述本
发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：术语“pvpk30”是指：k值为30的聚乙烯吡咯烷酮。为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种稳定的替格瑞洛片剂组合物，所述片剂组合物由替格瑞洛原料和药用载体经制粒、干燥、压片和包衣方法制成，所述药用载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料，其中替格瑞洛原料药与药用辅料的重量比为1:2～4。根据本发明第一方面的所述的片剂组合物，所述填充剂选自以下一种或多种：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、预胶化淀粉。根据本发明第一方面的所述的片剂组合物，所述粘合剂选自以下一种或多种：羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，优选为所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，进一步优选为pvpk30。根据本发明第一方面的所述的片剂组合物，所述崩解剂选自以下一种：羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯纤维素钠。根据本发明第一方面的所述的片剂组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶，所述包衣材料为薄膜包衣预混剂。根据本发明第一方面的所述的片剂组合物，替格瑞洛原料药和所述药用载体的质量份数为：替格瑞洛25～35份，填充剂35～65份，粘合剂0.5～5份，崩解剂3～6份，润滑剂0.5～2份，薄膜包衣预混剂2～4份。本发明的第二方面提供了第一方面所述的片剂组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)原料准备：称取替格瑞洛原料和药用载体分别过筛备用；优选地，所述原料和药用载体均过80目筛；(2)粘合剂配制：称取粘合剂，加水搅匀，配制成粘合剂溶液；优选地，所述粘合剂溶液浓度为5％～10％；(3)混合：将步骤(1)所配物料加入一步制粒机中，进风混合；优选地，步骤(3)所述进风速率为1000～1400m3/h，进风温度为30～50℃，进风混合时间为10～30分钟；(4)制粒干燥：升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式加入步骤(2)所配粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到干燥颗粒；优选地，步骤(4)所述进风速率为1200～1600m3/h，进风温度为45～60℃，进风时间为30～90分钟；和/或所述粘合剂溶液喷入速度为20～50ml/分钟；进一步优选地，干燥颗粒水分≤2.0％；(5)整粒：干燥后颗粒过筛称重，待混合；优选地，所述干燥后颗粒过20目筛；(6)总混：将整粒后的颗粒置于混合机中，再加入润滑剂，混合，收料，称重，颗粒暂存备用；优选地，所述混合时间为15～25分钟；(7)压片：根据中间产品含量检测结果，计算应压片重，按应压片重调节重量压片；优选地，调节所述压片机参数，使其片厚为4.0～4.6mm，硬度≥10kg/mm2；(8)包衣：将包衣粉加入到旋转的纯化水中，继续搅拌使其分散均匀，制得包衣液，对步骤(7)制得的替格瑞洛素片进行包衣。根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(8)中，所述包衣液的配制过程，搅拌时间应不少于45分钟；优选地，其配制包衣液应过100目筛。根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(8)中，当片床温度达30℃时，开始喷液包衣，包衣至素片增重2％-4％。增重达到3％且片面光洁平整后，停止喷包衣液；待包衣片干燥，停止加热，继续吹冷风，使片床温度降至30℃，干燥所述包衣片。根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(8)中，包衣锅转速为5～10转/分钟，进风温度为60～80℃，出风温度为40～60℃，喷浆速度为2～6hz。本发明采用德国glatt公司生产的glatt-60一步制粒机设备，根据其设备特点筛选出替格瑞洛片的处方，所述处方选用甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等常用辅料，使用不同组合配比，以制成质量稳定的制剂；制备过程采用顶喷或侧喷的方式加入粘合剂，所述粘合剂pvpk30的浓度优选为5～10％；并在上述处方筛选的基础上，发明人继续对进风速率、进风温度、粘合剂的喷入速率等工艺参数进行了优化，将制得的干颗粒进行整粒、压片和包衣，形成了本发明所述流化床制备替格瑞洛片的方法。本发明采用一步制粒机对替格瑞洛片的物料进行制粒和干燥的方法是一种独特的新工艺，将原、辅料按处方比例称定后，置于一步制粒机中，通过调节压缩空气用量，使物料粉末在一步制粒机中形成环状流化，受加热空气的预热和混合，将粘合剂溶液雾化喷入一步制粒机，使若干粒子聚集成含有粘合剂的团粒，热空气对物料的不断干燥，使团粒中的水分蒸发，粘合剂凝固，此过程不断地重复进行，获得均匀的多微孔球状颗粒。本发明所述方法制备时间短，混合、制粒、干燥一次完成，减少了物料转移的风险和损耗，提高了临床用药安全性；具体地，本发明所述流化床制备替格瑞洛颗粒的方法具有以下优势：(1)原、辅料在物料同一台流化床设备混合、湿润、颗粒成型、干燥，缩短了生产时间，减少了大量的操作环节。(2)整个生产过程是在密闭环境中进行，避免粉尘飞扬，不但可防止外界对药物的污染，而且可减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会，更符合药品gmp规范要求。(3)所制得的替格瑞洛颗粒为外形圆整的多孔颗粒，粒度均匀、流动性好，可压性强。本发明的第三方面提供了第一方面所述的替格瑞洛片剂组合物或按照第二方面所述制备方法制得的替格瑞洛片剂组合物在制备抗凝血药物、优选抗血小板药物中的应用。本发明的目的在于提供一种质量稳定的替格瑞洛片剂组合物，且与市售药品具有相同的溶出行为。