本发明涉及兽药制剂领域，尤其涉及一种能与颗粒饲料拌匀的兽药可溶性粉及其制备方法。
背景技术：
：替米考星和氟苯尼考是一种半合成大环内脂类畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。其毒性小，临床应用与其他抗生素之间无交叉耐药，故被广泛应用于防治由胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起的家畜肺炎，禽的支原体病以及泌乳动物的乳腺炎等。阿维菌素和伊维菌素则属于常用的抗虫药，其中，阿维菌素对羊的血矛线虫、奥斯特线虫、古柏线虫、毛圆线虫(包括艾氏毛圆线虫)、圆形线虫、仰口线虫、细颈线虫、毛首线虫、食道口线虫、网尾线虫以及绵羊夏伯特线虫成虫、第四期幼虫驱除率97～100％。对节肢动物如蝇蛆和虱等亦很有效。对嚼虱和绵羊蜱蝇疗效稍差。对猪的蛔虫、红色猪圆线虫、兰氏类圆线虫、毛首线虫、食道口线虫、后圆线虫、有齿冠尾线虫成虫及未成熟虫体驱除率达94％～100％，对肠道内旋毛虫(肌肉肉旋毛虫无效)也极有效，对猪血虱和猪疥螨也有良好控制作用。对吸虫和绦虫无效。此外，阿维菌素作为杀虫剂，对水产和农业昆虫、螨虫以及火蚁等具有广谱活性。伊维菌素是将阿维菌素b1a和b1b的c-22,23双键进行了还原，得到的还原后的产物，即22,23-双氢阿维菌素b1混合物(22,23-dihydroavermectinb1a,b，其中b1a≥80％，b1b≤20％)。伊维菌素具有更为广谱抗虫活性与更高安全性。伊维菌素对体内寄生和体外节肢昆虫具有良好的驱杀作用。其作用机制在于促进突触前神经元释放γ-氨基丁酸(gaba)，打开gaba介导的氯离子同奥，从而增强神经膜对氯离子的通透性，氯离子流引起突触后细胞静止电位轻微的去极化，干扰神经肌肉间信号的传递，最终使虫体肌肉麻痹、死亡或排除体外。上述四种药物通常会制备成各种兽药可溶性粉，用于禽畜病菌感染及寄生虫感染，目前这些可溶性粉的主要应用方式是拌料给药和饮水给药。饲养者通常需要的是能够同时满足两种给药方式的兽药，这样可以根据不同的禽畜的需要灵活的变换给药方式，但是，现有的可溶性粉存在以下技术问题，即当采用饮水给药时，为了提高药物的分散性和溶解性，通常需要将可溶性粉的粒径粉碎至微米级别，以便可溶性粉能够均匀的分散和溶解在水中，给予禽畜足够的药量满足防治疾病的作用，但是，一旦可溶性粉的粒径过小，在采用拌料给药方式时，特别是使用颗粒饲料时，由于可溶性粉与饲料颗粒的粒径差异较大，尤其当可溶性粉的粒径是微米级别时，此时，可溶性粉本身容易发生团聚现象，无法均匀的分散在饲料的表面，故常导致拌料不均匀，从而产生用药不精准(过多乃至中毒或过少乃至产生耐药性)的风险。因此，现有的可溶性粉通常难以同时满足两种给药方式，经常性的，在饮水给药时分散不均匀，溶解不及时，导致禽畜无法及时服用到有效量的药物，又或者在拌料给药时，发生团聚现象，无法与饲料均匀搅拌，仍然会引起给药不准确的问题，使得现有可溶性粉在实际应用时仍有诸多不便。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供了一种成本低、生产工艺简单，能同时满足两种给药方式的兽药可溶性粉，所述可溶性粉含有替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种，其在拌料给药时能均匀黏附在颗粒饲料或粉状饲料的表面，使拌料更均匀，在饮水给药时，则能快速溶解，该制剂完全符合最新的国家标准要求，并能从养殖者的角度出发，切实解决养殖者在用药过程中的担忧，人性化地满足养殖者的用药习惯。本发明提供了一种能与颗粒饲料拌匀的兽药可溶性粉，所述可溶性粉由活性药物和peg6000组成，其中，所述活性药物选自替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种，并且活性药物的含量为2wt％～30wt％，余量为peg6000。作为本发明优选的实施方案，所述可溶性粉还含有粘附剂，所述粘附剂选自pvp～k30或麦芽糊精中的一种或两种。作为本发明优选的实施方案，所述可溶性粉由以下组分组成：2wt％～30wt％的活性药物，35wt％～80wt％的peg-6000和2wt％～35wt％的粘附剂，所述活性药物选自替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种，所述粘附剂选自pvp-k30或麦芽糊精中的一种或两种。作为本发明优选的实施方案，所述可溶性粉由以下组分组成：10wt％～25wt％的活性药物，45wt％～70wt％的peg-6000和15wt％～30wt％的粘附剂，所述活性药物选自替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种，所述粘附剂选自pvp-k30或麦芽糊精中的一种或两种。