抗微生物功效增强且毒性降低的亚氯酸钠组合物的制作方法

抗微生物功效增强且毒性降低的亚氯酸钠组合物
[0001]
优先权文件引用
[0002]
本申请根据35 u.s.c.
ꢀ§
119(e)要求2018年4月27日提交的待决的美国临时专利申请第62/663886号的优先权权益。该临时专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。


背景技术：

[0003]
用于外科手术的最常规的皮肤消毒类型是用也称为的聚维酮碘进行准备。聚维酮碘是在例如皮肤、在伤口中和在眼表面上的各种环境中针对许多类型的生物体的有效的抗微生物剂。然而，聚维酮碘具有刺激性，尤其是在用于眼表面时，聚维酮碘会造成眼部不适和视力丧失。


技术实现要素：

[0004]
本文中所公开的实施方案包括用于消毒组织的抗菌组合物，该组合物包含亚氯酸钠。亚氯酸钠的量可以为约800 ppm至约8000 ppm。亚氯酸钠可在ph小于或等于5或至多约7.6的缓冲液中活化。组合物还可以包含表面活性剂。表面活性剂可以是非离子表面活性剂，其量为0.015％ w/v至约0.5％ w/v。非离子表面活性剂可以为聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚或聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)中的一种或多于一种。组合物可具有抗微生物活性。组合物可以是包括水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。组合物可以是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。所消毒的组织可包括皮肤、眼睛、伤口或切口。所消毒的组织可包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。
[0005]
在一个相关的方面，公开了组合物于制备用于消毒组织的药物的用途。组合物包含在缓冲液中活化了的亚氯酸钠。亚氯酸钠的量可以为约800 ppm至约8000 ppm。缓冲液可具有小于或等于5或至多约7.6的ph。组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可以为非离子表面活性剂，其量为0.015％ w/v至约0.5％w/v。非离子表面活性剂可以为聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚或聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)中的一种或多于一种。组合物可具有抗微生物活性。组合物可以是包括水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。组合物可以是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。所消毒的组织可包括皮肤、皮肤伤口或皮肤切口。所消毒的组织可包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。
[0006]
在一个相关的方面，公开了处理组织的方法，其包括局部施用抗菌组合物，该抗菌组合物包含在缓冲液中活化了的亚氯酸钠。亚氯酸钠的量可以为约800ppm至约8000ppm。亚氯酸钠可在ph小于或等于5的缓冲液中活化。亚氯酸钠可以是在ph至多约7.6的缓冲液中活化的。抗菌组合物还可以包含表面活性剂。表面活性剂可以为非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约0.5％w/v。非离子表面活性剂可包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚或聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)中的一种或多于一种。抗菌组合物可具有抗微生物活性。抗菌组合物可以是水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜
剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。抗菌组合物可以是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。所消毒的组织可包括皮肤、眼睛、皮肤伤口或皮肤切口。所消毒的组织可包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。本文中所述的抗菌组合物可用于诸如处理组织的用途。
[0007]
在一个相关的方面，公开了用于消毒眼组织的眼科上可接受的局部组合物。组合物包含约800ppm至约8000ppm的量的亚氯酸钠；约0.015％w/v至约0.5％w/v的量的表面活性剂；和至少一种缓冲液。表面活性剂可以为聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水，并且组合物可具有约5的ph。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、约0.25％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.35％w/v的柠檬酸一水合物和水，并且组合物可具有约4的ph。组合物可包含约8000ppm亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯月桂醚、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水，并且该组合物可具有约5的ph。组合物可包含约8000ppm的亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水，并且该组合物可具有约5的ph。至少一种缓冲液可以是磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。组合物可具有小于或等于5的ph。
[0008]
