环状四肽类似物

环状四肽类似物
1.相关申请的交叉引用
2.本申请要求2018年3月23日提交的美国临时申请第62/647,287号的权益和优先权，该临时申请的全部内容出于任何和所有目的以引用方式并入本文。
3.美国政府权利
4.本发明是在国立卫生研究院(national institutes of health)授予的资助号da032928以及国防部(department of defense)授予的资助号w81xwh
‑
15
‑1‑
0452和w81xwh
‑
15
‑1‑
0464的政府支持下进行的。政府对这项发明拥有一定的权利。
技术领域
5.本技术涉及环状四肽化合物，所述化合物可用于治疗cns相关病症，例如精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为，以及包含此类环状四肽化合物的组合物、药物和方法。


技术实现要素：

6.在一方面，提供式i化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0007][0008]
其中
[0009]
r1和r2各自独立地为
[0010]
并且
[0011]
r3是
[0012][0013][0014]
在相关方面，提供一种组合物，所述组合物包含本文公开的任何实施方案的式i化合物以及药学上可接受的载体。
[0015]
在另一相关方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文公开的任何实施方案的式i化合物，并且包含药学上可接受的载体，其中所述有效量对于治疗和/或抑制受试者的cns相关病症(例如疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为)是有效的。
[0016]
在一方面，提供一种方法，其中所述方法包括向患有cns相关病症(例如疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为)的受试者施用有效量的本文公开的任何实施方案的式i化合物(或施用本文公开的任何实施方案的药物组合物)。
[0017]
在一方面，提供一种方法，其中所述方法包括向患有疼痛的受试者施用有效量的本文公开的任何实施方案的式i化合物(或施用本文公开的任何实施方案的药物组合物)，条件是所述化合物不是jva
‑
3627或jva
‑
3629。
[0018]
在一方面，提供一种方法，其中所述方法包括使κ阿片受体与本文公开的任何实施方案的式i化合物接触，其中所述接触激动和/或拮抗所述κ阿片受体。
附图说明
[0019]
图1a
‑
e提供了jva
‑
3260(本技术的化合物)在小鼠中的体内数据。图1a提供了在中枢(i.c.v.)施用后jva
‑
3620的抗痛作用(左侧)和kor拮抗作用(右侧)，图1b提供了在口服(p.o.)施用后jva
‑
3620的抗痛作用(左侧)和kor拮抗作用(右侧)，图1c提供了口服施用的jva
‑
3620对中枢(i.c.v.)施用的kor激动剂u50,488的拮抗作用的结果，图1d说明阿片样拮抗作用对kor具有选择性，以及图1e说明口服施用的jva
‑
3620可预防应激诱导的可卡因寻求行为的复发。
[0020]
图2a
‑
e提供了jva
‑
3628(本技术的化合物)在小鼠中的体内数据。图2a提供了在中枢(i.c.v.)施用后jva
‑
3628的抗痛作用(左侧)和kor拮抗作用(右侧)，图2b提供了在口服(p.o.)施用后jva
‑
3628的抗痛作用(左侧)和kor拮抗作用(右侧)，图2c提供了口服施用的jva
‑
3628对中枢(i.c.v.)施用的kor激动剂u50,488的拮抗作用的结果，图2d说明阿片样拮抗作用对kor具有选择性，以及图2e说明口服施用的jva
‑
3628可预防应激诱导的可卡因寻求行为的复发。
[0021]
图3提供的研究结果表明，jva
‑
3624(本技术的化合物)表现出抗痛作用(激动剂活性，ed
50
＝1.13nmol i.c.v.；左侧)，但未表现出kor拮抗作用(右侧)。
[0022]
图4提供了jva
‑
3620的研究结果，表明在口服施用(30mg/kg p.o.)后，jva
‑
3620表现出持续6
‑
12小时的对中枢施用的kor激动剂活性(由侧脑室内(i.c.v.)施用的u50,488产生)的κ阿片受体(kor)拮抗作用。
[0023]
图5提供了jva
‑
3628(本技术的化合物)的研究结果，表明在口服施用(30mg/kg p.o.)后，jva
‑
3628表现出持续12
‑
24小时的对中枢施用的kor激动剂活性(由侧脑室内(i.c.v.)施用的u50,488产生)的κ阿片受体(kor)拮抗作用。
[0024]
图6a
‑
b提供了口服施用jva
‑
3620后的运动和呼吸研究结果。图6a说明，口服施用(10mg/kg或30mg/kg p.o.)的jva
‑
3620不像吗啡那样产生过度运动，而是可以显著减少第一小时期间的运动。图6b说明，jva
‑
3620减少在第一小时期间的呼吸，但这种减少的呼吸是否与减少的运动有关从该数据尚未可知。
[0025]
图7a
‑
b提供了口服施用jva
‑
3628后的运动和呼吸研究结果。图7a说明，口服施用(10mg/kg或30mg/kg p.o.)的jva
‑
3628不像吗啡那样产生过度运动，而是可以显著减少第一小时期间的运动。图7b说明，jva
‑
3628减少在第一小时期间的呼吸，但这种减少的呼吸是否与减少的运动有关从该数据尚未可知。
[0026]
图8提供的研究结果表明，[d
‑
bip4]cj
‑
15,208(jva
‑
