使用交变电场治疗自身免疫性疾病以减少T细胞的增殖的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月7日提交的美国临时申请62/728,174的权益，该美国临时申请通过引用被整体地并入本文中。

背景技术：

在自身免疫性疾病中，人的自身的免疫系统错误地攻击人的身体的特定部位。t细胞依赖性自身免疫性疾病的示例包括：i型糖尿病（其中免疫系统攻击胰腺中的β细胞）；类风湿性关节炎（其中免疫系统攻击关节的滑膜）；多发性硬化症（multiplesclerosis）（其中免疫系统攻击中枢神经系统）；多发性肌炎（polymyositis）（其中免疫系统攻击某些肌肉）；狼疮性肾炎（lupusnephritis）（其中免疫系统攻击肾脏中的肾小球（glomeruli））；以及拉斯穆森脑炎（rasmussen’sencephalitis）（其中免疫系统攻击大脑的部位）。

在单独的场中，已经确定可以通过向肿瘤施加200khz的交变电场来治疗肿瘤（例如，胶质母细胞瘤（glioblastoma））。在美国专利7,016,725和7,565,205中描述了这一点，所述美国专利中的每个通过引用被整体地并入本文中。并且在治疗肿瘤的背景中，这些交变电场被称为“肿瘤治疗场”或“ttfields”。ttfields使用由novocure™制造的被称为optune^®的可穿戴及便携式设备来供应（deliver）。

技术实现要素：

本发明的一个方面涉及防止或最小化来自受验者的身体的目标区域中的自身免疫性疾病的损害的第一方法。第一方法包括将多个电极定位在受验者的身体内或身体上，该多个电极相对于目标区域定位，使得在该多个电极之间施加ac电压将通过目标区域中正被自身免疫性疾病攻击的组织施加交变电场；以及在一定的时间的间隔内在多个电极之间施加ac电压，使得在该时间的间隔内通过组织施加交变电场。交变电场具有一定的频率和场强，使得当在该时间的间隔内在组织中施加交变电场时，交变电场抑制组织中t细胞的增殖，达到减少由自身免疫性疾病引起的损害的程度。

在第一方法的一些实例中，多个电极也相对于受验者的身体定位，使得在与正被攻击的组织相关联的至少一个引流淋巴结（draininglymphnode）中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是1型糖尿病，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在胰腺中施加交变电场。在这些实例中的一些实例中，多个电极也相对于受验者的身体定位，使得在至少一个胰腺引流淋巴结中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是多发性硬化症，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在受验者的中枢神经系统中的至少一个病变（lesion）中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是多发性肌炎，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在受验者的至少一块肌肉中施加交变电场。在这些实例中的一些实例中，多个电极也相对于受验者的身体定位，使得在与至少一块肌肉相关联的至少一个引流淋巴结中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在受验者的至少一个关节中施加交变电场。在这些实例中的一些实例中，多个电极也相对于受验者的身体定位，使得在与至少一个关节相关联的至少一个引流淋巴结中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是拉斯穆森脑炎，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在受验者的大脑的受影响的半球中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，自身免疫性疾病是狼疮性肾炎，并且多个电极相对于受验者的身体定位，使得在受验者的至少一个肾脏中施加交变电场。在这些实例中的一些实例中，多个电极也相对于受验者的身体定位，使得在与至少一个肾脏相关联的至少一个引流淋巴结中施加交变电场。

在第一方法的一些实例中，定位包括将第一组电极定位在受验者的身体内或身体上，并将第二组电极定位在受验者的身体内或身体上。第一组电极相对于目标区域来定位，使得在第一组的电极之间施加ac电压将通过目标区域中正在被自身免疫性疾病攻击的组织施加具有第一取向的交变电场。第二组电极相对于目标区域来定位，使得在第二组的电极之间施加ac电压将通过该组织施加具有第二取向的交变电场。第一取向和第二取向不同。施加包括以交替的序列重复：（a）在第一组的电极之间施加第一ac电压，使得通过组织施加具有第一取向的交变电场，以及（b）在第二组的电极之间施加第二ac电压，使得通过组织施加具有第二取向的交变电场。具有第一取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在组织中施加具有第一取向的交变电场时，具有第一取向的交变电场抑制组织中t细胞的增殖。具有第二取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在组织中施加具有第二取向的交变电场时，具有第二取向的交变电场抑制组织中t细胞的增殖。抑制的组织中t细胞的增殖减少由自身免疫性疾病引起的损害。