在一个相关的方面，公开了用抗菌组合物来处理眼组织的方法，该抗菌组合物包含亚氯酸钠和表面活性剂。处理可包括将该抗菌组合物局部施用至患者的眼睛。将该抗菌组合物局部施用至该眼睛可包括在外科手术之前、期间和/或之后局部施用该抗菌组合物。
[0009]
在一个相关的方面，公开了组合物的眼部用途，该组合物包含亚氯酸钠和表面活性剂。亚氯酸钠的量可以为约800ppm至约8000ppm。表面活性剂的量可以为约0.015％w/v至约0.5％w/v。组合物还可以包含至少一种ph小于或等于5的缓冲液。可将该组合物局部施用至眼组织。可在眼睛的外科手术之前、期间和/或之后将组合物局部施用至眼组织。
[0010]
其他特征和优点将由下列各种实施方案的描述而显而易见，实施方案以举例方式来说明所公开组合物和方法的原理。
[0011]
附图的简要说明
[0012]
图1显示用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠相较于5％聚维酮碘眼用溶液的抗微生物杀灭功效。
[0013]
图2显示用ph 5的缓冲液活化的亚氯酸钠于0.5％多乙氧基醚80存在和不存在下的浓度反应曲线。
[0014]
图3显示用ph 5的缓冲液活化的亚氯酸钠于brij 35存在下的增强抗微生物杀灭功效。
[0015]
图4显示用ph 5的缓冲液活化的亚氯酸钠于pluronic f-127存在下的抗微生物杀灭功效。
[0016]
图5a显示不同表面活性剂对于5％聚维酮碘眼用溶液的杀灭功效的作用。
[0017]
图5b显示不同表面活性剂对用ph 5缓冲液活化的8000ppm亚氯酸钠的杀灭功效的作用。
[0018]
图6显示多乙氧基醚80对于用ph 4缓冲液活化的8000 ppm亚氯酸钠于有机负载存在下的杀灭功效的浓度反应。
[0019]
图7显示用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠相较于5％聚维酮碘眼用溶液的体内角膜上皮完整性。
[0020]
图8显示对于用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠相较于5％聚维酮碘眼用溶液或于0.5％多乙氧基醚80存在下的亚氯酸钠的眼表面充血反应。
[0021]
图9显示在兔子中用于眼部消毒的处理对于视觉表现的作用。
具体实施方式
[0022]
需要适用于眼用的有效抗菌和抗微生物剂。亚氯酸钠已被用作眼用制剂的防腐剂，因为其对眼睛仅造成些微刺激或损伤或不造成刺激或损伤。除了亚氯酸钠已知的防腐剂用途外，它还是有效的抗微生物剂。某些亚氯酸钠组合物即使在比用于防腐剂功能时要高的浓度下具有令人惊讶地良好耐受性，并且在施用时仅造成极少不良事件或不造成不良事件。
[0023]
本文中所述的是抗菌组合物，其含有在缓冲液中活化了的亚氯酸钠。抗菌组合物提供抗微生物活性，尤其是对眼组织，并且相较于聚维酮碘眼用溶液具有较低眼部刺激性和毒性。在一些实施方案中，含有经活化的亚氯酸钠的组合物包含表面活性剂，并且在作为速效抗微生物剂时效果比聚维酮碘好最高50000倍，而不具有聚维酮碘眼用溶液附带的眼部刺激性和毒性。在一些实施方案中，亚氯酸钠是配制成亚氯酸钠的浓度≥ 800 ppm，用ph ≤ 5的缓冲液活化，并包含0.05％至0.5％的浓度的非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(多乙氧基醚-80或ps-80)、聚氧乙烯月桂醚(brij-35)或pluronic f-127)。具有ps-80的亚氯酸钠组合物的抗微生物功效相较于具有其他非离子表面活性剂的亚氯酸钠组合物，显示出乎意料的功效。
[0024]
如本文中所使用的，“抗菌”可用来指可用于活组织以利用其抗微生物活性的物质。如本文中所使用的，“抗微生物”可用来指杀灭病原体或抑制病原体繁殖的物质，病原体包括但不限于细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫等。
[0025]
如本文中所使用的，“感染”可用来指病原体对生物的身体组织的侵入、侵入病原体在身体组织中的任何增殖和/或由此种侵入所造成的任何毒素或反应(包括免疫反应)。病原体可包括细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫等。感染可发生在例如下列的感染部位中：眼睛；耳朵；鼻道；颊道或气管道；皮肤部位，包括手、手指、脚和脚趾；泌尿生殖道，包括阴道；膀胱；割伤、擦伤、撕裂伤、瘘管、褥疮、溃疡等。
[0026]
如本文中所使用的，“亚氯酸钠”是指可以(agn-238749-z)商购获得的“稳定化二氧化氯”，其是亚氯酸钠(naclo2)水溶液。美国专利第5424078号的全文以引用方式并入本文中，其还论述了稳定化二氧化氯作为用于眼用制剂的防腐剂的用途。虽然稳定化二氧化氯已被用作用于眼用产品中的防腐剂，但其尚未被用作手术部位的抗微生物准备的抗菌或速效抗微生物剂，如本文所公开。本文中所设想的含有稳定化二氧化氯的各种实施方案包括所有形式的亚氯酸钠盐或溶液、以及不含钠的其他亚氯酸盐和/或亚氯酸盐溶液(例如但不限于锂、钾、钙、镁、锌)。
[0027]
二氧化氯(clo2)可由亚氯酸钠(naclo2)在用缓冲液活化后产生。由亚氯酸钠
(naclo2)产生二氧化氯可由下列方程式表示：5naclo2+5h
+
→
[hclo2]
→
4clo2+2h2o+hcl+5na
+
。亚氯酸钠可用ph小于或等于ph 5，例如ph2、ph3、ph4或ph5的缓冲液活化。在ph 5.0活化缓冲液存在下，亚氯酸钠提供大约0.1％二氧化氯。在ph 4.0活化缓冲液存在下，亚氧酸钠提供大约1.0％二氧化氯(或10倍于ph 5.0)。亚氯酸钠浓度在本文中可用ppm(百万分之一)描述。亚氯酸钠的来源可为其一般以2.0％储备溶液提供，其中百分比是指在储备溶液中的亚氯酸钠所产生的可能二氧化氯百分比。下表1提供％换算的说明，其中的％w/v或ppm代表中所含有的亚氯酸钠在活化后达到的可能二氧化氯浓度。亚氯酸钠的％w/v(ppm)假设亚氯酸钠化学计量地转化成二氧化氯(80％产率)。
[0028]
表1
[0029][0030][0031]
*假设亚氯酸钠化学计量地转化成二氧化氯(80％产率)。
[0032]
