药物化合物和其作为泛素特异性蛋白酶19(USP19)抑制剂的用途的制作方法

药物化合物和其作为泛素特异性蛋白酶19(usp19)抑制剂的用途
技术领域
1.本发明涉及泛素特异性蛋白酶19(usp19)抑制剂和其使用方法。


背景技术：

2.在过去的十年里，蛋白质泛素化已经成为在众多细胞过程发挥作用的重要翻译后修饰，尤其包括蛋白水解、基因表达、dna修复、免疫应答、代谢或细胞周期调节等。还确定泛素蛋白酶体系统(ups)的失调与多种人类疾病的发病机理有关，包括但不限于癌症(hoeller d.等，nat.rev.cancer(2006),6,776
‑
788)、病毒感染(gao等，j.physiol.,pharmacol.(2006),84,5
‑
14)、代谢或神经变性病症(loosdregt j.等，immunity(2013),39,259
‑
271；rubinsztein d.等，nature(2006),443,780
‑
786)以及免疫和炎症相关的医学病况(wang j.等，j.cell immunol.(2006),3,255
‑
261；corn j.等，nat.struct.&mol.biol.(2014),21,297
‑
300；nicholson b.等，cell biochem.biophys.(2013),60,61
‑
68)。
3.蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib))或(卡非佐米(carfilzomib))用于治疗套细胞淋巴瘤(aml)和多发性骨髓瘤(mm)的获批和临床成功验证了ups作为适于药理干预的癌症靶标。尽管有效，但由于选择性差和急性毒性问题，其临床效用受到严重限制。通过抑制26s蛋白酶体，当前的蛋白酶体抑制剂不加区别地损害癌细胞和正常细胞两者中的蛋白水解，并且以低治疗指数为特征。为了规避这一问题，一种有前景的替代方法可能是靶向蛋白酶体上游的ups。干扰泛素(ub)缀合/解缀合机制，例如在泛素特异性蛋白酶(usp)水平，将允许开发具有增强的特异性和降低的毒性特征的改善治疗剂。
4.usp是去泛素化酶(dub)家族中最大的亚家族，迄今已报道60多个家族成员((komander d.等，nat.rev.mol.(2009),10,550
‑
563；clague m.等，physiol.rev.(2013),93,1289
‑
1315)。usp通常是半胱氨酸蛋白酶，其催化从特定靶底物中去除ub，从而防止它们被蛋白酶体诱导降解，或调节它们的活化和/或亚细胞定位(colland f.等，biochimie(2008),90,270
‑
283；nicholson b.等，cell biochem.biophys.(2013),60,61
‑
68)。现已充分确定，usp调节参与人疾病发病机理的多种蛋白质的稳定性和活化，包括癌基因和肿瘤抑制物两者。因此，usp代表了新兴且有吸引力的药理干预靶标类别。
5.在所有usp中，usp19是重要成员，因为它与许多对病理状况有影响的重要途径相关，包括但不限于癌症、神经变性和变性疾病以及抗病毒免疫应答。usp19表达为多种异型体，长度从71.09kda(异型体2)到156.03kda(异型体5)变化，具有大小为145.65kda的规范序列(异型体1)(uniprot.org)。usp19的细胞定位可能是胞质性的或结合到内质网(lee j.等，j.biol.chem.(2014),289,3510
‑
3507；lee j.等，nat.cell biol.(2016),18,765
‑
776)。定位于内质网，usp19是内质网相关降解(erad)途径的关键组分((hassink b.等，embo j.(2009),10,755
‑
761；lee j.等，j.biol.chem.(2014),289,3510
‑
3507；lee j.等，nat.cell biol.(2016),18,765
‑
776)。特别是，usp19参与蛋白质质量控制机制的后几个步
骤，以挽救已被逆向转运到胞质溶胶的erad底物。还已经证实usp19调节e3连接酶(march6和hrd1)的稳定性(nakamura n.等，exp.cell res.(2014),328,207
‑
216；harada k.等，int.j.mol.sci.(2016),17,e1829)。另外，最近还确定usp19与多种潜在重要蛋白质底物的稳定化有关。例如，usp19与siah蛋白质相互作用，以拯救hif1α，使其在缺氧条件下不被降解(altun m.等，j.biol.chem.(2012),287,1962
‑
1969；velasco k.等，biochem.biophys.res.commun.(2013),433,390
‑
395)。usp19还使参与p27
kip1
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂调节的kpc1泛素连接酶稳定(lu y.等，mol.cell biol.(2009),29,547
‑
558)。rnai敲除usp19会导致p27
kip1
累积和对细胞增殖的抑制(lu l.等，plos one(2011),6,e15936)。还发现usp19与细胞凋亡抑制剂(iap)(包括c
‑
iap1和c
‑
iap2)相互作用(mei y.等，j.biol.chem.(2011),286,35380
‑
35387)。敲低usp19降低这些c
‑
iap的总水平，而过表达增加birc2/ciap1和birc3/ciap2两者的水平。敲低usp19还以birc2/c
‑
iap1和birc3/c
‑
