本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及富马酸酮替芬片的生产方法。
背景技术：
：富马酸酮替芬(ketotifenfumarate)为口服强效过敏递质阻释剂，为抗变态反应类药物，临床用于变应性鼻炎和过敏性支气管哮喘的预防和治疗。富马酸酮替芬为高溶解高渗透性药物，半衰期3-5h，口服经胃肠道可迅速完全吸收，生物利用度3-4%。中国发明专利“cn100471495c”公开了一种富马酸酮替芬分散片及其制备方法，其处方组分包括富马酸酮替芬、微晶纤维素、乳糖、淀粉、l-羟丙基纤维素、甜菊苷、滑石粉、硬脂酸镁以及乙醇。中国发明专利“cn106420637a”公开了一种富马酸酮替芬片及其制备方法，其特征在于：选用富马酸酮替芬，磷酸氢钙，填充剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，50％乙醇适量。将富马酸酮替芬先单独经超微粉碎，然后和辅料进行混合、制粒、干燥、整粒、混合压片，用于过敏性鼻炎与过敏性支气管哮喘的治疗，也可用于多种变态反应性皮炎、湿疹等疾病。上述片剂混合均匀性不足，溶出度有待提升，而且稳定性能较差，存储过程中溶出度下降明显，质量难以控制。技术实现要素：为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供富马酸酮替芬片的生产方法。本发明是通过如下技术方案来实现的：富马酸酮替芬片的生产方法，其包括如下步骤：步骤1）称量，步骤2）混合，步骤3）6%羟丙基纤维素水溶液配制，步骤4）制粒，步骤5）干燥，步骤6）整粒，步骤7）总混，步骤8）压片。进一步地，所述生产方法包括如下步骤：步骤1）称量：按处方量称取富马酸酮替芬、一水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉，备用；步骤2）混合：将30%一水乳糖及富马酸酮替芬依次置于湿法制粒机中进行混合，转速：搅拌200rpm，混合时间：5min；继续加入30%乳糖，搅拌200rpm，切碎300rpm，混合10min；加入剩余量乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉，搅拌200rpm，切碎300rpm，混合5min；搅拌400rpm，切碎1200rpm，混合5min；步骤3）6%羟丙基纤维素水溶液配制：称取处方量羟丙基纤维素及纯化水，将羟丙基纤维素加入纯化水中，搅拌使溶解，备用；步骤4）制粒：向湿法制粒机中加入处方量羟丙基纤维素水溶液制粒，搅拌400rpm，切碎1200rpm，时间为90s，电热鼓风干燥箱60℃预干燥25min，摇摆颗粒机20目制粒；步骤5）干燥：湿颗粒于电热鼓风干燥箱60℃干燥约60min。步骤6）整粒：干燥后颗粒过18目筛整粒；步骤7）总混：将称量好的硬脂酸镁加入到整粒后的干颗粒中进行混合，混合时间：3-5min；步骤8）压片：选用φ7mm浅凹圆形平面冲头及冲模进行压片，片重差异内控±5.0%，硬度控制范围40-60n。进一步地，所述富马酸酮替芬片的处方组成为：富马酸酮替芬6.9g，一水乳糖500g，预胶化淀粉60g，玉米淀粉55g，羟丙基纤维素10g，水156.5g，硬脂酸镁6.53g。优选地，所述一水乳糖的粒径为200目。按照上述任其一所述生产方法生产的富马酸酮替芬片。所述的富马酸酮替芬片的质量检测方法，其包括：（1）取富马酸酮替芬片适量，加水10ml，充分搅拌使富马酸酮替芬溶解，滤过，取滤液2ml，置水浴上浓缩至约1ml，放冷，加硫酸1ml，溶液显淡黄色，加水2ml稀释，颜色即消失；（2）取鉴别（1）项的滤液2ml，加二硝基苯肼试液1ml，置水浴中加热，逐渐生成红色絮状沉淀；（3）取富马酸酮替芬片的溶液，紫外-可见分光光度法测定，在301nm的波长处有最大吸收。与现有技术相比较，本发明的有益效果主要包括：本发明通过对组方和工艺进行优化，提高了片剂的各方面指标；本发明生产的产品含量均匀度要求；进行了混合均匀性验证，验证时间为25min，混合均匀性指标rsd≤3%，说明混合25min可充分保证原辅料混合均匀；制粒的参数会影响到颗粒的状态，制粒太过，存在成大团的风险，导致后序整粒操作困难；制粒太轻，干燥后细粉太多，流动性不好可压性也不好，导致裂片、脆碎度不好等现象；片重差异直接影响成品的含量及含量均匀度，硬度直接影响成品的脆碎度、崩解时限及溶出曲线等指标；本发明通过优化制粒和压片的参数，完全控制了上述不利因素；本发明生产的片剂在四种溶剂中的溶出度均达到要求，并且在高温高湿条件下溶出稳定，不受高温高湿的影响。具体实施方式为了使本
技术领域：