在一些实施方案中，组合物含有至少约0.08％w/v的亚氯酸钠或约800ppm的亚氯酸钠至至多约0.8％w/v的亚氯酸钠或约8000ppm的亚氯酸钠。在其他实施方案中，组合物中的亚氯酸纳浓度包括0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v、0.55％w/v、0.60％w/v、0.65％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v和0.85％w/v，并且都可与本文中所述的实施方案结合使用。在一些实施方案中，组合物含有至少约0.05％w/v的或约500ppm的至至多约0.5％w/v的或约5000ppm的其中％w/v或ppm表示中的亚氯酸钠活化后的可能二氧化氯。在其他实施方案中，组合物中的浓度包括0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v，并且都可与本文中所述的实施方案结合使用。
[0033]
在一些实施方案中，亚氯酸钠是由一种或多于一种缓冲液活化的。本文中所考虑的示例缓冲液包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、naoh/三乙醇胺缓冲液或其组合，例如磷酸盐与柠檬酸盐或硼酸盐与柠檬酸盐。在一些实施方案中，缓冲液是磷酸二氢钠一水合物和柠檬酸一水合物(参见表2)。
在其他实施方案中，缓冲液是硼酸钠十水合物。可视需要使用例如hcl和naoh的酸或碱来调整ph。活化缓冲液可具有ph 2、ph 3、ph 4、ph 5、ph 6或ph 7。在其他实施方案中，活化缓冲液的ph可以小于或等于ph 5。在其他实施方案中，活化缓冲液的ph可以为至多约ph 7.6。缓冲液的使用量可有所变化。在某些实施方案中，缓冲液可具有约1nm至约100mm的浓度。
[0034]
表2用于亚氯酸钠活化的缓冲液组合物
[0035][0036]
组合物还可以包含一种或多于一种辅助加溶剂，例如表面活性剂。表面活性剂可有所变化，且可包括具有表面活性或可形成胶束的任何化合物。表面活性剂可用于协助溶解赋形剂或活性剂、将固体或液体分散在组合物中、增强润湿、改变液滴大小、稳定乳液或多种其他目的。表面活性剂的实例可包括但不限于下列类别的表面活性剂：醇类，例如聚乙烯醇；氧化胺；嵌段聚合物；羧化醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸/脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化；脂肪酸酯或油(动物和植物)；脂肪酸酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯；二醇酯；基于羊毛脂的衍生物；卵磷脂和卵磷脂衍生物；木质素和木质素衍生物；甲基酯；单甘油酯和衍生物；聚乙二醇；聚合表面活性剂，例如(来自basf)；丙氧基化和乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚；基于蛋白质的表面活性剂；肌氨酸衍生物；山梨糖醇酐衍生物；蔗糖和葡萄糖酯和衍生物；和皂苷。在一些实施方案中，表面活性剂可包括聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(cas编号70142-34-6，可以solutol hs从basf获得)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(cas编号9003-11-6，可以f-68从basf获得)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(poe40硬脂酸酯)、多乙氧基醚80或聚氧乙烯(80)山梨糖醇酐单油酸酯(cas编号9005-65-6)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(cas编号1338-41-6，可以spantm 60从croda international plc获得)或聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35(cas编号61791-12-6，可以cremophor从basf获得)、乙氧基化蓖麻油，例如cremophor el(cas编号61791-12-6)。合适的辅助加溶剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯(例如，)。
[0037]
在一些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂，其可优选包括由cas编号9005-65-6所表示的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(多乙氧基醚-80)，例如80，可从sigma-aldrich获得。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括由cas编号9002-92-0所表示的聚氧乙烯月桂醚，例如35，可从sigma-aldrich获得。在一些实施方案中，非离子表面活性剂多元醇包括由cas编号9003-11-6所表示的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，例如pluronic
tm
f-127，可从basf se获得。本文中所考虑的其他非离子表面活性剂包括但不限于乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、特殊乙氧基化脂肪酸酯和油、乙氧基化胺和/或脂肪酸酰胺、封端乙氧基化物、多羟基化
合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯、山梨醇的脂肪酸酯、tween、蔗糖的脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖苷、氧化胺、亚砜、氧化膦。
[0038]
应理解的是，加入组合物中的表面活性剂在类别上没有限制，并且可加入各种类别的表面活性剂，包括但不限于阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂。还应理解的是，可包括表面活性剂的组合。
[0039]