作为本发明优选的实施方案，所述可溶性粉由以下组分组成：20wt％的活性药物，60wt％的peg-6000和20wt％的粘附剂，所述活性药物选自替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种，所述粘附剂选自pvp-k30或麦芽糊精中的一种或两种。作为本发明优选的实施方案，所述可溶性粉由以下组分组成：20wt％的活性药物，60wt％的peg-6000、15wt％的pvp-k30和5wt％的麦芽糊精，所述活性药物选自替米考星、氟苯尼考、伊维菌素或阿维菌素中的一种。本发明还提供了一种优选的兽药可溶性粉的制备方法，包括如下步骤：(1)将peg-6000于100℃熔化成澄明液体；(2)将活性药物加入澄明液体中，搅拌溶清；(3)保持温度在100℃，加入麦芽糊精和/或pvp～k30粉，搅拌均匀，成粘稠状；(4)转移上述粘稠物质于易取装置中，冷凝固化，得到固化物；(5)将固化物取出于低温气流粉碎机中进行粉碎，得到粒径为0.1～30微米的可溶性粉。作为本发明优选的实施方案，所述步骤(5)中，气流经过除油、除水程序，进气温度10～30℃。本发明提出了一种成本低、生产工艺简单的兽药可溶性粉及其制备方法。其有益效果具体如下：本发明的兽药可溶性粉能同时满足两种给药方式，在拌料给药时能均匀黏附在颗粒饲料或粉状饲料的表面，使拌料更均匀，在饮水给药时，则能快速溶解，满足养殖者不同的用药习惯。下面将结合实施例对本发明作进一步的详细描述。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。对比例1-9及实施例1载体的筛选试验例替米考星载体对比例120g80g泊洛沙姆对比例220g80gpvp-k30对比例320g40gpvp-k30、40g泊洛沙姆对比例420g80gpeg4000对比例520g80gpeg8000对比例620g40gpvp-k30、40gpeg4000对比例720g40g泊洛沙姆、40gpeg4000对比例820g40gpvp-k30、40gpeg6000对比例920g40g泊洛沙姆、40gpeg6000实施例120g80gpeg6000制备方法：对比例1、4、5、7、9及实施例1采用熔融法制备，即将载体混合后在100℃熔化成液体，然后加入替米卡星，搅拌均匀，转移至易取装置中，冷凝固化，取出后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。对比例2采用溶剂法制备，即将替米考星和pvp-k30加至无水乙醇中，超声溶解后，70℃挥干溶剂，剩余固体刮取后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。对比例3、6、8采用熔融法制备，即将除pvp-k30外的辅料在100℃熔化成液体，然后加入替米卡星，搅拌均匀，然后加入pvp～k30粉，搅拌均匀，成粘稠状，转移至易取装置中，冷凝固化，取出后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。将对比例1-9及实施例1制备的可溶性粉先与通过100um标准筛的甲基紫色素混合搅拌30分钟，然后以可溶性粉:颗粒饲料＝100g:300kg的比例按常规饲料添加剂添加方法，将含有甲基紫的可溶性粉与颗粒饲料混合，在混合物的不同位置分别取样200g，共取10份样品。将每份样品充分混匀，以四分法从中分取10g试样进行测定，将10g试样精密称定，然后放在100ml小烧杯中，加入30ml无水乙醇，搅拌，烧杯上盖一表面皿玻璃，30分钟后用滤纸过滤，以无水乙醇左空白调节零点，用分光光度计，以5mm比色皿在590nm波长下测定滤纸的吸光度。以各次测定的吸光度值为x1、x2、x3……x10，其平均值标准差s与变异系数cv按下式计算：变异系数式中，x1、x2、x3……x10为10个试样的吸光度测定值；为试样吸光度的平均值，s为试样吸光度的标准差。各试验例的cv值如下。可见，当仅以peg6000为载体，采用熔融法制备的可溶性粉，与颗粒饲料的混合均匀度最好，能够均匀粘附在颗粒饲料的表面，其cv值低于20％，可极大的降低对动物生产性能的影响。对比例10-18和实施例2-4粘附剂的筛选试验例替米考星载体粘附剂对比例1020g55gpeg600025g葡萄糖对比例1120g55gpeg600025g乳糖对比例1220g55gpeg600020g葡萄糖、5g吐温80对比例1320g55gpeg600020g乳糖、5gsds对比例1420g55gpeg600020g元明粉、5g柠檬酸对比例1520g55gpeg600020g葡萄糖、5g磷酸二氢纳对比例1620g55gpeg600015g乳糖、10麦芽糊精对比例1720g55gpeg600015g葡萄糖、10gpvp-k30对比例1820g55gpeg600020gpvp-k30、5g柠檬酸实施例220g55gpeg600025gpvp-k30实施例320g55gpeg600025g麦芽糊精实施例420g60gpeg600015gpvp～k30、5g麦芽糊精制备方法：按照上表配方，采用熔融法制备，即将载体在100℃熔化成液体，然后加入替米卡星，搅拌均匀，再加入粘附剂，混合均匀，成粘稠状，转移至易取装置中，冷凝固化，取出后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。