可选地，在先前的段落中描述的第一方法的实例中，第一和第二组电极也可以相对于受验者的身体定位，使得具有第一和第二取向的交变电场也被施加在与正被攻击的组织相关联的至少一个引流淋巴结中。可选地，在先前的段落中描述的第一方法的实例中，第一取向从第二取向被偏移至少60°。

本发明的另一方面涉及防止或最小化来自正被自身免疫性疾病攻击的组织中的自身免疫性疾病的损害的第二方法。第二方法包括将多个电极定位在受验者的身体内或身体上，该多个电极相对于与正被攻击的组织相关联的至少一个引流淋巴结定位，使得在多个电极之间施加ac电压将通过至少一个引流淋巴结施加交变电场；以及在一定的时间的间隔内在多个电极之间施加ac电压，使得在该时间的间隔内通过至少一个引流淋巴结施加交变电场。交变电场具有一定的频率和场强，使得当在该时间的间隔内在至少一个引流淋巴结中施加交变电场时，交变电场抑制该至少一个引流淋巴结中t细胞的增殖，达到减少由自身免疫性疾病引起的损害的程度。

在第二方法的一些实例中，定位包括将第一组电极定位在受验者的身体内或身体上，并将第二组电极定位在受验者的身体内或身体上。第一组电极相对于与正被攻击的组织相关联的至少一个引流淋巴结来定位，使得在第一组的电极之间施加ac电压将通过至少一个引流淋巴结施加具有第一取向的交变电场，并且第二组电极相对于至少一个引流淋巴结来定位，使得在第二组的电极之间施加ac电压将通过至少一个引流淋巴结施加具有第二取向的交变电场。第一取向和第二取向不同。施加包括以交替的序列重复：（a）在第一组的电极之间施加第一ac电压，使得通过至少一个引流淋巴结施加具有第一取向的交变电场，以及（b）在第二组的电极之间施加第二ac电压，使得通过至少一个引流淋巴结施加具有第二取向的交变电场。具有第一取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在至少一个引流淋巴结中施加具有第一取向的交变电场时，具有第一取向的交变电场抑制至少一个引流淋巴结中t细胞的增殖。具有第二取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在至少一个引流淋巴结中施加具有第二取向的交变电场时，具有第二取向的交变电场抑制至少一个引流淋巴结中t细胞的增殖。抑制的至少一个引流淋巴结中t细胞的增殖减少由自身免疫性疾病引起的损害。

可选地，在先前的段落中描述的第二方法的实例中，第一取向从第二取向被偏移至少60°。

可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，多个电极中的每个都被电容性地耦合到受验者的身体。可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，在已经确定自身免疫性疾病的急性期开始之后实现定位和施加。

可选地，上述第一或第二方法的实例中的任何实例进一步包括用治疗有效的药物方案治疗自身免疫性疾病。

可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，交变电场具有大约200khz的频率。可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，交变电场具有50和500khz之间的频率。可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，交变电场具有1和5v/cmrms之间的场强。可选地，在上述第一或第二方法的实例中的任何实例中，组织是无肿瘤的。

附图说明

图1是用于将交变电场施加到人的大脑中的组织的系统的示意性表示，该系统被用于最小化由自身免疫性疾病引起的对大脑组织的损害。

下面参考附图详细描述各种实施例，其中相同的参考标号表示相同的元件。

具体实施方式

在下面描述的实施例中，使用类似于用于用ttfields治疗肿瘤的optune®系统的系统来治疗自身免疫性疾病而不是治疗肿瘤。尽管使用optune®系统来治疗胶质母细胞瘤是由相关领域中的技术人员所熟知的，但为了完整性，这里将对其进行简要描述。四个电容性地耦合的电极的阵列（也称为“换能器阵列”）被定位在受验者的剃光的头部上（例如，一个在前部上，一个在后部上，一个在右侧上，以及一个在左侧上）。ac电压发生器在一秒钟内在电极阵列的前/后对之间施加200khz下的ac电压，然后在一秒钟内在电极阵列的右/左对之间以相同频率施加ac电压，并在治疗的持续时间内重复该两步骤序列。这以交替的序列通过受验者的大脑在第一和第二取向上感应ttfields。电极阵列被定位成使得第一取向和第二方向偏移显著的量（例如，至少60°，或至少80°）。