表面活性剂的量可有所变化。在一些实施方案中，可以使用约0.005％w/v至约5.0％w/v，优选0.015％w/v至约0.5％w/vv的浓度的表面活性剂。表面活性剂的一些优选浓度包括0.005％w/v、0.006％w/v、0.006％w/v、0.007％w/v、0.008％w/v、0.009％w/v、0.010％w/v、0.011％w/v、0.012％w/v、0.013％w/v、0.014％w/v、0.015％w/v、0.016％w/v、0.017％w/v、0.018％w/v、0.019％w/v、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.04％w/v、0.045％w/v、0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v、0.10％w/v、0.15％w/v、0.20％w/v、0.25％w/v、0.30％w/v、0.35％w/v、0.40％w/v、0.45％w/v、0.50％w/v、0.55％w/v、0.60％w/v、0.65％w/v、0.70％w/v、0.75％w/v、0.80％w/v、0.85％w/v、0.90％w/v、0.95％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2.0％w/v、2.5％w/v、3.0％w/v、3.5％w/v、4.0％w/v、4.5％w/v和5.0％w/v，并且都可与本文中所述的实施方案结合使用。
[0040]
在一些实施方案中，组合物可包含在ph≤5的活化缓冲液中活化的≥800ppm的亚氯酸钠和以约0.25％至至多约0.5％的浓度添加的多乙氧基醚80。表3提供含有多乙氧基醚80(ps80)的亚氯酸钠的各种组合物。
[0041]
表3
[0042][0043]
在一些实施方案中，经活化的亚氯酸钠的组合物可以制备成溶液形式，例如使用生理食盐水溶液作为主要载剂的溶液。溶液可用适当缓冲体系维持在合适的ph下。制剂也可含有常规、医药上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。在一个优选的实施方案中，组合物被配制为眼科上可接受的液体或溶液。
[0044]
某些液体组合物可包含渗压剂。渗压剂可有所变化，并可包括可用于调整液体的渗透压的任何化合物或物质。实例包括但不限于盐类，尤其是氯化钠或氯化钾，有机化合物，例如丙二醇、甘露醇或甘油)或任何其他合适的渗透压调节剂。在一些实施方案中，渗压剂可包含丙二醇、甘油、甘露醇、氯化钠或其组合。渗压剂的量可根据所需的是等渗液体、高渗液体还是低渗液体而有所变化。在一些实施方案中，例如上述的渗压剂的量可以为至少约0.0001％w/w至至多约1％w/w、约2％w/w或约5％w/w。
[0045]
如上所述，在将最终组合物的制剂施用至眼睛、皮肤或其他目标处理区域之前，可将亚氯酸钠在缓冲液中活化从而产生二氧化氯。在一些实施方案中，活化缓冲液可以是被认为适用于较低ph溶液的柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液。在其他实施方案中，活化缓冲液可以是被认为适用于较高ph溶液(例如，在ph7的范围内)的硼酸盐缓冲液。柠檬酸盐和磷酸盐活化缓冲液可足以由这些相对低ph溶液达到最终眼用溶液所需的最终等渗压。相比之下，硼酸盐缓冲液可包括例如甘油的额外渗压剂以达到所需的最终等渗压。
[0046]
在一些实施方案中，额外的辅助加溶剂可包括山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯-聚
氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、环糊精或其组合。某些组合物可包括抗氧化剂。抗氧化剂可有所变化，并可包括用于减少存在于组合物中的任何化合物的氧化的任何化合物或物质。实例包括但不限于柠檬酸盐、l-肌肽、油酸和锌。某些组合物可包含螫合剂。螯合剂可有所变化，并且可包括能够螯合金属的任何化合物或物质。有用的螯合剂是依地酸二钠，然而其他螯合剂也可代替使用或与其结合使用。
[0047]
在一些实施放方案中，组合物可包含一种或多于一种黏度增强剂。例如，黏度增强剂可包括交联或非交联的丙烯酸或丙烯酸酯聚合物，例如聚卡波非，例如(b.f.goodrich,cleveland,oh)和carbopol这些聚合物可溶于水中，并且在用例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其他胺碱的碱中和后可形成清透或稍微混浊的凝胶。其他可商购获得的增稠剂可包括(kingston technologies,dayton,nj)、(aqualon,wilmington,de)、(aqualon,wilmington,de)或(isp technologies,wayne,nj)。是一种纤维素聚合物，其可分散于水中且在完成水合时可形成均匀凝胶。其他有用的胶化聚合物可包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素胶、mva/ma共聚物、mve/ma癸二烯交联聚合物、pvm/ma共聚物等。
[0048]
在一些实施方案中，组合物优选采用水溶液的形式，其被配制成滴剂、洗涤物、拭子或浴液进行施用。其他合适形式是乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂、固体等。优选地，组合物被配制成局部施用至身体表面，其可包括例如眼睛、皮肤、黏膜、切口部位、伤口位置或其他处理部位的部位。
[0049]
在一些实施方案中，可将组合物以试剂盒的部分提供，其中最终组合物在使用前由最终使用者混合在一起。例如，可在第一容器中提供第一配制部分(例如，缓冲液溶液，具有或不具有一种或多于一种其他赋形剂，赋形剂例如混合至所需浓度的表面活性剂、渗压剂等)，并在第二容器中提供第二配制部分(例如，亚氯酸钠储备溶液)。可将这两个配制部分混合在一起以形成最终组合物(例如，1:1、1:2、1:3或其他的混合物)。可将这两个部分在分配之前混合在一起。
[0050]