本发明的另一个目的是提供一种替格瑞洛片剂组合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：本发明提供一种稳定的替格瑞洛片剂组合物，所述替格瑞洛片剂组合物由替格瑞洛原料药和药用辅料经制粒、干燥、压片和包衣方法制成，所述药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料。其中替格瑞洛原料药与药用辅料的重量比为1:2-4。优选地，根据如前所述的替格瑞洛片剂组合物，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙和预胶化淀粉中的一种或多种组合物。优选地，根据如前所述的替格瑞洛片剂组合物，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种，进一步优选为pvpk30。优选地，根据如前所述的替格瑞洛片剂组合物，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯纤维素钠中的一种或多种组合物。更优选地，根据如前所述的替格瑞洛片剂组合物，所述润滑剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶，所述包衣材料为薄膜包衣预混剂。本发明的稳定的替格瑞洛片剂组合物可以具有但不限于以下有益效果：本发明提供的替格瑞洛片剂组合物和制备工艺生产可操作性好，制得的产品有效期内质量稳定，疗效确切，安全性高。本发明的优势在于采用一步制粒机对替格瑞洛片的物料进行制粒和干燥，具有以下优势：(1)原、辅料在物料同一台流化床设备混合、湿润、颗粒成型、干燥，缩短了生产时间，减少了大量的操作环节。(2)整个生产过程是在密闭环境中进行，避免粉尘飞扬，不但可防止外界对药物的污染，而且可减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会，更符合药品gmp规范要求。(3)所制得的替格瑞洛颗粒为外形圆整的多孔颗粒，粒度均匀、流动性好，可压性强。(4)所制备产品质量稳定。附图说明以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1示出了本发明替格瑞洛片剂组合物和市售替格瑞洛片在不同溶剂中的溶出曲线。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。以下实施例中使用的试剂和仪器如下：市售样品替格瑞洛片，购自阿斯利康制药有限公司生产的替格瑞洛片，规格90mg，批号rald.；试剂名称级别厂家吐温80cp广东光华化学厂有限公司盐酸ar广东光华化学厂有限公司冰乙酸ar广东光华化学厂有限公司磷酸ar广东光华化学厂有限公司磷酸二氢钾ar广东光华化学厂有限公司磷酸二氢钠ar广东光华化学厂有限公司乙腈hplc默克股份两合公司仪器：实施例1本实施例用于说明本发明替格瑞洛片的制备方法。表1实施例1替格瑞洛片的成分本实施例制备10000片替格瑞洛片，其制备方法操作步骤如下：1)原辅料准备原辅料(替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙及羧甲淀粉钠)分别过80目筛，备用；按处方量分别称取各物料。2)粘合剂配制称取处方量的pvpk30，加入纯化水，搅匀，配制成5％粘合剂溶液。3)混合将步骤(1)所配物料置于一步制粒机中，控制进风量为1300m3/h；进风温度控制为45℃，保持物料混合20分钟。4)制粒干燥升高进风温度至60℃，采用侧喷方式加入粘合剂溶液，控制喷液速度为30ml/分钟，保持进风速率为1200～1600m3/h，45分钟后停止进风，取出颗粒。5)整粒干燥后颗粒用锥型整粒机整粒，整粒筛网为0.8mm，转速为110hz～150hz。6)总混将整粒后的颗粒置于v型混合机中，再加入润滑剂，混合20分钟。7)压片根据总混后产品含量检测结果，计算应压片重，按应压片重调节重量压片。8)包衣将素片放入高效包衣锅，当片床温度达30℃时，开始喷液包衣，包衣至素片增重3％，且片面光洁平整后，停止喷包衣液，待包衣片干燥，停止加热，继续吹冷风，使片床温度降至30℃，收料。实施例2本实施例用于说明本发明替格瑞洛片剂组合物的制备方法。表2实施例2替格瑞洛片剂组合物的成分本实施例制备10000片替格瑞洛片剂组合物，其制备方法操作步骤同实施例1。实施例3本实施例用于说明本发明替格瑞洛片剂组合物的制备方法。表3实施例3替格瑞洛片剂组合物的成分本实施例制备10000片替格瑞洛片剂组合物，其制备方法操作步骤同实施例1。试验例1本试验例用于说明本发明替格瑞洛片剂组合物的质量。质量检测方法参照进口注册标准jx20110193：性状：取本品于光亮处目视，应为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015版通则0931第二法)，以0.2％(w/v)聚山梨酯80溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经45分钟时，取溶液适量，用0.45μm的滤膜滤过，精密量取续滤液2ml，置于10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取替格瑞洛对照品约25mg，置于250ml量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置于25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别量取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版通则0411)测定，在300nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出度。含量测定：照高效液相色谱法测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilentzorbaxsb-c18柱，150mm×4.6mm，1.8μm)：以磷酸盐缓冲液(取1.0mol/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节ph至3.0)10ml，加水至480ml，摇匀)-乙腈(48:52)为流动相，流速为1.2ml/分钟，柱温为55℃，检测波长为242nm，精密量取对照品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，理论塔板数按替格瑞洛峰计应不低于13500；对照品溶液连续进样6次，替格瑞洛峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。