身体的免疫系统中的t细胞可以在对抗肿瘤中起非常重要的作用。鉴于这一点，进行了研究以确定ttfields是否可能干扰t细胞的运作（operation）。一项这样的研究得出结论，“由于多功能性t细胞的存在与有效的抗肿瘤反应相关联，因此对活化（activate）的t细胞执行了单细胞水平的多功能性分析。分析表明，在ttfields条件下，非增殖细胞保留了免疫功能的所有其他组合。发现ttfields对未活化的t细胞的生存能力具有小的影响。在活化的细胞中，对不试图增殖的细胞有中等影响，但ttfields基本上降低了已经增殖的细胞的存活率。这些发现对于辅助性和细胞毒性t细胞两者都是正确的（true）。”评估肿瘤治疗场对t细胞反应的体外影响（evaluatingthein-vitroeffectsoftumortreatingfieldsontcellresponses），g.diamant等人，aacr的论文集，第58卷，摘要#617，2017年4月。

在治疗肿瘤的背景中，因为较少的t细胞将可用于攻击肿瘤细胞，所以降低t细胞的增殖是缺点。但是在治疗自身免疫性疾病的背景中，该完全相同的缺点被有利地转化为益处。更具体地，本申请解释了可以如何通过使用交变电场（“aef”）来抑制t细胞的增殖来治疗自身免疫性疾病，t细胞是免疫系统对人的身体的攻击中的关键参与者。因为aef可以抑制t细胞的增殖，所以aef可以防止或减少在自身免疫性疾病的背景中t细胞对人的身体造成的损害，这可以减慢疾病的进展。

此外，许多自身免疫性疾病具有在其期间免疫系统攻击受验者的身体内的组织的不同阶段。对于这些自身免疫性疾病，可以对aef的施加进行定时，以使其与在其期间免疫系统正在积极攻击相关组织的时间的间隔一致。在许多优选实施例中，定位电极以使正被免疫系统攻击的组织中的电场最大化。本文中描述的构思适用于广泛种类的自身免疫性疾病，包括但不限于以下单独标识的疾病。

在1型糖尿病中，免疫系统在阶段1（其中受验者仍为正常血糖）和阶段2（因功能性β细胞质量的损失导致的血糖异常）中损害胰腺的β细胞，因此在疾病的那些阶段期间应将aef施加到相关解剖结构以减慢疾病的进展。但是一旦1型糖尿病已经进展到阶段3，受验者的β细胞就已经被损害到无法修复，因此继续治疗是没有意义的。因为免疫系统正在攻击胰腺，所以针对电极的最佳定位是将一对电极放置在胰腺和/或胰腺引流淋巴结的前面和后面的受验者的身体上，并且将第二对电极放置在对应于胰腺和/或胰腺引流淋巴结的高度处的受验者的身体的侧面上。

在多发性硬化症（ms）中，免疫系统攻击中枢神经系统中的有髓的轴突（myelinatedaxons）。对于该疾病，应将aef施加到已经被诊断患有继发性进行性ms（secondaryprogressivems）、原发性进行性ms（primaryprogressivems）、复发缓解型ms（relapsing-remittingms）或进行性复发ms（progressiverelapsingms）的受验者的相关解剖结构，以减慢疾病的进展。关于电极的定位，因为将aef施加到整个中枢神经系统可能是不切实际的，所以可以使用mri来检测cns中的病变，并且可以仅在其中检测到病变的那些区域中施加aef。替代地，可以将aef连续地施加到受验者的头皮，作为预防措施以防止大脑病变的形成。

在多发性肌炎（pm）中，免疫系统攻击人的肌肉，尤其是臀部、大腿、上臂、肩部、颈部和背部的顶部部位的肌肉。对于该疾病，应将aef施加到上述区域和/或施加到相关联的引流淋巴结，以减慢疾病的进展。对于该疾病，电极可以沿着条形区域定位，该条形区域沿着上述身体部位在近端到远端方向上延伸（run），例如，其中一对电极定位在相关身体部位的前面和后面，并且第二对电极定位在相关身体部位的右侧和左侧上。