3667；本技术的化合物)在i.c.v.施用后表现出混合激动剂/弱kor拮抗剂活性。
[0027]
图9提供的研究结果表明，jva
‑
3667的拮抗剂活性对kor具有选择性。
[0028]
图10提供的研究结果表明，[d
‑
hphe4]cj
‑
15,208(jva
‑
3668；本技术的化合物)在
i.c.v.施用后表现出激动剂活性，但未表现出kor拮抗剂活性。
[0029]
图11提供的研究结果表明，[d
‑
tyr4]cj
‑
15,208(jva
‑
3669；本技术的化合物)在i.c.v.施用后表现出激动剂活性，但未表现出kor拮抗剂活性。
[0030]
图12提供的研究结果表明，[d
‑
his4]cj
‑
15,208(jva
‑
3670；本技术的化合物)在i.c.v.施用后表现出激动剂活性，但未表现出kor拮抗剂活性。
[0031]
图13提供的研究结果表明，口服施用后，[d
‑
bip4]cj
‑
15,208(jva
‑
3667)和[d
‑
his4]cj
‑
15,208(jva
‑
3670)各自表现出kor拮抗作用。
[0032]
图14a
‑
c提供的研究结果表明，在中枢(i.c.v.)施用后，[d
‑2’‑
pal4]cj
‑
15,208(jva
‑
3671；本技术的化合物)表现出由δ阿片受体(dor)介导的抗痛作用(图14a，图14b)，并且还表现出kor拮抗剂活性(图14c)。
具体实施方式
[0033]
以下术语在全文中如下文所定义而使用。
[0034]
如本文和所附权利要求中所使用的，在描述元素的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)，单数冠词例如“一(a)”和“一(an)”和“该/所述(the)”以及类似的指示对象应该被理解为涵盖单数和复数两者，除非本文另外指示或与上下文明显矛盾。除非本文另外指示，否则本文叙述的值的范围仅仅打算作为个别地表示此范围内的每一单独值的简化方法，并且每一单独值都被并入本说明书中，就如同其在本文中被个别地叙述一样。可以按照任何适当的顺序进行本文中描述的所有方法，除非本文另外指示或与上下文明显矛盾。除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性用语(例如，“诸如”)的使用只是旨在更好地阐明实施方案，并且不构成对权利要求的范围的限制。本说明书中没有用语应该被解释为指示任何非要求保护的元素是必要的。
[0035]
如本文所使用，“约”将被本领域的一般技术人员所理解，并且在一定程度上将根据其使用时的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域的一般技术人员而言不清楚，则考虑其使用时的上下文，“约”将意指特定项的最多加或减10％
–
例如，“约10wt.％”意指“9wt.％至11wt.％.”。
[0036]
本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别就提供书面说明而言，本文所公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认为充分描述和允许相同范围分成至少二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有用语包括列举的数值并且指可以随后被分成上述子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，一个范围包括每个个别成员。因此，例如，具有1
‑
3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1
‑
5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，等等。
[0037]
本文所述化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围内，并且包括酸加成盐或碱加成盐，所述盐保持所需的药理学活性并且不是生物学上不希望的(例如，所述盐不是过度毒性的、过敏性的或刺激性的，并且是生物可利用的)。当本技术的化合物具有碱性基团例如氨基时，药学上可接受的盐可用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如藻酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀
酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对
‑
甲苯磺酸)或酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)来形成。当本技术的化合物具有酸性基团例如羧酸基团时，它可以与金属例如碱金属和碱土金属(例如na
+
、li
+
、k
+
、ca
2+
、mg
2+
、zn
2+
)、氨或有机胺(例如二环己基胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。此类盐可以在化合物的分离和纯化期间原位制备，或者通过单独地将纯化的化合物以其游离碱或游离酸形式分别与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐来制备。
[0038]
本领域技术人员将理解，本技术的化合物可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构现象。由于说明书和权利要求中的式图只能代表可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构形式中的一种，应理解本技术涵盖具有一种或多种本文所述用途的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。