iap2依赖性方式增强tnfα诱导的半胱天冬酶活化和细胞凋亡。除了在一定程度上直接参与调节缺氧反应和er应激外，最近还确定usp19通过将beclin
‑
1去泛素化而成为自噬的正调节物和i型干扰素信号传导(ifn，抗病毒免疫应答)的负调节物。发现usp19通过在赖氨酸437处去除beclin
‑
1的k11
‑
连接泛素链而在翻译后水平稳定beclin
‑
1(jin s.等，embo j.(2016),35,866
‑
880)。usp19通过以beclin
‑
1依赖性方式阻断rig
‑
i
‑
mavs相互作用，负调节i型ifn信号传导途径。usp19或beclin
‑
1的耗竭抑制自噬通量并促进i型ifn信号传导以及细胞抗病毒免疫(jin s.等，embo j.(2016),35,866
‑
880；cui j.等，autophagy(2016),12,1210
‑
1211)。最近的发现还表明，usp19可能通过调节traf3底物对细胞抗病毒i型ifn信号传导产生负面影响(gu z.等，future microbiol.(2017),12,767
‑
779)。最近，还确定usp19通过稳定共受体lrp6而参与wnt信号传导途径(perrody e.等，elife(2016),5,e19083)，并且通过调节hdac1和hdac2蛋白质而参与dna修复过程，最特别是染色体稳定性和完整性(wu m.等，oncotarget(2017),8,2197
‑
2208)。
6.除了癌症和相关病况之外，还在基因敲除研究中将usp19与肌消耗综合征和其他骨骼肌萎缩病症相关联(wing s.,int.j.biochem.cell biol.(2013),45,2130
‑
2135；wing s.等，int.j.biochem.cell biol.(2016),79,426
‑
468；wiles b.等，mol.biol.cell(2015),26,913
‑
923；combaret l.等，am.j.physiol.endocrinol.metab.(2005),288,e693
‑
700，各自以引用方式并入本文)。已知与诸如恶病质的病况相关的肌消耗损害生活质量和对疗法的应答，这增加了癌症患者的发病率和死亡率。肌消耗还与其他严重疾患(诸如hiv/aids、心力衰竭、类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病)相关(wiles b.等，mol.biol.cell(2015),26,913
‑
923)。肌消耗也是衰老的显著特征。
7.除了上述病理状况之外，usp19还可通过调节重要的底物，诸如α
‑
突触核蛋白或含聚谷氨酰胺的蛋白质(脊髓小脑共济失调症相关蛋白3(ataxin3)、亨廷顿蛋白质(huntington))，参与变性疾病(包括但不限于帕金森病和其他朊病毒样传播病症)的发病机理，(he w.等，plos one(2016),11,e0147515；bieri g.等，neurobiol dis.(2018),109b,219
‑
225)。已证明，通过usp19的活性调节冠蛋白2a(coro2a)影响视黄酸受体的转录阻遏活性(rar)，表明usp19还可能参与rar介导的脂肪生成的调节(lim k.等，oncotarget(2016),7,34759
‑
34772)。
8.usp19与参与人病理中的许多蛋白质之间建立并不断发展的联系表明，usp19的小
分子抑制剂可能具有有益于人健康的广泛治疗应用。然而，就目前所知，尚未报道靶向usp19的抑制剂，因此鉴别具有药物样潜力的此类抑制剂仍具首要性和高度优先性。


技术实现要素：

9.在第一方面提供式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐：
[0010][0011]
其中
[0012]
r1为任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c4
‑
c10烷基环烷基、任选取代的c6
‑
c10烷基芳基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、任选取代的c3
‑
c8杂环烷基、nr
a
r
b
、nr
a
ch2r
b
、or
a
或och2r
a
，其中r
a
和r
b
独立地选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基、任选取代的c2
‑
c8杂芳基，并且其中当r1为nr
a
ch2r
b
时，所述亚甲基可任选地经cf3取代，或者其中r1为nr
a
r
b
并且r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成任选取代的c2
‑
c9杂环；
[0013]
r2和r3独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者与它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基或杂环烷基；
[0014]
x不存在，或为c、cr
4a
、cr
4a
r
4b
、n、nr
4a
或c＝o，
[0015]
其中r
4a
和r
4b
独立地选自h、任选取代的c1
‑
c6烷基或卤代基；
[0016]
或者其中r
4a
和r
4b
一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0017]
y为c、cr5、cr5r6、n、nr5或o，
[0018]