的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的原料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1一种富马酸酮替芬片剂，其处方（5000片）见表1：表1实施例2富马酸酮替芬片剂的制备流程（5000片）：1、称量按处方量称取富马酸酮替芬、一水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉，备用。2、混合将30%一水乳糖及富马酸酮替芬依次置于湿法制粒机中进行混合，转速：搅拌200rpm，混合时间：5min；继续加入30%乳糖，转速：搅拌200rpm，切碎300rpm，混合10min，分别于上、中、下各2个部位取样检测，混合均匀性rsd应≤3%；加入剩余量乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉，转速：搅拌200rpm，切碎300rpm，混合5min，搅拌400rpm，切碎1200rpm，混合5min，分别于上、中、下各2个部位取样检测，混合均匀性rsd应≤3%。3、6%羟丙基纤维素水溶液配制称取处方量羟丙基纤维素及纯化水，将羟丙基纤维素加入纯化水中，搅拌使溶解，备用。4、制粒向湿法制粒机中加入处方量羟丙基纤维素水溶液制粒，转速：搅拌400rpm，切碎1200rpm，时间：90s，电热鼓风干燥箱60℃预干燥25min，摇摆颗粒机20目制粒。5、干燥湿颗粒于电热鼓风干燥箱60℃干燥约60min。6、整粒干燥后颗粒过18目筛整粒，计算收率。7、总混将称量好的硬脂酸镁加入到整粒后的干颗粒中进行混合，混合时间：3-5min。取样（上中下部位各2个），检测半成品含量及混合均匀性，含量：0.705%～0.861%（理论值的90%～110%），rsd应≤3%。8、压片根据中间体含量，计算理论片重及片重范围。选用φ7mm浅凹圆形平面冲头及冲模进行压片，片重差异内控±5.0%，硬度控制范围40～60n。素片进行脆碎度（≤0.5%）、崩解时限（3min以内）检测。⑥包装：用pvc/铝箔泡罩进行包装。实施例3本品的关键步骤为混合、制粒、干燥、总混、压片。关键步骤和工艺参数见表2。表2表3成品检测结果表4成品四种介质溶出曲线结果高温高湿条件下的稳定性试验：将本品置于药品稳定性试验箱(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)内放置3个月，以ph1.2盐酸溶液为溶出介质，结果表明：在加速试验条件下放置3个月本品溶出度无变化，说明根据本发明的技术方案制备的片剂溶出稳定，不受高温高湿的影响。实施例4富马酸酮替芬片的质量检测标准和检测方法。（1）取本品细粉适量（约相当于酮替芬20mg)，加水10ml，充分搅拌使富马酸酮替芬溶解，滤过，取滤液2ml，置水浴上浓缩至约1ml，放冷，加硫酸1ml，溶液显淡黄色，加水2ml稀释，颜色即消失。（2）取鉴别（1）项的滤液2ml，加二硝基苯肼试液1ml，置水浴中加热，逐渐生成红色絮状沉淀。（3）取含量测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401）测定，在301nm的波长处有最大吸收。有关物质：取本品研细粉末适量，精密称定，加溶剂[50%的甲醇溶液]溶解并定量稀释制成每1ml中约含酮替芬0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中含酮替芬0.6µg的溶液，作为对照溶液；称取杂质d、g对照品适量，先加甲醇适量使溶解，再用溶剂定量稀释制成每1ml中约含75µg的溶液，作为杂质对照品贮备溶液；称取富马酸酮替芬对照品适量，加溶剂适量使溶解，加入杂质对照品贮备溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含酮替芬0.3mg、各杂质0.6µg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（bdshypersil，4.0×150mm，3µm或性能相当的色谱柱）；以甲醇-水-三乙胺（300:200:175）为流动相a，以甲醇-三乙胺（500:0.175）为流动相b；按下表进行梯度洗脱；流速为0.9ml/min；柱温为35℃；检测波长为297nm。取系统适用性溶液20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为杂质d、杂质g、酮替芬，各色谱峰之间的分离度应符合规定。精密量取供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质d、g（校正因子为1.4）、单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰（0.01%）可忽略不计。见表5。表5时间（分钟）流动相a（%）流动相b（%）0.019010257525753070803070819010909010虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 2 3