[0039]“互变异构体”是指相互平衡的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所处的环境，并且可能有所不同，这取决于例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中。例如，在水溶液中，喹唑啉酮可以表现出以下异构形式，它们被称为彼此的互变异构体：
[0040][0041]
作为另一实例，胍在质子有机溶液中可以表现出以下异构形式，它们也被称为彼此的互变异构体：
[0042][0043]
由于用结构式表示化合物的局限性，应理解，本文所述化合物的所有化学式表示化合物的所有互变异构形式，并且在本技术的范围内。
[0044]
除非明确指出具体的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为旋光异构体)包括结构的所有手性、非对映异构体和外消旋形式。因此，本技术中使用的化合物包括在任何或所有如从描述中明显看出的不对称原子上富集或拆分的旋光异构体。可以分离或合成外消旋和非对映异构体混合物以及单独的旋光异构体，以便基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
[0045]
本技术的化合物可以溶剂合物，尤其是水合物形式存在。在化合物或包含化合物的组合物的制造过程中可能会形成水合物，或者由于化合物的吸湿性，随着时间的推移可能会形成水合物。本技术的化合物也可以有机溶剂合物形式存在，尤其包括dmf、醚和醇溶剂合物。任何特定溶剂合物的鉴定和制备在合成有机或药物化学领域普通技术人员的技能范围内。
[0046]
在本公开全文中，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用(identifying citation)而被引用。本公开内同样存在称为参考引用(referenced citation)的阿拉伯数字，其完整文献目录细节在权利要求之前提供。这些出版物、专利和公开的专利说明书的公开内容借此通过引用并入本公开内容中，以更全面地描述本发明所属领域的现状。
[0047]
具体实施方式
[0048]
重性抑郁症估计影响大约1500万美国成年人(占成年人口的6.7％；美国焦虑和抑郁症协会(anxiety and depression association of america))。κ阿片受体(kor)拮抗剂可用于治疗此类疾患，以及用于治疗物质成瘾，包括尼古丁和阿片样物质。
[0049]
一些选择性小分子κ阿片受体(kor)拮抗剂例如jdtic(在1期临床试验中评估)在单次剂量后具有异常长的活性持续时间(在一些物种中为数周)，这可能引起其使用的安全性问题。其它kor拮抗剂正在开发成为潜在的治疗剂。ly2456302(cerc 501)是由eli lily发现的kor拮抗剂，目前正在研发用于治疗重性抑郁障碍和物质滥用障碍(尼古丁、酒精和/或可卡因)。临床使用的阿片样物质μ阿片受体部分激动剂/kor拮抗剂丁丙诺啡(buprenorphine)已与μ阿片受体拮抗剂塞米多啡(samidorphan)联合，得到具有kor拮抗剂功能的alk
‑
5461；它已经经历了几项治疗抑郁症的iii期临床试验，最近以新药申请的形式提交给了美国食品和药物管理局(food and drug administration)。
[0050]
[d
‑
trp]cj
‑
15,208(如下所示)表现出比jdtic更典型的作用持续时间(<18小时；ross等人，2012；eans等人，2013)，因此延长的活性不是问题。
[0051][0052]
还需要具有kor活性和改善的药代动力学性质的化合物(特别是基于肽的化合物)。肽通常比小分子药物更具特异性，并且具有更少的非靶活性(并且因此更少的潜在副作用)。
[0053]
因此，在一方面，提供式i化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0054][0055]
其中
[0056]
r1和r2各自独立地为
[0057]057]
并且
[0058]
r3是
[0059]
[0060][0061]
本技术的大环四肽化合物是与典型阿片样小分子配体完全不同的结构类别，并且在结构上与内源性阿片样肽极为不同。各种实施方案含有新的氨基酸衍生物(例如吡啶基丙氨酸异构体)。此外，含杂原子的侧链的亲脂性通常低于[d
‑
trp]cj
‑
15,208(clog p＝5.0)，从而改善了化合物的生理化学性质。
[0062]
在本文的任何实施方案中，式i化合物可以是式ii或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0063][0064]
在本文的任何实施方案中，式i化合物可以是式iii或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0065][0066]
在本文的任何实施方案中，式i化合物可以是式iv或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0067][0068]
本技术提供包含本文公开的式i
‑
iv化合物(或其药学上可接受的盐)的任一实施方案和药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂或填充剂的组合物(例如药物组合物)和药物。所述组合物可用于本文所述的方法和治疗。药物组合物可以包含有效量的本文公开的本技术的化合物的任一实施方案。