其中r5和r6独立地选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、ch2oh、nr’r”、ns(o)r’r”、so2r’、cor’、c(o)r’、c(o)or’、c(o)nr’r”、or’，其中r’和r”独立地选自h、c1
‑
c6烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基和c3
‑
c8杂芳基，或者其中r5为nr’r”并且r’和r”一起形成包含它们所连接的氮的任选取代的c3
‑
6杂环烷基
[0019]
或者其中r5和r6一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0020]
z为n、nr7、c、cr7、cr7r8或c＝o，
[0021]
其中r7和r8独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、c(o)or
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷
基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环；
[0022]
或者其中r7和r8一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0023]
m不存在，为c、cr
13
或cr
13
r
14
，其中r
13
和r
14
独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者其中r
13
和r
14
连同它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；并且
[0024]
a为cr9、chr9、n、nr9、s或o，
[0025]
d为cr9、chr9、n或nr9，
[0026]
g不存在，为cr9、chr9或n，
[0027]
其中r9选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、cf3和or
*
，其中r
*
为任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基或任选取代的杂环烷基，例如任选取代的c3
‑
c6杂环烷基，
[0028]
e为cr
10
、chr
10
、n、nr
10
、s或o，
[0029]
其中r
10
选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、sr
x
、or
x
、nr
x
r
y
和ns(o)r
x
r
y
、s(o)(r
x
)nr
y
，
[0030]
其中r
x
和r
y
独立地选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、cooh、酰氨基、氰基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基，或者其中r
x
和r
y
连同它们所连接的氮一起形成任选取代的c4
‑
c6杂环烷基；
[0031]
或者a、d、e和g均不存在，并且x、y、z和m如上文所定义，并且
[0032]
任选地其中x和m两者均不存在，或
[0033]
任选地其中y和z一起形成任选取代的c5
‑
c6芳基或c5
‑
c6杂芳基稠环，或者z和m一起形成任选取代的c5
‑
c6芳基或c5
‑
c6杂芳基稠环。
[0034]
在第二方面，提供根据式(ia)的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐：
[0035][0036]
其中q选自cr
11
、cr
11
r
12
、nr
11
或o，其中r
11
和r
12
独立地选自h、oh、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、c4
‑
c8杂芳基，或者其中r
11
和r
12
连同它们所连接的c一起形成任选取代的c3
‑
c5碳环，
[0037]
并且其中x、y、z和m中的每一个均存在并且如上文所定义，其中所述环qxyzm为脂族或芳族，优选脂族；
[0038]
并且其中r1、r2和r3如上文所定义。
[0039]
在第三方面，提供药物组合物，其包含根据第一方面或第二方面的化合物、或其立
体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0040]
usp19与多种疾病和病况相关，包括(但不限于)癌症和致瘤性病况。rnai敲除usp19会导致p27
kip1
累积和细胞增殖的抑制(lu l.等，plos one(2011),6,e15936)。还发现usp19与细胞凋亡抑制剂(iap)(包括c
‑
iap1和c
‑
iap2)相互作用(mei y.等，j.biol.chem.(2011),286,35380
‑
35387)。敲低usp19降低这些c
‑
iap的总水平，而过表达增加birc2/ciap1和birc3/ciap2两者的水平。敲低usp19还以birc2/c
‑
iap1和birc3/c
‑
iap2依赖性方式增强tnfα诱导的半胱天冬酶活化和细胞凋亡。最近，还确定usp19通过稳定共受体lrp6而参与wnt信号传导途径(perrody e.等，elife(2016),5,e19083)，并且通过调节hdac1和hdac2蛋白质而参与dna修复过程，最特别是染色体稳定性和完整性(wu m.等，oncotarget(2017),8,2197
‑
2208)。
[0041]