按照上述实验方法，测定对比例10-18及实施例2-4制备的替米考星可溶性粉与颗粒饲料的混合均匀度，结果见下表。各试验例的cv值如下。试验例cv值对比例1030.31％对比例1146.15％对比例1235.47％对比例1328.77％对比例1437.24％对比例1529.60％对比例1623.45％对比例1742.38％对比例1839.67％实施例28.45％实施例37.96％实施例44.21％实验表明，peg6000是保证可溶性粉混合均匀的重要载体，当将peg6000的剂量减少，替换加入部分其他填充剂时，由于peg6000的用量减少，可溶性粉的混合均匀度变差，例如添加葡萄糖、酸碱缓冲剂、增溶剂等均会影响peg6000发挥其均匀混合的粘附作用，但是，当添加的辅料为pvp～k30或者是麦芽糊精，且其添加量控制在35％以下时，不仅不会提高cv值，反而会降低cv值，证明制备的可溶性粉粘附性更好，与颗粒饲料混合更为均匀，尤其当粘附剂是15wt％的pvp～k30和5wt％的麦芽糊精搭配时，饲料混合均匀度效果最好。对比例19-22与实施例5-10剂量的筛选制备方法：按照上表配方，采用熔融法制备，即将载体在100℃熔化成液体，然后加入替米卡星，搅拌均匀，再加入粘附剂，混合均匀，成粘稠状，转移至易取装置中，冷凝固化，取出后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。按照上述实验方法，测定对比例19-22及实施例5-10制备的替米考星可溶性粉与颗粒饲料的混合均匀度，结果见下表。各试验例的cv值如下。试验例cv值对比例1916.22％对比例2025.73％对比例2120.58％对比例2218.38％实施例512.65％实施例610.33％实施例711.35％实施例86.72％实施例97.08％实施例105.88％结果表明，当2wt％～30wt％的抗生素，35wt％～80wt％的peg-6000和2wt％～35wt％的粘附剂组合时，cv值可降低至15％以内，当10wt％～25wt％的抗生素，45wt％～70wt％的peg-6000和15wt％～30wt％的粘附剂组合式，cv值可降低至10％以内，可见，peg6000与抗生素的用量需满足一定的配比，当抗生素含量较高时，会影响可溶性粉的混合均匀度，同时，粘附剂的用量不宜过高，否则非但不能增加混合均匀度，反而影响peg6000发挥其载体作用。实施例11-13试验例氟苯尼考载体粘附剂实施例1112g68gpeg600020gpvp-k30实施例1222g58gpeg600010g麦芽糊精、10gpvp-k30实施例1315g60gpeg600025gpvp～k30实施例11、13制备方法：按照上表配方，采用熔融法制备，即将载体在100℃熔化成液体，然后加入氟苯尼考，搅拌均匀，再加入粘附剂，混合均匀，成粘稠状，转移至易取装置中，冷凝固化，取出后低温气流粉碎机中粉碎，得到粒径为50～80微米的可溶性粉。实施例12制备方法：(1)将peg-6000于100℃熔化成澄明液体；(2)将氟苯尼考加入澄明液体中，搅拌溶清；(3)保持温度在100℃，加入麦芽糊精和pvp～k30粉，搅拌均匀，成粘稠状；(4)转移上述粘稠物质于易取装置中，冷凝固化，得到固化物；(5)将固化物取出于低温气流粉碎机中进行粉碎，得到粒径为0.1～30微米的可溶性粉。按照上述实验方法，测定实施例11-13制备的氟苯尼考可溶性粉与颗粒饲料的混合均匀度，结果见下表。试验例cv值实施例116.55％实施例128.03％实施例137.12％饮水给药水溶性试验将实施例1-13制备的可溶性粉，每6g可溶性粉加水5kg，将其加至水中，在室温上下翻转10次，观察可溶性粉的溶解状态，结果发现，实施例1-13经过10次翻转后，全部溶解，并且静置30分钟，未发现有浑浊或者沉淀生产，溶液澄清度好，溶解迅速。实施例14可溶性粉组成为：18％伊维菌素、70％peg6000、12％pvp-k30。制备方法：(1)将peg-6000于100℃熔化成澄明液体；(2)将伊维菌素加入澄明液体中，搅拌溶清；(3)保持温度在100℃，加入pvp～k30粉，搅拌均匀，成粘稠状；(4)转移上述粘稠物质于易取装置中，冷凝固化，得到固化物；(5)将固化物取出于低温气流粉碎机中进行粉碎，得到粒径为0.1～30微米的可溶性粉。实施例15可溶性粉组成为：10％阿维菌素、80％peg6000、6％pvp-k30和4％麦芽糊精。制备方法：(1)将peg-6000于100℃熔化成澄明液体；(2)将阿维菌素加入澄明液体中，搅拌溶清；(3)保持温度在100℃，加入麦芽糊精和pvp～k30粉，搅拌均匀，成粘稠状；(4)转移上述粘稠物质于易取装置中，冷凝固化，得到固化物；(5)将固化物取出于低温气流粉碎机中进行粉碎，得到粒径为0.1～30微米的可溶性粉。当前第1页12