[0069]
在一方面，本技术提供一种方法，所述方法包括向患有cns相关病症的受试者施用有效量的本技术的化合物(或施用本技术的药物组合物或药物)。所述cns相关病症可以是
物质滥用障碍和/或戒断综合征(例如药物寻求行为、药物使用和/或对例如阿片剂(opiate)、阿片样物质(opiod)、可卡因和/或酒精的药物成瘾)、心境障碍(例如抑郁症、心境恶劣障碍和/或双相型障碍)、焦虑症和/或强迫性障碍(例如强迫症(ocd)、社交恐怖症、广泛性焦虑症(gad)和/或社交焦虑障碍)、应激、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症谱系障碍(例如精神分裂症和/或分裂情感性障碍)、疼痛(例如偏头痛、神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛和/或慢性疼痛)、人格障碍(例如反社会人格障碍和/或强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(asd)(例如自闭症和/或单基因病因自闭症，例如突触功能障碍，例如雷特综合征(rett syndrome)、脆性x综合征(fragile x syndrome)、安格曼综合征(angelman syndrome))；进食障碍；睡眠障碍(包括失眠症)；记忆和/或认知障碍(例如注意障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd))、痴呆(例如阿尔茨海默型痴呆(alzheimer's type dementia)、路易斯体型痴呆(lewis body type dementia)和/或血管型痴呆)、头休克和创伤性脑损伤(tbi)、血管疾病(例如中风、缺血和/或血管畸形)和认知障碍(例如阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease))。在本文公开的任何实施方案中，有效量可以是有效治疗cns相关病症的量。在本文的任何实施方案中，受试者可患有疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为。在本文公开的任何实施方案中，有效量可以是有效治疗受试者的疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为的量。
[0070]
在一方面，本技术提供一种方法，所述方法包括向患有疼痛的受试者施用有效量的本技术的化合物(或施用本技术的药物组合物或药物)，条件是所述化合物不是jva
‑
3627或jva
‑
3629(和/或所述药物组合物不包含jva
‑
3627、jva
‑
3629或者jva
‑
3627和jva
‑
3629两者，和/或所述药物不包含jva
‑
3627、jva
‑
3629或者jva
‑
3627和jva
‑
3629两者)。在本文公开的任何实施方案中，有效量可以是有效治疗受试者的疼痛的量。
[0071]
在另一方面，本技术提供一种方法，所述方法包括使κ阿片受体与本技术的化合物接触，其中所述接触激动和/或拮抗所述κ阿片受体。接触可在体外或体内发生。在本文公开的方法的任何实施方案中，所述方法可进一步包括接触μ阿片受体，其中所述接触不拮抗所述μ阿片受体(例如通过使用有效拮抗所述κ阿片受体但不拮抗所述μ阿片受体的量)。在本文公开的方法的任何实施方案中，所述方法可进一步包括接触δ阿片受体，其中所述接触不拮抗所述δ阿片受体(例如通过使用有效拮抗所述κ阿片受体但不拮抗所述δ阿片受体的量)。
[0072]
在任何上述实施方案中，有效量可以针对受试者确定。“有效量”是指产生期望效果所需的化合物或组合物的量。有效量的一个非限制性实例包括对于治疗(药物)用途来说，产生可接受的毒性和生物利用度水平的量或剂量，所述治疗(药物)用途包括但不限于治疗抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为。有效量可以是每克组合物约0.01μg至约500mg化合物，优选每克组合物约0.1μg至约100mg化合物。如本文所使用，“受试者”或“患者”是哺乳动物，例如猫、狗、啮齿类动物或灵长类动物。典型地，受试者是人类，优选患有或怀疑患有抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为的人类。术语“受试者”和“患者”可以互换使用。
[0073]
在本文所述的本技术的任何实施方案中，药物组合物可以单位剂型包装。该单位剂型可有效治疗疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物
使用和/或药物寻求行为。通常，包含本技术的化合物的单位剂量将根据患者的考虑因素而变化。此类考虑因素包括例如年龄、方案、状况、性别、疾病严重程度、禁忌症、伴随疗法等。基于这些考虑因素的示例性单位剂量也可以由本领域技术人员调整或修改。例如，用于患者的包含本技术的化合物的单位剂量可以在1
×
10
‑5g/kg至1g/kg之间变化，优选1
×
10
‑3g/kg至1.0g/kg。本技术的化合物的剂量也可以在0.01mg/kg至100mg/kg之间变化，或优选在0.1mg/kg至60mg/kg之间变化。因此，本技术的化合物的任何实施方案的剂量可以是约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg，或包括这些值中的任何两个和/或在这些值中的任何两个之间的任何范围。合适的单位剂型包括但不限于粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂、贴剂、鼻喷雾剂、注射剂、可植入缓释制剂、粘膜粘附膜(mucoadherent film)、局部涂剂、脂质复合物等。