本文进一步证实，如关于第一方面所述的usp19抑制剂化合物在癌细胞系中展现出细胞渗透性和强效的靶标接合。癌细胞中的细胞渗透性和靶标接合与在肌肉细胞中观察到的相当。如本文所证实的，usp19抑制剂对肌消耗展现出强效的体内治疗作用。因此，通过延伸，由于在癌细胞中见到类似的靶标接合，因此预期药理学usp19抑制剂将在癌症中发挥治疗作用方面有效，这归因于usp19与上述致癌过程的相关性。
[0042]
体内研究还证实，当喂食高脂肪饮食时，缺乏usp19基因的小鼠(usp19 ko小鼠)展现出脂肪量减少(coyne e等，diabetologia.2018年11月1日.doi:10.1007/s00125
‑
018
‑
4754
‑
4.，其以引用方式并入本文)。当喂食高脂肪饮食时，usp19 ko小鼠还展现出更大的葡萄糖耐量和更高的胰岛素敏感性。
[0043]
这些基因敲除研究描述了usp19与肥胖症之间以及usp19与胰岛素敏感性之间的联系。然而，尚未有体内研究证实usp19的药理抑制剂是治疗肥胖症的有效方法。同样，没有体内研究证实usp19的药理抑制剂可有效增加胰岛素敏感性。
[0044]
还确定usp19与肌萎缩、肌消耗综合征和其他骨骼肌萎缩病症有关(wing s.,int.j.biochem.cell biol.(2013),45,2130
‑
2135；wing s.等，int.j.biochem.cell biol.(2016),79,426
‑
468；wiles b.等，mol.biol.cell(2015),26,913
‑
923；combaret l.等，am.j.physiol.endocrinol.metab.(2005),288,e693
‑
700)。这例如得到研究的支持，所述研究证实usp19沉默诱导肌原纤维蛋白质的表达并促进肌发生(sundaram p.等，am.j.physiol.endocrinol.metab.(2009),297,e1283
‑
90；ogawa m.等，j.biol.chem.(2011),286,41455
‑
41465；ogawa m.等，j.endocrinol.(2015),225,135
‑
145)。
[0045]
敲除研究已证实，缺乏usp19基因的小鼠抵抗响应糖皮质激素(肌萎缩的常见系统性原因)以及响应失神经支配(失用性萎缩的模型)两者的肌消耗(bedard n.等，faseb j.(2015),29,3889
‑
3898，其以引用方式并入本文)。
[0046]
这些基因敲除研究描述了usp19与肌萎缩之间的联系。然而，尚未描述体内研究证实usp19的药理抑制剂是治疗肌消耗病况(例如恶病质和肌少症)的有效方法。
[0047]
如所附实施例中所述，本文首次在野生型体内模型中证实用usp19抑制剂的药理学治疗可诱导治疗作用。
[0048]
特别是，首次在体内模型中证实usp19抑制剂可减少脂肪沉积，表明usp19抑制剂可有效治疗肥胖症。
[0049]
类似地，本文在肌萎缩体内模型中首次证实usp19抑制剂可减少肌肉质量损失。
[0050]
类似地，本文首次证实usp19抑制剂可治疗胰岛素抵抗症状，如通过对葡萄糖的改善应答所指示。
[0051]
因此，在又一方面提供用于治疗肥胖症的usp19抑制剂。在又一方面，提供用于治疗肌萎缩的usp19抑制剂。在又一方面提供用于治疗胰岛素抵抗的usp19抑制剂。在又一方面，提供用于治疗ii型糖尿病的usp19抑制剂。在又一方面，提供用于治疗癌症的usp19抑制剂。
[0052]
在又一方面，提供治疗癌症、肥胖症、胰岛素抵抗、ii型糖尿病和/或肌萎缩的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的usp19抑制剂。
[0053]
根据本发明的化合物能够选择性地抑制usp19活性。实施例进一步证实，有效抑制usp19活性的化合物可以是有效的治疗化合物。因此，本发明的化合物适用于治疗方法。适于用本发明化合物治疗的适应症包括：治疗和预防癌症和致瘤性病况；免疫和炎性病况，例如通过促进抗病毒免疫应答；治疗和预防肌萎缩，例如恶病质和肌少症；治疗和预防肥胖症；治疗和预防胰岛素抵抗，例如糖尿病；治疗和预防神经变性疾病，包括帕金森病和其他基于朊病毒的疾病。
[0054]
因此，在又一方面，提供用于疗法中的根据第一方面或第二方面的化合物、或根据第三方面的药物组合物。
[0055]
在又一方面，提供用于治疗或预防癌症的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。在某些优选的实施方案中，待治疗的癌症为乳腺癌或成神经细胞瘤。
[0056]
在又一方面，提供用于治疗或预防肌萎缩、任选地恶病质或肌少症的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0057]
在又一方面，提供用于治疗或预防肥胖症的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0058]
在又一方面，提供用于治疗或预防胰岛素抵抗的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0059]
在又一方面，提供用于治疗或预防ii型糖尿病的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0060]
在又一方面，提供用于治疗或预防帕金森病的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0061]
在又一方面，提供治疗癌症的方法，其包括向受试者施用有效量的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0062]
