具有方酸连接的标记前体的制作方法

文档序号:25997148发布日期:2021-07-23 21:12阅读:来源:国知局

技术特征:

1.结构为(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)的用于放射性药物的标记前体,

(a)=ch–l1–qs–tv1,

(b)=ch–l1–qs–s1–tv1,

(c)=ch–l1–qs–s1–qs–tv1,

(d)=ch–l1–qs–s2–qs–s1–tv1,

(e)=tv2–qs–l2–ch–l1–qs–tv1,

(f)=tv2–s3–qs–l2–ch–l1–qs–s1–tv1,

(g)=tv2–qs–s4–qs–l2–ch–l1–qs–s2–qs–tv1,

(h)=tv2–s3–qs–s4–qs–l2–ch–l1–qs–s2–qs–s1–tv1,

(i)=fg–l1–qs–tv1,

(j)=fg–l1–qs–s1–tv1,

(k)=fg–l1–qs–s2–qs–tv1,

(l)=fg–l1–qs–s2–qs–s1–tv1;

其包含

--螯合剂ch,选自:edta(乙二胺四乙酸盐)、edtmp(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))、dtpa(二亚乙基三胺五乙酸盐)及其衍生物、dota(十二碳-1,4,7,10-四胺-四乙酸盐)、dotaga(2-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10)-戊烷二酸)和其它dota衍生物、trita(十三碳-1,4,7,10-四胺-四乙酸盐)、teta(十四碳-1,4,8,11-四胺-四乙酸盐)及其衍生物、nota(九碳-1,4,7-三胺-三乙酸盐)及其衍生物如notaga(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸盐)、nopo(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次膦酸]-7-[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸])、pepa(十五碳-1,4,7,10,13-五胺-五乙酸盐)、heha(十六碳-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸盐)及其衍生物、hbed(羟基苄基-亚乙基-二胺)及其衍生物、dedpa及其衍生物如h2dedpa(1,2-[[6-(羧酸盐)吡啶-2-基]甲基胺]乙烷)、dfo(去铁胺)及其衍生物、三羟基吡啶酮(thp)及其衍生物如ym103、trap(三氮杂环壬烷次膦酸)、teap(四氮杂环癸烷次膦酸)及其衍生物、aazta(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂-n,n,n',n'-四乙酸盐)和衍生物如data((6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂三乙酸盐);sarar(1-n-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十碳-1,8-二胺)及其盐、氨基硫醇及其以下类型的衍生物

-氟化基团fg,其选自下组

r1=烷基,芳基,芳基烷基,甲基,2-乙基,3-丙基,2-、3-、4-苯基,2-、3-、4-苯基甲基或2-、3-、4-苯基丙基

r2=烷基、芳基基团或3-甲基异丙基醚

-一个或两个连接基l1和l2,其彼此独立地选自酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸酯/盐残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基、-(ch2)m-、-(ch2ch2o)m-和-(ch2)mnh-,其中m=1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;

-一个或更多个方酸残基qs

-任选地一个、两个、三个或四个间隔基sj,其中1≤j≤4,其彼此独立地选自酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸酯/盐残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基、-(ch2)n-、-(ch2)-ch(cooh)-nh-、-(ch2ch2o)n-和-(ch2)nnh-,其中n=1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;和

-一个或两个靶向载体tv1和tv2,其彼此独立地选自结构[1]至[41]的化合物的残基,其中

其中,y为保护基,和x'=cl、br或i,和靶向载体[1]-[41]的虚线键表示与离去基团的键合位点。

2.根据权利要求1所述的标记前体,其特征在于,所述标记前体含有正好一个靶向载体tv1。

3.根据权利要求1所述的标记前体,其特征在于,所述标记前体含有两个彼此不同的靶向载体tv1和tv2,其中tv1≠tv2。

4.根据权利要求1所述的标记前体,其特征在于,所述标记前体含有两个相同的靶向载体tv1和tv2,其中tv1=tv2。

5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的标记前体,其特征在于,所述连接基l1和l2相同(l1=l2)。

6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的标记前体,其特征在于,所述间隔基s1和s3相同(s1=s3)。

7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的标记前体,其特征在于,所述间隔基s2和s4相同(s2=s4)。

8.制备用于放射性药物的标记前体的方法,包括以下步骤:

-使螯合剂ch或氟化基团fg与连接基l1缀合成前体p1=ch-l1或者p1=fg-l1,或使螯合剂ch或氟化基团fg与连接基l1和方酸qs缀合成前体p2=ch-l1-qs或者p2=fg-l1-qs,或使螯合剂ch与连接基l1和l2缀合成前体p3=l2-ch-l1,或使螯合剂ch与连接基l1、l2和方酸qs缀合成前体p4=qs-l2-ch-l1-qs;

-任选地,使靶向载体tv1与方酸qs缀合成前体p5=tv1-qs,或使靶向载体tv1与方酸qs和间隔基s2缀合成前体p6=tv1-qs-s2,或使靶向载体tv1与间隔基s1缀合成前体p7=tv1-s1,或使靶向载体tv1与间隔基s1和方酸qs缀合成前体p8=tv1-s1-qs,或使靶向载体tv1与间隔基s1、方酸qs和间隔基s2缀合成前体p9=tv1-s1-qs-s2;