[0074]
药物组合物可以通过将一种或多种式i
‑
iv化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其溶剂合物与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备，以预防和治疗与精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为相关的病症。本文所述的化合物和组合物可用于制备治疗精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、疼痛、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为的制剂和药物。此类组合物可以是例如颗粒剂、粉末、片剂、胶囊、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、混悬液或溶液的形式。本发明的组合物可以配制用于各种施用途径，例如通过口服、肠胃外、局部、直肠、鼻、阴道施用，或通过植入的储库。肠胃外或全身施用包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内和肌内注射。以下剂型作为实例给出，且不应被解释为限制本技术。
[0075]
对于口服、经颊和舌下施用，粉末、混悬液、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、囊形片(gelcap)和囊片作为固体剂型是可接受的。这些剂型可以通过例如将一种或多种本发明技术的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂例如淀粉或其它添加剂混合来制备。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可含有其它有助于施用的成分，例如非活性稀释剂；或润滑剂，例如硬脂酸镁；或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯或山梨酸；或抗氧化剂，例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸；崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。片剂和丸剂可以用本领域已知的合适包衣材料进一步处理。
[0076]
用于口服施用的液体剂型可以是药学上可接受的乳液、糖浆剂、酏剂、混悬液和溶液的形式，它们可以含有非活性稀释剂，例如水。药物制剂和药物可以使用无菌液体制备成液体混悬液或溶液，所述无菌液体例如但不限于油、水、醇以及这些的组合。对于口服或肠胃外施用，可加入药学上合适的表面活性剂、助悬剂和/或乳化剂。
[0077]
如上所述，混悬液可包含油。此类油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬液制剂也可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬液制剂可包含醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。也可在混悬液制剂中使用醚，例如但不限于聚(乙二醇)；石油烃，例如矿物油和矿脂；以及水。
[0078]
可注射剂型通常包括水性混悬液或油性混悬液，它们可以使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。可注射剂型可以是溶液相或混悬液形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒介物包括无菌水、林格氏溶液(ringer's solution)或等渗盐水溶液。或者，无菌油可用作溶剂或助悬剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。
[0079]
对于注射，药物制剂和/或药物可为适于用如上所述的适当溶液复水的粉末。这些的实例包括但不限于冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒剂、沉淀剂或颗粒。对于注射，制剂可任选地包含稳定剂、ph调节剂、表面活性剂、生物利用率调节剂以及这些的组合。
[0080]
用于本技术的化合物的局部施用(包括经颊和舌下)或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液和贴剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂以及可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。粉末和喷雾剂可用例如赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物来制备。软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。也可以使用吸收促进剂来增加本技术的化合物穿过皮肤的通量。该通量率可以通过提供速率控制膜(例如，作为透皮贴剂的一部分)或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0081]