在又一方面，提供治疗肌萎缩的方法，其包括向受试者施用有效量的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0063]
在又一方面，提供治疗帕金森病的方法，其包括向受试者施用有效量的根据第一方面或第二方面的化合物或根据第三方面的药物组合物。
[0064]
所述化合物可用作单一疗法或用作与放射和/或其他治疗剂的组合疗法。
[0065]
本文所提供的化合物的其他优选实施方案出现在整个说明书中，特别是在实施例中。特别优选那些具有如所测试的更大活性的命名化合物。具有较高活性的化合物比具有
较低活性的化合物更优选。
[0066]
除非明确指出相反，否则如本文所定义的每一方面或实施方案可与任一个或多个其他方面或实施方案组合。特别是，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
附图说明
[0067]
图1：usp19药理抑制对胫前肌(胫骨前肌)质量的作用。(a)来自用媒介物或usp19抑制剂化合物adc
‑
141治疗的小鼠的胫前肌质量(mg)。给出了来自已经历坐骨神经失神经支配(den)的肢体以及来自受神经支配的肢体(inn)的肌肉的质量。(b)在媒介物和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠中，由于脱神经支配导致的胫前肌肌质量的损失百分比。计算为来自同一小鼠受神经支配的肢体的肌肉质量的比例的百分比。(c)在媒介物治疗和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠中，由于脱神经支配导致的胫前肌质量损失(mg)。p<0.025。
[0068]
图2：usp19药理抑制对腓肠肌质量的作用。(a)来自用媒介物或usp19抑制剂化合物adc
‑
141治疗的小鼠的腓肠肌质量(mg)。给出了来自已经历坐骨神经失神经支配(den)的肢体以及来自受神经支配的肢体(inn)的肌肉的质量。(b)在媒介物和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠中，由于脱神经支配导致的腓肠肌质量的损失百分比。百分比计算为来自同一小鼠受神经支配的肢体的肌肉质量的比例。(c)在媒介物治疗和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠中，由于脱神经支配导致的腓肠肌质量损失(mg)。
[0069]
图3：(a)usp19药理抑制对脂肪质量的作用。从媒介物和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠中收集附睾脂肪垫，其中usp19抑制剂治疗的小鼠显示脂肪量的显著降低。(b)usp19药理抑制对肝脏质量的作用。从媒介物和usp19抑制剂(adc
‑
141)治疗的小鼠收集肝脏。观察到肝脏质量增加，可能归因于药物化合物在肝脏中的累积。(c)媒介物治疗的对照dio小鼠、usp19抑制剂(5mg/kg，腹膜内每日两次)、usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)或阳性对照利拉鲁肽(liraglutide)(0.1mg/kg，皮下每日两次)(分别为左到右柱)的总体重的变化百分比；(d)媒介物、usp19抑制剂(5mg/kg)、usp19抑制剂(25mg/kg)和利拉鲁肽治疗小鼠(分别为左到右)中总瘦体质量的变化百分比和(e)媒介物、usp19抑制剂(5mg/kg)、usp19抑制剂(25mg/kg)和利拉鲁肽治疗小鼠(分别为左到右)中总脂肪质量的变化百分比。***相对于媒介物，p<0.001
[0070]
图4：饮食诱导型肥胖模型中用usp19抑制剂acd
‑
141或利拉鲁肽治疗的小鼠的机体组成分析。所有小鼠均被喂食高脂肪饮食，并且按指示进行治疗。确定了总组织质量、总体脂和体蛋白质百分比的结果。还确定了胴体灰分的百分比。针对治疗组之间第1日体重的差异调整平均值。误差棒显示sem。***p<0.001，**p<0.01。
[0071]
图5：usp19抑制剂化合物在乳腺癌、成神经细胞瘤和骨骼肌细胞系中的细胞靶标接合。通过密度测定法确定ec
50
。
[0072]
图6：肥胖小鼠中对口服葡萄糖耐量测试(ogtt)的应答。(a)媒介物治疗的对照小鼠(圆圈)、usp19抑制剂(5mg/kg，腹膜内每日两次)(三角形)、usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)(实心圆圈)或阳性对照利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)(菱形)的血浆葡萄糖应答时间线；(b)媒介物、usp19抑制剂(5mg/kg)、usp19抑制剂(25mg/kg)和利拉鲁肽(分别为左到右)葡萄糖auc(mm.hr)和(c)胰岛素auc(ng.hr/ml)。**相对于媒介物，p<
0.01；***相对于媒介物，p<0.001。
具体实施方式
[0073]
除非本文另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。术语的含义和范围应当是清楚的，然而，如果出现任何潜在歧义，本文所提供的定义均优先于任何词典或外部定义。
[0074]
如在说明书和所附权利要求书中所用的，除非有相反说明，否则下列术语具有所指出的含义。
[0075]
术语“烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指通常含有1到15个碳原子(诸如1到10个、1到8个、1到6个或1到4个碳原子)的直链或支链饱和烃取代基。“c