在类风湿性关节炎（ra）中，免疫系统攻击人的关节（例如膝盖、臀部、肩部、肘部、腕部、脚踝等）。对于该疾病，应在已经被诊断患有多环（polycyclic）或进行性ra的受验者中将aef施加到上述区域和/或施加到相关联的引流淋巴结，以减慢疾病的进展。在活跃疾病期间，应将电极定位在关节的附近，并在多环ra中的缓解期期间将其作为预防措施。注意，在us2018/0001075中公开的电极定位配置可以被用于将aef施加到某些关节（例如，膝盖、肘部和腕部），us2018/0001075通过引用被整体地并入本文中。

在拉斯穆森脑炎（re）中，免疫系统攻击人的大脑的单个半球。该疾病通常经历三个阶段：前驱阶段、急性阶段和残余阶段。对于该疾病，应将aef施加到已经被诊断患有re的急性阶段的受验者的大脑的受影响的半球，以减慢疾病的进展。一旦疾病已经进展到残余阶段，就可以停止（discontinue）治疗。电极应被定位在受验者的头皮上，以便使受影响的半球中的场最大化。在胶质母细胞瘤的背景中，用于确定电极的最佳放置的许多的方法都可以在re的背景中使用。

在狼疮性肾炎中，免疫系统攻击人的肾脏。对于该疾病，针对电极的最佳定位是将一对电极放置在肾脏和/或相关联的引流淋巴结的前面和后面的受验者的身体上，并且将第二对电极放置在对应于肾脏和/或相关联的引流淋巴结的高度处的受验者的身体的侧面上。

对于上述疾病中的任何疾病，在显著的持续时间（例如，时间的至少75％，其达到每天至少18小时）内用aef治疗受验者的身体的患处（afflictedportion）是优选的。

许多自身免疫性疾病，包括上面标识的疾病中的一些疾病，影响具有相关联的引流淋巴结的身体的部位（例如，胰腺、肾脏等）。由于大多数t细胞增殖发生在引流淋巴结中，因此使用aef治疗这些自身免疫性疾病可以通过以下方法来实现：（a）将aef单独施加到相关身体部位（例如胰腺、肾脏等）；（b）将aef单独施加到一个或多个相关联的引流淋巴结；或者（c）将aef施加到相关身体部位和一个或多个相关联的引流淋巴结两者。关于哪个或哪些淋巴结与相关身体部位相关联的决定可以基于文献（即，在其中身体部位和特定淋巴结之间的关联是在医学文献中已知的情况下）或者使用成像（例如，ct、mri、超声等）针对每个个体受验者个性化。

图1描绘了用于将aef施加到人的大脑中的组织的示例系统20，该系统20被用于最小化由自身免疫性疾病（例如拉斯穆森脑炎）引起的对大脑组织的损害。系统20包括ac电压发生器30、定位在头部的右侧和左侧上的第一组电极44和定位在头部的前部和后部上的第二组电极42。（因为图1描绘了头皮40的正视图，所以被定位在头部的后部上的电极42在该视图中是不可见的。）在所图示的实施例中，电极42、44中的每个包括平行布线的九个圆形元件。但是在替代实施例中，取决于电极将针对任何给定的自身免疫性疾病而定位在其处的解剖位置，可以使用不同数量的元件和/或具有不同形状的元件。

为了使用该系统，将第一组电极44施加到受验者的身体（即，在所图示实施例中在头部的右侧和左侧上）。第一组电极44相对于目标区域定位，使得在电极44之间施加ac电压将通过目标区域（即，所图示实施例中的大脑）中正在被自身免疫性疾病攻击的组织施加具有第一取向（即，在所图示实施例中为右到左）的交变电场。第二组电极42也被施加到受验者的身体（即，在所图示实施例中在头部的前部和后部上）。第二组电极相对于目标区域定位，使得在电极42之间施加ac电压将通过组织施加具有第二取向的交变电场（即，在所图示实施例中为前到后）。第一取向和第二取向是不同的（并且在所图示实施例中大致垂直）。