除了上述那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，因此包括在本技术中。此类赋形剂和载体描述于例如“remingtons pharmaceutical sciences”mack pub.co.,new jersey(1991)中，该文献以引用方式并入本文中。
[0082]
本技术的制剂可以设计成如下所述的短效、快速释放、长效和持续释放的。因此，药物制剂也可以配制为受控释放或缓慢释放的。
[0083]
本发明的组合物还可以包含例如胶束或脂质体，或一些其它包封形式，或者可以延长释放形式施用以提供延长的储存和/或递送效果。因此，可将药物制剂和药物压缩成小丸或圆柱体，并作为储库注射剂(depot injection)或植入物进行肌内或皮下植入。此类植入物可采用已知的惰性材料，例如硅酮和生物可降解聚合物。
[0084]
具体的剂量可根据疾病病状、受试者的年龄、体重、综合健康状况、性别和饮食、给药间隔、施用途径、排泄率以及药物的组合进行调整。包含有效量的任何上述剂型完全在常规实验的界限内，并且因此完全在本技术的范围内。
[0085]
使用各种测定和模型系统可容易地确定根据本技术的治疗的治疗有效性。
[0086]
对于本文所述的每一种所示疾患，与经安慰剂治疗的受试者或其它合适的对照受试者相比，测试受试者表现出由受试者的病症引起或与受试者的病症相关的一种或多种症状的10％、20％、30％、50％或更多减轻，最高75
‑
90％、或95％或更多减轻。
[0087]
提供本文的实施例以说明本技术的优点并进一步帮助本领域普通技术人员制备或使用本技术的化合物或其盐、药物组合物、前药或互变异构形式。本文的实施例也是为了更充分地说明本技术的优选方面而提供的。这些实施例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本技术的范围。这些实施例可以包括或并入上述本技术的任何变化、方面或实施方案。上述变化、方面或实施方案还可进一步各自包括或并入本技术的任何或所有其它变
化、方面或实施方案的变化。
[0088]
实施例
[0089]
κ阿片受体(kor)拮抗剂[d
‑
trp]cj
‑
15,208(环[phe1‑
d
‑
pro
‑
phe3‑
d
‑
trp4]，jva
‑
2802；残基如所示被任意编号)被修饰以并入某些其它氨基酸来代替苯丙氨酸和d
‑
色氨酸残基。已并入多种芳族氨基酸(d
‑
phe、d
‑
tyr、d
‑
his、d
‑
高苯丙氨酸(d
‑
hphe)、d
‑
联苯丙氨酸(d
‑
bip)，以及d
‑
吡啶基丙氨酸(d
‑
pal)的区域异构体)来代替d
‑
trp，并且已并入含杂原子的氨基酸(his、pal)来代替phe1或phe3(表1)。
[0090]
表1.制备的[d
‑
trp]cj
‑
15,208类似物
[0091][0092]
a d
‑
bip ＝ d
‑
联苯丙氨酸，d
‑
hphe ＝高苯丙氨酸
[0093]
本技术的这些大环肽是通过组合线性肽前体的固相合成，然后从树脂切割肽并在溶液中环化而合成的。肽通过正相快速柱色谱法进行纯化，并通过分析型hplc和质谱法进行分析。
[0094]
在体内镇痛试验(小鼠55℃温水撤尾试验)中评估了类似物的阿片样激动剂和拮抗剂活性。在条件性位置偏爱(cpp)试验中评估了代表性类似物预防应激诱导的可卡因寻求行为复发的能力。此外，在放射性配体结合试验中评估了代表性类似物对阿片受体的亲和力(表2)。如本文进一步所示，本技术的大环肽在体内表现出良好的药理学活性。
[0095]
表2.代表性大环四肽对阿片受体的亲和力
[0096][0097]
a
这些类似物在dor处表现出最小结合(k
i
>10μm)。
[0098]
d
‑
trp4的取代：d
‑
phe4类似物(jva
‑
3620)在直接(侧脑室内，i.c.v.)注射至脑中(图1a)和口服施用(图1b)后令人惊讶地表现出kor拮抗作用。口服施用的jva
‑
3620拮抗中枢(i.c.v.)施用的kor激动剂(图1c)，表明d
‑
phe4类似物穿透血脑屏障到达脑中的kor；显著拮抗中枢施用的u50,488所需的该肽的口服剂量(10mg/kg)低于[d
‑
trp]cj
‑
15,208的剂量(30mg/kg，eans等人，2013)。jva
‑
3620选择性拮抗kor激动剂u50,488，但不拮抗μ阿片受体激动剂吗啡或δ阿片受体拮抗剂snc
‑
80(图1d)。在cpp试验中，与[d
‑
trp]cj
‑
15,208(60mg/kg，eans等人，2013)相比，口服施用的jva
‑
3620在较低剂量(30mg/kg，图1e)下预防应激诱导的可卡因寻求行为的复发。在口服施用(30mg/kg p.o.)后，jva
‑
3620表现出持续6
‑
12小时的对中枢施用的kor激动剂活性(由侧脑室内(i.c.v.)施用的u50,488产生)的κ阿片受体(kor)拮抗作用(图4)。在该位置具有取代的其它类似物(例如，d
‑
pal4化合物)表现出抗痛作用(激动剂活性)，以及变化的kor拮抗作用。此外，图6a说明，口服施用(10或30mg/kg p.o.)jva
‑
3620不像吗啡那样产生过度运动，而是可以显著减少第一小时期间的运动。图6b说明，jva
‑
3620减少在第一小时期间的呼吸，但这种减少的呼吸是否与减少的运动有
actingκopioid receptor antagonism in the cns after oral administration(口服施用后，大环四肽[d
‑
trp]cj
‑
15,208在cns中产生短效κ阿片受体拮抗作用)”,br.j.pharmacol.2013,169,426
‑
436.