n
烷基”是指含有n个碳原子的脂族基团。例如，c1‑
c
10
烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与烷基的连接通过碳原子进行。此类取代基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或非支链)、己基(支链或非支链)、庚基(支链或非支链)、辛基(支链或非支链)、壬基(支链或非支链)和癸基(支链或非支链)。
[0076]
术语“烯基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有一个或多个双键和通常2到15个碳原子(诸如2到10个、2到8个、2到6个或2到4个碳原子)的直链或支链烃取代基。此类取代基的示例包括乙烯基(ethenyl,vinyl)、1
‑
丙烯基、3
‑
丙烯基、1,4
‑
戊二烯基、1,4
‑
丁二烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、3
‑
丁烯基、戊烯基和己烯基。
[0077]
术语“炔基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有一个或多个三键和通常2到15个碳原子(诸如2到10个、2到8个、2到6个或2到4个碳原子)的直链或支链烃取代基。此类取代基的示例包括乙炔基、1
‑
丙炔基、3
‑
丙炔基、1
‑
丁炔基、3
‑
丁炔基和4
‑
丁炔基。
[0078]
术语“杂烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指通常含有1到15个原子(诸如1到10个、1到8个、1到6个或1到4个原子的直链或支链饱和烃基取代基，其中所述原子中的至少一个为杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子为碳原子。“c
n
杂烷基”是指含有n个碳原子和一个或多个杂原子(例如一个杂原子)的脂族基团。例如，c1‑
c
10
杂烷基除了含有一个或多个杂原子(例如一个杂原子)外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂烷基的连接通过碳原子或通过杂原子进行。
[0079]
术语“杂烯基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有一个或多个碳
‑
碳双键和通常2到15个原子(诸如2到10个、2到8个、2到6个或2到4个原子)的直链或支链烃取代基，其中所述原子中的至少一个为杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子为碳原子。“c
n
杂烯基”是指含有n个碳原子和一个或多个杂原子(例如一个杂原子)的脂族基团。例如，c2‑
c
10
杂烯基除了含有一个或多个杂原子(例如一个杂原子)外，还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂烯基的连接通过碳原子或通过杂原子进行。
[0080]
术语“杂炔基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有一个或多个碳
‑
碳三键和通常2到15个碳原子(诸如2到10个、2到8个、2到6个或2到4个碳原子)的直链或支链烃取代基，其中所述原子中的至少一个为杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子为碳原子。“c
n
杂炔基”是指含有n个碳原子和一个或多个杂原子(例如一个杂原子)的脂族基团。例如，c2‑
c
10
杂炔基除了含有一个或多个杂原子(例如一个杂原子)外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂炔基的连接通过碳原子或通过杂原子进行。
[0081]
术语“碳环基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有3到14个碳环原子(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)的烃取代基。碳环基可以是单个环(单环)或多环结构。
[0082]
碳环基可以是单环结构，其通常含有3到8个环原子，更通常3到7个环原子，且更通常5到6个环原子。此类单环碳环基的示例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基或者可以是多环的(即可含有超过一个环)。多环碳环基的示例包括桥连、稠合和螺环的碳环基。在螺环碳环基中，一个原子为两个不同的环所共有。螺环碳环基的示例为螺戊烷基。在桥连碳环基中，环共享至少两个共同的非相邻原子。桥连碳环基包括二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚
‑2‑
烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。二稠环碳环基或三稠环碳环基的示例包括萘基、四氢萘基(四氢化萘基)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。
[0083]
术语“环烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有3到14个环碳原子的饱和环烃取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3到8个碳环原子且更通常3到6个环原子。应当理解，与环烷基的连接是经由环烷基的环原子进行的。单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基或者以是多环的或者含有超过一个环。多环环烷基包括桥连、稠合和螺环的环烷基。