在已经将第一和第二组电极42、44施加到受验者的身体之后，ac电压发生器30以交替的序列重复以下步骤：（a）在第一组的电极44之间施加第一ac电压，使得通过组织施加具有第一取向的交变电场，以及（b）在第二组的电极42之间施加第二ac电压，使得通过组织施加具有第二取向的交变电场。具有第一取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在组织中施加具有第一取向的交变电场时，具有第一取向的交变电场抑制组织中t细胞的增殖。并且具有第二取向的交变电场具有一定的频率和场强，使得当在组织中施加具有第二取向的交变电场时，具有第二取向的交变电场抑制组织中t细胞的增殖。对组织中t细胞的增殖的抑制减少了由自身免疫性疾病引起的损害。

在一些实施例中，所有电极都被定位在受验者的身体上（如图1中所描绘的那样）；在其他实施例中，所有电极都可以被植入受验者的身体内（例如，刚好在受验者的皮肤下方，或者在被治疗的器官的附近）；以及在其他实施例中，电极中的一些被定位在受验者的皮肤上，而其余的电极被植入受验者的身体内。

在optune®系统中用于治疗胶质母细胞瘤的相同频率（即200khz）也可以被用于通过抑制t细胞的增殖来治疗自身免疫性疾病，如上所述。但是在替代实施例中，可以使用不同的频率。例如，用于治疗自身免疫性疾病的aef的频率可以在100和300khz之间、在50和500khz之间或在25khz和1mhz之间。可以针对每个个体自身免疫性疾病实验地确定最佳频率。优选地，注意确保选择的频率处的aef不会不利地加热受验者的身体的部位。

aef的场强度可以在0.2和1v/cmrms之间、在1和5v/cmrms之间或在5和25v/cmrms之间。可以针对每个个体自身免疫性疾病实验地确定最佳场强。这里再次优选地注意确保正在被使用的场强处的aef不会不利地加热受验者的身体的部位。

通过在两组不同的电极之间施加ac电压，可以在两个不同的取向之间以一秒钟间隔切换aef的取向，如在optune®系统中所做的那样。但是在替代实施例中，可以以更快的速率（例如，以1和1000ms之间的间隔）或以更慢的速率（例如，以1和100秒之间的间隔）切换aef的取向。在其他替代实施例中，电极不需要被成对布置。参见例如在美国专利7,565,205中描述的电极定位，该美国专利通过引用被并入本文中。在其他替代实施例中，根本不需要切换场的取向，在这种情况下，仅需要单对电极。

在一些实施例中，电极被电容性地耦合到受验者的身体（例如，通过使用包括导电板并且还具有布置在导电板和受验者的身体之间的介电层的电极）。但是在替代实施例中，可以省略介电层，在这种情况下，导电板将与受验者的身体进行直接接触。

可选地，可以在电极处包括热传感器（未示出），并且ac电压发生器30可以被配置成如果在电极处的感测到的温度变得太高则减小被施加到电极的ac电压的幅度。

在一些实施例中，可以添加一对或多对附加的电极并将其包括在序列中。在其他实施例中，仅以单个取向将场施加在目标区域中，在这种情况下，上述交替序列可以用被施加到单组电极（例如，定位在目标区域的相对侧上）的连续ac信号替换。

注意，尽管图1描绘了其中aef被施加到大脑的实施例，但是aef可以被施加到受验者的身体的不同部位，如以上在替代实施例中所描述的那样。

aef可以被用于治疗无肿瘤的组织（例如，患有re的第一人的大脑）中的自身免疫性疾病。替代地，aef可以被用于治疗包含肿瘤的组织（例如，患有re和胶质母细胞瘤两者的不同人的大脑）中的自身免疫性疾病。

最后，基于aef的自身免疫性疗法可以可选地与被用于治疗相应疾病的常规药物组合。

尽管已经参考某些实施例公开了本发明，但是在不脱离如所附权利要求中所限定的本发明的领域和范围的情况下，对所描述的实施例的许多修改、变更和改变是可能的。因此，旨在本发明不限于所描述的实施例，而是其具有由以下的权利要求及其等同物的语言所限定的全部范围。