[0108]
j.v.aldrich,s.n.senadheera,n.c.ross,k.a.reilley,m.l.ganno,s.e.eans,t.f.murray和j.p.mclaughlin,“alanine analogs of[d
‑
trp]cj
‑
15,208:novel opioid activity profiles and prevention of drug
‑
and stress
‑
induced reinstatement of cocaine
‑
seeking behavior([d
‑
trp]cj
‑
15,208的丙氨酸类似物：新型阿片样活性特征以及药物诱导和应激诱导的可卡因寻求行为复发的预防)”,br.j.pharmacol.2014,171,3212
‑
3222.
[0109]
j.v.aldrich,n.ross和s.kulkarni,“cyclic tetrapeptides(环状四肽)”，美国专利第8,809,278号.
[0110]
j.v.aldrich和s.senadheera,“cyclic tetrapeptide stereoisomers(环状四肽立体异构体)”，国际申请第pct/us2015/040184号，作为wo 2016/007956公布。
[0111]
j.y.xie,m.de felice,c.m.kopruszinski,n.eyde,j.lavigne,b.remeniuk,p.hernandez,x.yue,n.goshima,m.ossipov,t.king,j.m.streicher,e.navratilova,d.dodick,h.rosen,e.roberts和f.porreca,“kappa opioid receptor antagonists:a possible new class of therapeutics for migraine prevention(κ阿片受体拮抗剂：预防偏头痛的一类可能的新治疗药物)”,cephalagia 2017,37,780
‑
794.
[0112]
m.guerrero,m.urbano,e.
‑
k.kim,a.m.gamo,s.riley,l.abgaryan,n.leaf,l.j.van orden,s.j.brown,j.y.xie,f.porreca,m.d.cameron,h.rosen和e.roberts,“design and synthesis of a novel and selective kappa opioid receptor(kor)antagonist(btrx
‑
335140)(新型选择性κ阿片受体(kor)拮抗剂(btrx
‑
335140)的设计与合成)”,j.med.chem.2019,62,1761
‑
1780.
[0113]
n.d.buezo,d.l.mckinzie,c.h.mitch和c.pedregal
‑
tercero,“kappa selective opiod receptor antagonist(选择性κ阿片受体拮抗剂)”，美国专利第8,173,695号.
[0114]
e.roberts,m.a.guerrero,m.urbano,h.rosen,r.m.jones,c.m.laxamana,x.zhao和e.d.turtle,“kappa opioid receptor antagonists and products and methods related thereto(κ阿片受体拮抗剂以及与其相关的产物和方法)”，美国专利公开第2019/0023700号.