[0084]
术语“烷基环烷基”是指经由烷基链连接的环烷基取代基。烷基环烷基取代基的示例包括环己基乙烷，其中所述环己烷经由乙烷接头连接。其他示例包括环丙基乙烷基、环丁基乙烷基、环戊基乙烷基、环庚基乙烷基、环己基甲烷基。在“c
n”烷基环烷基中，c
n
包括烷基链和环烷基环中的碳原子。例如，环己基乙烷为c8烷基环烷基。
[0085]
术语“芳基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有5到14个碳环原子、任选5到8个、5到7个、任选5到6个碳环原子的芳族碳环基。“c
n
芳基”是指含有n个碳原子的芳族基团。例如，c6‑
c
10
芳基含有6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与芳基的连接通过碳原子进行。芳基可以是单环或多环的(即可含有超过一个环)。在多环芳族环的情况下，只需要多环体系中的一个环是不饱和的，而其余一个或多个环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。与芳基的连接通过环中所含的碳原子进行。芳基的示例包括苯基、萘基、吖啶基、茚基、茚满基和四氢萘基。
[0086]
术语“芳基烷基”是指经由烷基链连接的芳基取代基。芳基烷基取代基的示例包括苄基和苯乙烷/乙苯，其中乙烷链在连接点连接到苯基。在“c
n”芳基烷基环烷基中，c
n
包括烷基链和芳基中的碳原子。例如，乙苯为c8芳基烷基。
[0087]
术语“杂环基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有总共3到14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)环结构，其中所述环原子中的至少一个为杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子是碳原子。杂环基可例如含有1个、2个、3个、4个或5个杂原子。与杂环基的连接可通过环中所含的碳原子和/或一个或多个杂原子进行。杂环基可以是单个环(单环)或多环结构。
[0088]
杂环基可以是单个环，其通常含有3到7个环原子，更通常3到6个环原子，且甚至更通常5到6个环原子。单环杂环基的示例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代
呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、唑基、唑烷基、异唑烷基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、二唑基(包括1,2,3
‑
二唑基、1,2,4
‑
二唑基、1,2,5
‑
二唑基(呋咱基)或1,3,4
‑
二唑基)、三唑基、二唑基、氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2
‑
二嗪基)、嘧啶基(1,3
‑
二嗪基)或吡嗪基(1,4
‑
二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5
‑
三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基和1,2,3
‑
三嗪基))、嗪基(包括1,2
‑
嗪基、1,3
‑
嗪基或1,4
‑
嗪基))、二嗪基(包括1,2,3
‑
二嗪基、1,2,4
‑
二嗪基、1,4,2
‑
二嗪基或1,3,5
‑
二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。
[0089]
杂环基或者可以是多环的(即可含有超过一个环)。多环杂环基的示例包括桥连的、稠合的和螺环的杂环基。在螺环杂环基中，一个原子为两个不同的环所共有。在桥连杂环基中，环共享至少两个共同的非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，使得两个环共享一个共同键。含有两个环或三个环的稠环杂环基的示例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4h
‑
喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4
‑
b]
‑
吡啶基、吡啶并[3,2
‑
b]
‑
吡啶基或吡啶并[4,3
‑
b]
‑
吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的其他示例包括苯并稠合杂环基，诸如吲哚基、异吲哚基(异苯并吡咯基(isobenzazolyl)、假异吲哚基)、假吲哚基(indoleninyl,pseudoindolyl)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基(1
‑
苯并嗪基)或异喹啉基(2
‑
苯并嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2
‑
苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3
‑
苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并异嗪基(benzisoxazinyl)(包括1,2