相较于聚维酮碘(即)，本文中所述的组合物具有增强的细菌杀灭功效而不具有附带的眼部毒性。因此，本文中所述的组合物可以类似于目前聚维酮碘的使用方式使用，并且具有较高抗微生物杀灭功效，并且对于眼组织仅有些微毒性或没有毒性。本文中所述的组合物在其暴露于能够造成感染的病原体之前或在感染建立之前的用途中优选是预防性的。在一些实施方案中，可将组合物以足以消毒的单次、一次性施用施用至处理部位，并准备处理部位以进行外科手术。本文所述的组合物可用作所有眼部操作的抗微生物制剂，例如侵入性操作，包括眼内注射，包括玻璃体内、角膜内、巩膜、眼球筋膜囊下或结膜下注射，以及各种眼部外科手术，包括白内障、小梁切除术等。因此，可将组合物配制成滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯以用于眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜、睑穹窿部等。
[0051]
虽然本文所述的组合物优选地被配制用于眼部应用，但其不应限于此。可将本文中所述的组合物局部施用至各种身体表面，包括眼睛、耳朵、皮肤、指甲或黏膜。组合物可用于非眼部皮肤应用，包括在需要可靠的细菌杀伤的手术之前可能存在细菌的生物膜上的应用，例如植入手术，其特征在于会在组织中建立囊袋，在放置植入物(例如乳房假体手术)之
前会先用抗菌剂清洗囊袋。应注意的是，虽然本文中所述的一些实施方案可适合作为预防剂，但实施方案不限于此。组合物可用于现有伤口或手术切口部位(例如，眼部或非眼部部位)的处理(例如，清洁)。可将组合物施用至处理部位一天至少一次，然而一些实施方案可允许足以处理伤口的单次、一次性剂量。在一些实施方案中，可将处理施用至处理部位一周至少一次。一些实施方案可提供更频繁的给药，例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天六次或每天八次。本文所述的实施方案也可用于兽医的情况，而不仅用于人类的处理。
[0052]
下表4至表7列出本文中所考虑的组合物的各种实例，其是用于眼组织的眼科上可接受的局部用抗菌剂。
[0053]
表4
[0054][0055]
表5
[0056][0057]
表6
[0058][0059][0060]
表7
[0061][0062]
下表8列出本文中所考虑的组合物的各种实例，其是用于眼组织的眼科上可接受的局部用抗菌剂。
[0063]
表8
[0064]
[0065]
[0066]
[0067][0068]
实施例1
[0069]
亚氯酸钠组合物相较于5％聚维酮碘的抗微生物杀灭功效
[0070]
针对金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus) atcc 29213 (s aureus)进行时间杀灭功效实验。将具有胰蛋白酶大豆琼脂(tsa)的皿用s aureus的培养物接种并在30℃至35℃下培养24小时。收获细菌培养物，并将样品悬浮液调整为每毫升含有大约105至106菌落形成单位(cfu)。针对各测试，将有或无表面活性剂的10 ml的测试物品(5％无菌眼科准备溶液(聚维酮碘眼用溶液；alcon, fort worth, tx)或亚氯酸钠)分配至无菌玻璃测试管中，用100 μl的s aureus悬浮液接种并彻底混合。将亚氯酸钠用四个ph有所变化的缓冲液之一(ph 5、ph 4、ph 3或ph 2)活化30秒至至多5分钟，然后分配。在暴露30秒后，将1 ml的测试悬浮液移出并添加dey-engley中和剂至9.0 ml。使用自动化螺旋接种仪(eddyjet 2, neutec group inc, new york, usa)，以7次对数连续稀释模式，将一百μl的该经中和的悬浮液以三次重复接种于tsa皿上。将所有细菌皿在30℃至35℃下培养2天。对数下降值确定为有与无测试物品的皿中对数化cfu之间的差异。
[0071]
图1显示用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠的8000 ppm制剂相较于5％聚维酮碘溶液的抗微生物杀灭功效。每种制剂n＝3且误差棒表示sd。用ph 5、ph 4、ph 3和ph 2的缓冲液活化的亚氯酸钠的对数减少分别为2.4、5.0、5.0和5.0。这些对数减少的每一种都显著高于用5％聚维酮碘溶液所达到的对数减少，其是0.46(p<0.001，anova，dunnet多重比较)。此外，用ph 4、ph 3和ph 2缓冲液活化的亚氯酸钠具有显著高于用ph 5缓冲液活化的亚氯酸钠的杀灭功效(p<0.001，anova，dunnet多重比较)。细菌对数减少随ph值降低而增加。
[0072]
图2显示用ph 5缓冲液活化的亚氯酸钠于表面活性剂0.5％多乙氧基醚80存在和不存在下的浓度反应曲线。测试浓度为800ppm至8000ppm的亚氯酸钠的抗微生物杀灭功效，每种用ph 5缓冲液活化并且非离子表面活性剂0.5％多乙氧基醚80(ps80)存在和不存在。每种制剂n＝3且误差棒表示sd。于ps80存在和不存在下，杀灭功效都随亚氯酸钠浓度而增加。ps80不存在时(空心三角形)，4800ppm和6400ppm浓度的亚氯酸钠比5％聚维酮碘(空心正方形)更有效。ps80存在时(实心三角形)，800ppm至8000ppm亚氯酸钠浓度都比仅有亚氯酸钠的制剂(空心三角形)更有效，也比5％聚维酮碘(空心正方形)更有效(p<0.001，二因子anova，bonferroni多重比较)。ps80(0.5％)对于5％聚维酮碘(p＝0.44，成对学生t检验)的
pharmaceuticals,inc., buffalo grove, il)施用至下穹窿部，并在钴蓝光源(bq900； haag streit,switzerland)下以16x放大倍数拍摄角膜照片。将荧光素染色基于nei指南分级。简言之，将角膜分成5个区域(中央、上方、颞部、鼻部和下方)。将这些区域中的点状染色分级成0至3(0＝ 0至5，1＝ 5至20，2＝ 20至50，3＝ >50)，并报告来自所有区域的分级的平均值。
[0081]
图7显示用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠相较于5％聚维酮碘的体内角膜上皮完整性。图7显示5％聚维酮碘具有维持24小时的最多点状染色(2.6
ꢀ±
1.1)，接着是用ph 3缓冲液活化的亚氯酸钠(1.0
ꢀ±ꢀ
1.1)。用ph 4和ph 5缓冲液活化的亚氯酸钠制剂在24小时时并未显示任何角膜染色。这表示相较于5％聚维酮碘，在ph 4和ph 5下的亚氯酸钠制剂被良好耐受，并且不会破坏角膜上皮。
[0082]
眼表面充血是眼睛刺激和眼部不适的另一种指示。使用用于评分眼部刺激性的半定量系统在兔子中评估眼表面充血，该系统修改自hackett和mcdonald(hackett, r. 和mcdonald, t.