[0115]
虽然已经说明和描述了某些实施方案，但本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，可以对本文所述的本技术的化合物或其盐、药物组合物、互变异构体和/或对映体富集的混合物进行改变、等同物的替换和其它类型的改变。上面描述的每个方面和实施方案还可以包括或并入如关于任何或所有其它方面和实施方案所公开的变化或方面。
[0116]
本技术也不限于本文所述的特定方面，所述特定方面旨在作为对本技术的个别方面的单一说明。对本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本技术的精神和范围的情况下，可以对本技术作出许多修改和变化。本领域技术人员从前面的描述显而易见除这里列举的那些之外的在本技术范围内的功能等同方法。此类修改和变化意图落入随附权利要求的范围内。应当理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记化合物或生物系统，这些当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，且
并不意图加以限制。因此，本说明书意图仅被认为是示例性的，本技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求、其中的定义及其任何等同物来指示。
[0117]
本文中说明性描述的实施方案可以适当地在不存在本文未明确公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被扩展性地且无限制地解读。另外，本文所使用的术语和表达已经被用作描述性术语而非限制性术语，并且此类术语和表达的使用不意图排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而是应该了解，在要求保护的技术范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由......组成”将被理解为包括明确列举的那些元素以及那些不实质影响要求保护的技术的基本和新型特征的其它元素。短语“由......组成”排除未指明的任何元素。
[0118]
此外，当根据马库什组描述本公开的特征或方面时，本领域技术人员将了解，还由此根据马库什组的任何个别成员或成员子组来描述本公开。落在一般性公开范围内的每个较狭义的物种和亚属群也构成本发明的一部分。这包括具有附带条件或否定限制的本发明的一般性描述，所述附带条件或否定限制从类属中除去任何主题而不管删除的材料在本文中是否进行了具体叙述。
[0119]
本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别就提供书面说明而言，本文所公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认为充分描述和允许相同范围分成至少二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有用语包括列举的数值并且指可以随后被分成上述子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，一个范围包括每个个别成员。
[0120]
本说明书中所提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其它文件(例如，期刊、文章和/或教科书)均以引用的方式并入本文，就如同每个个别的出版物、专利申请、授权专利或其它文件被明确和单独地指示以引用的方式整体并入。以引用方式并入的文本中含有的定义在与本公开的定义相冲突时被排除。
[0121]
本技术可包括但不限于以下按字母排序的段落中所述的特征和特征的组合，应理解，以下段落不应被解释为限制所附权利要求的范围或强制要求所有此类特征一定必须包括在此类权利要求中：
[0122]
a.一种式i化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，
[0123][0124]
其中
[0125]
r1和r2各自独立地为
[0126][0126]
并且
[0127]
r3是
[0128]
[0129][0130]
b.根据段落a所述的化合物，其中所述化合物是式ii或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0131][0132]
c.根据段落a所述的化合物，其中所述化合物是式iii或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0133][0134]
d.根据段落a所述的化合物，其中所述化合物是式iv或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物
[0135][0136]
e.一种组合物，其包含根据段落a
‑
d中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0137]
f.一种药物组合物，其包含有效量的根据段落a
‑
d中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体，其中所述有效量对于治疗和/或抑制受试者的cns相关病症是有效的。
[0138]
g.根据段落f所述的药物组合物，其中所述有效量对于治疗和/或抑制所述受试者的疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求
行为是有效的。
[0139]
h.根据段落f或段落g所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠胃外施用、静脉内施用、皮下施用和/或口服施用。
[0140]
i.一种方法，其包括向患有cns相关病症的受试者施用有效量的根据段落a
‑
d中任一项所述的化合物或施用根据段落f
‑
h中任一项所述的药物组合物。
[0141]
j.根据段落i所述的方法，其中所述受试者患有疼痛、精神分裂症、分裂情感性障碍、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、药物使用和/或药物寻求行为。
[0142]
k.根据段落i或段落j所述的方法，其中施用包括肠胃外、静脉内、皮下或口服施用。
[0143]
l.一种方法，其包括向患有疼痛的受试者施用有效量的根据段落a
‑
d中任一项所述的化合物，条件是所述化合物不是jva
‑
3627或jva
‑
3629。
[0144]
m.根据段落l所述的方法，其中施用包括肠胃外、静脉内、皮下或口服施用。
[0145]
n.一种方法，其包括使κ阿片受体与根据段落a
‑
d中任一项所述的化合物接触，其中所述接触激动和/或拮抗所述κ阿片受体。
[0146]
o.根据段落n所述的方法，其中所述接触在体外或体内发生。
[0147]
p.根据段落n或段落o所述的方法，其中所述方法进一步包括接触μ阿片受体，其中所述接触不拮抗所述μ阿片受体(例如通过使用有效拮抗所述κ阿片受体但不拮抗所述μ阿片受体的量)。
[0148]
q.根据段落n
‑
p中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括接触δ阿片受体，其中所述接触不拮抗所述δ阿片受体(例如通过使用有效拮抗所述κ阿片受体但不拮抗所述δ阿片受体的量)。
[0149]
在所附权利要求中阐述了其它实施方案，以及这些权利要求所授权的等同物的全部范围。