-任选地,使靶向载体tv2与方酸qs缀合成前体p10=tv2-qs,或使靶向载体tv2与方酸qs和间隔基s4缀合成前体p11=tv2-qs-s4,或使靶向载体tv2与间隔基s3缀合成前体p12=tv2-s3,或使靶向载体tv2与间隔基s3和方酸qs缀合成前体p13=tv2-s3-qs,或使靶向载体tv2与间隔基s3、方酸qs和间隔基s4缀合成前体p14=tv2-s3-qs-s4;

-使靶向载体tv1与所述前体p2缀合成或使前体p1和p5缀合成结构ch–l1–qs–tv1或fg–l1–qs–tv1的标记前体,或使前体p1和p8或p2和p7缀合成结构ch–l1–qs–s1–tv1或fg–l1–qs–s1–tv1的标记前体,或使前体p2和p9缀合成结构ch–l1–qs–s2–qs–s1–tv1或fg–l1–qs–s2–qs–s1–tv1的标记前体;或

-使所述前体p3、p5和p10缀合成结构tv2–qs–l2–ch–l1–qs–tv1的标记前体,或使前体p3、p8和p13或p4、p7和p12缀合成结构tv2–s3–qs–l2–ch–l1–qs–s1–tv1的标记前体,或使前体p4、p6和p11缀合成结构tv2–qs–s4–qs–l2–ch–l1–qs–s2–qs–tv1的标记前体,或使前体p4、p9和p14缀合成结构tv2–s3–qs–s4–qs–l2–ch–l1–qs–s2–qs–s1–tv1的标记前体;

其中,

-螯合剂ch选自edta(乙二胺四乙酸盐)、edtmp(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))、dtpa(二亚乙基三胺五乙酸盐)及其衍生物、dota(十二碳-1,4,7,10-四胺-四乙酸盐)、dotaga(2-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10)-戊烷二酸)和其它dota衍生物、trita(十三碳-1,4,7,10-四胺-四乙酸盐)、teta(十四碳-1,4,8,11-四胺-四乙酸盐)及其衍生物、nota(九碳-1,4,7-三胺-三乙酸盐)及其衍生物如notaga(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸盐)、nopo(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次膦酸]-7-[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸])、pepa(十五碳-1,4,7,10,13-五胺-五乙酸盐)、heha(十六碳-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸盐)及其衍生物、hbed(羟基苄基-亚乙基-二胺)及其衍生物、dedpa及其衍生物如h2dedpa(1,2-[[6-(羧酸盐)吡啶-2-基]甲基胺]乙烷)、dfo(去铁胺)及其衍生物、三羟基吡啶酮(thp)及其衍生物如ym103、trap(三氮杂环壬烷次膦酸)、teap(四氮杂环癸烷次膦酸)及其衍生物、aazta(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂-n,n,n',n'-四乙酸盐)和衍生物如data((6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂三乙酸盐);sarar(1-n-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十碳-1,8-二胺)及其盐、氨基硫醇及其以下类型的衍生物

–所述氟化基团fg选自

r1=烷基,芳基,芳基烷基,甲基,2-乙基,3-丙基,2-、3-、4-苯基,2-、3-、4-苯基甲基或2-、3-、4-苯基丙基

r2=烷基、芳基基团或3-甲基异丙基醚

-所述连接基l1和l2彼此独立地选自酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸酯/盐残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基、-(ch2)m-、-(ch2ch2o)m-和-(ch2)mnh-,其中m=1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;

-所述间隔基sj彼此独立地选自酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸酯/盐残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基、-(ch2)n-、-(ch2)-ch(cooh)-nh-、-(ch2ch2o)n-和-(ch2)nnh-,其中n=1、2、3、4、5、6、7、8、9或10,其中1≤j≤4;

-所述靶向载体tv1和tv2彼此独立地选自结构[1]至[41]的化合物

其中,y为保护基,和x'=cl、br或i,和靶向载体[1]-[41]的虚线键表示与离去基团的键合位点。

9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述靶向载体tv1和tv2彼此不同(tv1≠tv2)。

10.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述靶向载体tv1和tv2相同(tv1=tv2)。

11.根据权利要求8或10一项或多项所述的方法,其特征在于,所述连接基l1和l2相同(l1=l2)。

12.根据权利要求8或11一项或多项所述的方法,其特征在于,所述间隔基s1和s3相同(s1=s3)。

13.根据权利要求8或12一项或多项所述的方法,其特征在于,所述间隔基s2和s4相同(s2=s4)。


技术总结
本发明涉及标记前体,其包含螯合剂或用44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、213Bi和225Ac,或者18F、131I或211At辐射标记的氟化基团,和一个或两个生物靶向载体,所述靶向载体经由一个或多个方酸基团连接至螯合剂或氟化基团。式(I)。

技术研发人员:F·罗诗;L·格雷芬斯坦;N·恩格尔博根;R·伯格曼
受保护的技术使用者:SCV-特种化学品销售有限公司
技术研发日:2019.10.21
技术公布日:2021.07.23
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