ꢀ“
eye irritation”，于advances in moderntoxicology: dermatoxicology, f. marzulli and h. maibach, eds., pp. 749
–
815,hemisphere publishing corporation, washington, dc, usa, 4th edition, 1991)。眼部刺激性是以4分标度进行评估，其中0＝正常：可能看起来是变白至偏红的粉色，且没有角膜缘周围充血(除了在12点钟和6点钟位置处以外)，且能容易地观察到眼睑结膜和眼球结膜的血管。+1＝轻度：主要局限在眼睑结膜的泛红、偏红的颜色，且有一些角膜缘周围充血，但其局限在从4与7点钟和11与1点钟位置的眼睛下部和上部。+2＝中度：眼睑结膜是亮深红色，且伴随角膜缘周围充血，其覆盖角膜缘周围区域的周围的至少75％。个别的血管无法轻易辨别。+3＝重度：深赤红色，且在眼球结膜和眼睑结膜两处都有充血，以及明显的角膜缘周围充血。瘀点可能存在于瞬膜和/或上眼睑结膜上。
[0083]
图8显示对于用不同ph的缓冲液活化的亚氯酸钠相较于5％聚维酮碘或于0.5％多乙氧基醚80 (ps80)存在下的亚氯酸钠的眼表面充血反应。评估5％聚维酮碘和用不同ph的缓冲液(ph 2、ph 3、ph 4、ph 5、ph 5)活化的8000ppm亚氯酸钠的5种制剂、以及与0.5％ ps80组合的一种，在24小时内对于眼部充血的作用。在用250 ul的测试制剂给药之前，将眼睛用一滴盐酸丙美卡因0.5％单侧处理以进行局部麻醉。在给药之前，将亚氯酸钠用缓冲液活化5分钟。在给药之后不将亚氯酸钠从眼睛洗除，与不同，依照标示在给药之后2分钟，使用数次无菌盐水冲洗以将其洗除。图8显示，与亚氯酸钠制剂不同，聚维酮碘会造成充血：+1.5分持续4小时。已用大于或等于ph 3的缓冲液活化的亚氯酸钠不会诱发反应。用ph 2缓冲液活化的亚氯酸钠会产生轻微反应。
[0084]
使用optomotor
tm
系统(prusky gt, alam nm, beekman s, douglas rm.rapid quantification of adult and developing mouse spatial vision using a virtualoptomotor system. invest ophthalmol vis sci. 2004； 45(12):4611-6.)来评估具有正常视力的有意识的荷兰黑带兔(dutch-belted rabbit)的视觉性能。该系统被设计为用于快速测量未经训练和不受限制小鼠和大鼠的视觉系统的工具。技术和设备已成功针对兔子进行调适。系统使用4个大型计算机监视器来产生具有三维投影的虚拟现实室，这些监视器围绕着测试场排列成四边形。将兔子放在该室内的特殊设计的限制器中，靠近中央。将迭加的红色十字丝置于眼睛之间，并使系统集中在头部以确保准确度。为了方便指
向，使用光栅叠加。测试涉及增加空间频率，按每度周期(cpd)计，直到动物不再追踪光栅，即指示已达到阈或视敏度。系统参数设定为：对比度＝100％，起始空间频率＝0.1 cpd，且漂移速度＝12 d/s。这12只兔子的研究中仅记录视敏度，将兔子分成各6只的2组。各组用一滴盐酸丁卡因眼用溶液usp 0.5％ (bausch and lomb, tampa, fl)单侧处理以进行局部麻醉，然后用ph 约7.6的柠檬酸盐/硼酸盐缓冲液中的50 ul的亚氯酸钠1600 ppm或者用50 ul的5％无菌眼科准备溶液(聚维酮碘眼用溶液；alcon, fort worth, tx)处理。在2分钟的暴露之后，使用数次无菌盐水冲洗将聚维酮碘溶液洗除。对侧眼睛未经处理并作为对照组。将各组中的研究眼随机分为od，n＝3或os，n＝3。在基线时和在处理后1小时、2小时、4小时和24小时双侧收集optomotor
tm
视敏度(空间阈)。
[0085]
图9显示在兔子中用于眼部消毒的处理对于视觉性能的作用。在研究组中平均基线阈类似：对于聚维酮碘5％和亚氯酸钠1600 ppm，研究眼分别＝ 0.781
±ꢀ
0.004 cpd和0.784
ꢀ±ꢀ
0.007 cpd；非研究眼分别＝ 0.782
ꢀ±ꢀ
0.006 cpd和0.789
ꢀ±
0.004 cpd。在各次后续追踪时聚维酮碘5％降低视觉性能，而在4小时时有0.38
±ꢀ
0.04 cpd(0.30
ꢀ±ꢀ
0.06对数单位)的峰值视觉缺陷。在24小时后续追踪时视觉性能仍显著减弱：-0.2
±
0.03cpd(-0.13
±
0.02对数单位)。亚氯酸钠1600ppm组中的峰值视觉缺陷是在1小时时发生且为0.14
±
0.06cpd(0.09
±
0.05对数单位)，其不是统计上显著的(p＝0.06，比较研究眼与非研究眼的成对学生“t”检验)。在24小时期间内，在具有正常视力的兔子中，亚氯酸钠1600ppm滴眼液具有比标准聚维酮碘5％洗眼操作更少的视觉干扰。
[0086]
除非另有指示，否则应将本说明书和权利要求中用以表达成分的量、性质例如分子量、反应条件等的所有数字在所有情况下都理解为被术语“约”修饰。因此，除非另有相反指示，否则在本说明书和随附权利要求中所提出的数值参数是近似值，其可根据要获得的所需性质而有所变化。至少，且不试图将权利要求的范围限制为等同于申请所述的范围，各数值参数应至少鉴于所记述的有效位数的数目并通过应用普通的舍入技术加以解释。
[0087]
在描述本发明的上下文中不使用数量词(尤其是在下列权利要求的上下文中)都解读为涵盖单数和复数两者，除非本文中另有指示或者与上下文明显矛盾。本文中所述的所有方法都可以任何合适顺序执行，除非本文中另有指示或者与上下文明显矛盾。本文中所提供的任何和所有实施例或例示性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更佳地阐明本发明，且不会对任何权利要求的范围造成限制。本说明书中的语言不应被解读为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必要的。