测定法：避光操作；取本品5片，置于1000ml量瓶中，加水-乙腈(65:35)约500ml，振摇使其完全溶解，用水-乙腈(65:35)稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取替格瑞洛对照品约25mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加水-乙腈(65:35)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取上述两种溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。有关物质：避光操作。取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液；精密量取含量测定项下的对照品溶液5ml，置于100ml量瓶中，加水-乙腈(65:35)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置于100ml量瓶中，加水-乙腈(65:35)稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液；另取系统适用性对照品12.5mg，置于25ml量瓶中，加水-乙腈(65:35)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(agilentzorbaxsb-c18柱，150mm×4.6mm，1.8μm)；以磷酸盐缓冲液(取1.0mol/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节ph至3.0)10ml，加水至900ml，摇匀)-乙腈(90:10)为流动相a，以磷酸盐缓冲液(取1.0mol/l磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节ph至3.0)10ml，加水至300ml，摇匀)-乙腈(30:70)为流动相b，按下表进行梯度洗脱：表4梯度洗脱条件时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)0901073565153565160100230100259010309010流速为1.0ml/分钟，柱温为55℃，检测波长为242nm。精密量取定量限溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，替格瑞洛峰的信噪比应不小于10.精密量取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，连续进样6次，替格瑞洛峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。表5实施例1～3替格瑞洛片剂组合物及市售样品质量检测结果试验例2本试验例用于说明本发明替格瑞洛片剂组合物的质量。取实施例1制备的替格瑞洛片剂组合物1批与市售样品替格瑞洛片剂组合物(商品名倍林达)1批，照溶出度测定法(桨法)，分别取12片置于溶出杯中，以0.2％吐温水溶液(或0.2％吐温ph1.2盐酸溶液或0.2％吐温ph4.5醋酸溶液或0.2％吐温ph6.8磷酸盐溶液)900ml为介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别在10、20、30、40、60、75min时，取溶液10ml，用0.45μm的滤膜滤过，精密量取续滤液2ml，置于10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取替格瑞洛对照品约25mg，置于250ml量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置于25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别量取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版通则0411)测定，在300nm的波长处测定吸光度，计算两种样品不同时间点的溶出量，结果见表6；根据表6结果绘制溶出曲线，见附图1。本实施例对比了实施例1的替格瑞洛片剂组合物和市售样品在不同介质条件下的溶出行为，结果如表6所示。表6实施例1和上市制剂的替格瑞洛片剂组合物样品溶出行为对比结果由上述数据可以看出，本发明制得的替格瑞洛片剂组合物在4种介质条件下的溶出行为均与市售样品一致。试验例3对实施例1～3所制得的替格瑞洛片剂组合物及市售样品进行稳定性考察，结果见表7和表8。检测方法同试验例1。表7替格瑞洛片剂组合物加速稳定性试验结果(温度40℃，相对湿度75％±5％)表8替格瑞洛片剂组合物长期稳定性试验结果(温度30℃，相对湿度60％±10％)由上述数据可以看出，本发明制得的替格瑞洛片剂组合物经过加速6个月和长期24个月稳定性试验考察，溶出度随着放置时间的增加，溶出量稍有下降，其他各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准，且自制样品与市售样品在加速条件下的各项指标变化趋势一致，表明按本发明提供的处方和制备工艺生产可操作性好，制得的产品有效期内质量稳定，疗效确切，安全性高。对比试验例采取与实施例1同样的制备工艺按照表9的成分配比制备替格瑞洛片剂组合物并采取与试验例1-3相同的试验方法对对比例进行质量考察，结果如表10所示。表9替格瑞洛片剂组合物的成分表10替格瑞洛片剂组合物考核试验结果其中溶出行为的考察按照试验例1的方法进行，考察结果如表11所示：表11实施例及对比例2、3的替格瑞洛片剂组合物样品溶出行为结果结论：1.对比例1中处方选用同实施例1同样的制备工艺，粘合力度不足，导致容易发生裂片的现象。2.对比例2中干颗粒硬度较高，导致溶出较慢。3.对比例3选择低取代羟丙纤维素2份作为崩解剂，崩解能力不足，体外溶出变慢。尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。当前第1页12