[0088]
本文中所公开的替代要素、实施例或实施方案的分组不得解读为限制。可单独引用和要求保护各组成员，或者将其以与该组的其他成员或本文中所发现的其他要素的任意组合来进行引用及和要求保护。预期的是，组中的一个或多个成员可出于便利性和/或可专利性的理由而包括在组中或从组中删除。当发生任何此类的包括或删除时，将本说明书视为含有如修改后的组，因而满足书面描述了所附权利要求中所使用的所有马库什组。
[0089]
本文中描述某些实施方案，包括发明人已知用于实行本发明的最佳模式。当然，这些所述实施方案的变体对于所属技术领域技术人员而言在阅读前述描述后将变得显而易见。发明人预期所属技术领域技术人员适当地采用此类变体，且发明人预期以本文中所具体描述的方式以外的方式来实践本发明。因此，权利要求包括权利要求中所述的主题依适用法律所允许的所有修改和等同方案。此外，除非本文中另有指示或者与上下文明显矛盾，
否则设想上述要素在其所有可能变体中的任何组合。
[0090]
应理解的是，本文中所公开的实施方案是用来说明权利要求的原理。可采用的其他修改是在权利要求的范围内。因此，以举例但非限制的方式，可根据本文中的教导采用替代实施方案。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方案。
[0091]
p实施方案
[0092]
实施方案p1.一种用于消毒组织的抗菌组合物，其中该组合物包含亚氯酸钠。
[0093]
实施方案p2.如条款1的抗菌组合物，其中该亚氯酸钠的量是约800ppm至约8000ppm。
[0094]
实施方案p3.如条款1或2的抗菌组合物，其中该亚氯酸钠是在ph小于或等于5的缓冲液中活化的。
[0095]
实施方案p4.如条款1或2的抗菌组合物，其中该亚氯酸钠是在ph至多约7.6的缓冲液中活化的。
[0096]
实施方案p5.如条款1至4中任一项的抗菌组合物，其还包含表面活性剂。
[0097]
实施方案p6.如条款5的抗菌组合物，其中该表面活性剂是非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约0.5％w/v。
[0098]
实施方案p7.如条款6的抗菌组合物，其中该非离子表面活性剂选聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚和聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。
[0099]
实施方案p8.如条款1至7中任一项的抗菌组合物，其中该组合物具有抗微生物活性。
[0100]
实施方案p9.如条款1至8中任一项的抗菌组合物，其中该组合物是选自水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。
[0101]
实施方案p10.如条款1至9中任一项的抗菌组合物，其中该组合物是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。
[0102]
实施方案p11.如条款1至10中任一项的抗菌组合物，其中所消毒的组织包括皮肤、眼睛、伤口或切口。
[0103]
实施方案p12.如条款1至10中任一项的抗菌组合物，其中所消毒的组织包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。
[0104]
实施方案p13.组合物于制备用于消毒组织的药物的用途，其中该组合物包含在缓冲液中活化了的亚氯酸钠。
[0105]
实施方案p14.如条款13的组合物，其中该组合物包含量为约800ppm至约8000ppm的亚氯酸钠。
[0106]
实施方案p15.如条款13或14的组合物，其中该缓冲液具有小于或等于5的ph。
[0107]
实施方案p16.如条款13或14的组合物，其中该缓冲液具有至多约7.6的ph。
[0108]
实施方案p17.如条款13至16中任一项的组合物，其中该组合物包含表面活性剂。
[0109]
实施方案p18.如条款17的组合物，其中该表面活性剂是非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约0.5％w/v。
[0110]
实施方案p19.如条款18的组合物，其中该非离子表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚和聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。
[0111]
实施方案p20.如条款13至19中任一项的组合物，其中该组合物具有抗微生物活性。
[0112]
实施方案p21.如条款13至20中任一项的组合物，其中该组合物是选自水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。
[0113]
实施方案p22.如条款13至21中任一项的组合物，其中该组合物是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。
[0114]
实施方案p23.如条款13至22中任一项的组合物，其中所消毒的组织包括皮肤、皮肤伤口或皮肤切口。
[0115]
实施方案p24.如条款13至22中任一项的组合物，其中所消毒的组织包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。
[0116]
实施方案p25.一种处理组织的方法，其包括局部施用抗菌组合物，该抗菌组合物包含在缓冲液中活化了的亚氯酸钠。
[0117]
实施方案p26.如条款25的方法，其中该抗菌组合物包含量为约800ppm至约8000ppm的该亚氯酸钠。
[0118]
实施方案p27.如条款25或26的方法，其中亚氯酸钠是在ph小于或等于5的缓冲液中活化的。
[0119]
实施方案p28.如条款25或26的方法，其中该亚氯酸钠是在ph至多约7.6的缓冲液中活化的。
[0120]
实施方案p29.如条款25至28中任一项的方法，其中抗菌组合物还包含表面活性剂。
[0121]
实施方案p30.如条款29的方法，其中表面活性剂是非离子表面活性剂，其量为0.015％w/v至约0.5％w/v。
[0122]
实施方案p31.如条款30的方法，其中非离子表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂醚和聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。
[0123]
实施方案p32.如条款25至31中任一项的方法，其中抗菌组合物具有抗微生物活性。
[0124]
实施方案p33.如条款25至32中任一项的方法，其中该抗菌组合物是选自水溶液、乳液(水包油或油包水)、洗剂、霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶、滴注剂、泡沫、散剂、酊剂和固体的形式。
[0125]
实施方案p34.如条款25至33中任一项的方法，其中该抗菌组合物是滴眼液、洗眼剂、眼拭子或洗眼杯的形式。
[0126]
实施方案p35.如条款25至34中任一项的方法，其中所消毒的组织包括皮肤、皮肤伤口或皮肤切口。
[0127]
实施方案p36.如条款25至34中任一项的方法，其中所消毒的组织包括眼睑、眉毛、脸颊、角膜、结膜或睑穹窿部。
[0128]
实施方案p37.如条款1至12中任一项的抗菌组合物用于处理组织的用途。
[0129]
实施方案p38.如条款1至12中任一项的抗菌组合物用于如条款25至36中任一项中所指定的处理方法的用途。
[0130]
实施方案p39.一种用于消毒眼组织的眼科上可接受的局部用组合物，其中该组合物包含：量为约800ppm至约8000ppm的亚氯酸钠；量为约0.015％w/v至约0.5％w/v的表面活性剂；和至少一种缓冲液。
[0131]
实施方案p40.如条款39的组合物，其中表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
[0132]
实施方案p41.如条款39的组合物，其中该组合物包含约8000ppm的亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水；其中该组合物具有约5的ph。
[0133]
实施方案p42.如条款39的组合物，其中该组合物包含约8000ppm的亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、约0.25％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.35％w/v的柠檬酸一水合物和水；其中该组合物具有约4的ph。
[0134]
实施方案p43.如条款39的组合物，其中该组合物包含约8000ppm的亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚氧乙烯月桂醚、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水；其中该组合物具有约5的ph。
[0135]
实施方案p44.如条款39的组合物，其中该组合物包含约8000ppm的亚氯酸钠、约0.5％w/v的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、约0.83％w/v的磷酸二氢钠一水合物、约0.17％w/v的柠檬酸一水合物、盐酸和/或氢氧化钠和水；其中该组合物具有约5的ph。
[0136]
实施方案p45.如条款39的组合物，其中至少一种缓冲液是磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。
[0137]
实施方案p46.如条款39的组合物，其中缓冲液具有小于或等于5的ph。
[0138]
实施方案p47.一种用抗菌组合物处理眼组织的方法，该抗菌组合物包含亚氯酸钠和表面活性剂。
[0139]
实施方案p48.如条款47的方法，其中处理包括将抗菌组合物局部施用至患者的眼睛。
[0140]
实施方案p49.如条款48的方法，其中将抗菌组合物局部施用至眼睛包括在外科手术之前、期间和/或之后局部施用抗菌组合物。
[0141]
实施方案p50.组合物的眼部用途，该组合物包含亚氯酸钠和表面活性剂。
[0142]
实施方案p51.如条款50的组合物的眼部用途，其中亚氯酸钠的量为约800ppm至约8000ppm。
[0143]
实施方案p52.如条款50或51的组合物的眼部用途，其中表面活性剂的量为约0.015％w/v至约0.5％w/v。
[0144]
实施方案p53.如条款50至52中任一项的组合物的眼部用途，其中组合物还包含至少一种ph小于或等于5的缓冲液。
[0145]
实施方案p54.如条款50至53中任一项的组合物的眼部用途，其中将组合物是局部施用至眼组织。
[0146]
实施方案p55.如条款54的组合物的眼部用途，其中在眼睛的外科手术之前、期间和/或之后将组合物局部施用至眼组织。
[0147]
实施方案p56.一种实质上如本文中所示和所述的组合物、方法或系统。