‑
苯并异嗪基或1,4
‑
苯并异嗪基)。
[0090]
术语“杂环烷基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指饱和杂环基。“c
n
杂环烷基”是指除了含有至少一个杂原子(例如氮)外，还含有n个碳原子的环状脂族基团。例如，c1‑
c
10
杂环烷基除了含有至少一个杂原子外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳环原子。与杂环烷基的连接通过碳原子或至少一个杂原子中的一个进行。
[0091]
术语“烷基杂环烷基”是指经由烷基链连接的杂环烷基取代基。在“c
n”烷基杂环烷基中，c
n
包括烷基链和杂环烷基环中的碳原子。例如，乙基哌啶为c7烷基杂环烷基。
[0092]
术语“杂芳基”(单独或与另一个或多个术语组合)意指含有5到14个环原子的芳族杂环基。“c
n
杂芳基”是指含有n个碳原子和至少一个杂原子的芳族基团。例如，c2‑
c
10
芳基除了含有至少一个杂原子外，还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂芳基的连接通过碳原子或通过杂原子进行。杂芳基可以是单环或多环。杂芳基可以是单环或2个或3个稠环。单环杂芳基的示例包括6元环，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5
‑
三嗪基、1,2,4
‑
三嗪基或1,2,3
‑
三嗪基；5元环，诸如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1,2,3
‑
二唑基、1,2,4
‑
二唑基、1,2,5
‑
二唑基或1,3,4
‑
二唑基和异噻唑基。多环杂芳基可以是2个或3个稠环。多环杂芳基的示例包括6/5
‑
元
稠环基团，诸如苯并硫代呋喃基、苯并异唑基、苯并唑基和嘌呤基；以及6/6
‑
元稠环基团，诸如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并嗪基。在多环杂芳基的情况下，只需要多环体系中的一个环是不饱和的，而其余一个或多个环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
[0093]
含氮杂芳基是环中一个或多个杂原子中的至少一个是氮的杂芳基。
[0094]
术语“杂芳基烷基”是指经由烷基链连接的杂芳基取代基。杂芳基烷基取代基的示例包括乙基吡啶，其中乙烷链将吡啶基团连接到连接点。
[0095]
术语“氨基”是指
–
nr
m
r
n
基团。氨基可任选地被取代。在未取代的氨基中，r
m
和r
n
为氢。在取代的氨基中，r
m
和r
n
各自独立地可以是但不限于氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷氧基、磺酰基、烯基、烷酰基、芳基、芳基烷基或杂芳基，条件是r
m
和r
n
不均为氢。在取代的氨基中，r
m
和r
n
可环化以形成环状氨基，例如吡咯烷基或哌啶基。此类环状氨基可掺入其他杂原子，例如以形成哌嗪基或吗啉基。此类环状氨基可任选地被例如氨基、羟基或氧代基取代。
[0096]
术语“氨基烷基”是指
‑
r
a
nr
m
r
n
基团，其中r
a
是如上文所定义的烷基链并且nr
m
r
n
是如上文所定义的任选取代的氨基。“c
n
氨基烷基”是指含有n个碳原子的基团。例如，c1‑
c
10
氨基烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。当氨基烷基的氨基是取代的氨基时，碳原子数包括取代基中的任何碳原子。与氨基烷基的连接通过r烷基的碳原子进行。氨基烷基取代基的示例包括甲胺基、乙胺基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲基吡咯烷基和乙基吡咯烷基。
[0097]
术语“酰氨基”是指
–
c(＝o)
‑
nr
‑
基团。连接可通过碳或氮原子进行。例如，酰氨基可仅经由碳原子作为取代基连接，在这种情况下，氮原子具有两个连接的r基团(
‑
c(＝o)
‑
nr2)。酰氨基可仅由氮原子连接，在这种情况下，碳原子具有连接的r基团(
‑
nr
‑
c(＝o)r)。
[0098]
术语亚磺酰亚胺是指s
‑
连接或n
‑
连接(即可通过硫原子或氮原子连接)的亚磺酰亚胺取代基。例如，亚磺酰亚胺基可作为取代基经由硫原子连接，在这种情况下，除氧代基外，硫还有单个r基团，并且硫结合的氮原子具有一个连接的r基团，即该基团为
–
s(o)(r)nr’。进一步举例来说，亚磺酰亚胺基可作为取代基经由氮原子连接，在这种情况下，除氧代基之外，硫原子还具有两个连接的r基团，即该基团为
–
ns(o)rr’。在未取代的亚磺酰亚胺基中，r和r’中的每一个均为h。或者，亚磺酰亚胺基可在r和r’的一个或两个处被取代，例如以形成二甲基亚磺酰亚胺，其中r和r’两者均为甲基。
[0099]
术语“醚”是指
‑
o
‑
烷基或
‑
烷基
‑
o
‑
烷基，例如甲氧基、甲氧基甲基或乙氧基乙基。醚的一条或多条烷基链可以是直链、支链或环状链。醚基可任选地经一个或多个取代基取代(“取代的醚”)。c
n
醚是指在醚基的所有烷基链中具有n个碳的醚基。例如，ch(ch3)
‑
o
‑
c6h11醚为c8醚基。
[0100]
术语“烷氧基”是指
‑
o
‑
烷基。烷氧基可以是指线性、支链或环状、饱和或不饱和的氧基
‑
烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可任选地经一个或多个烷氧基取代基取代(“取代的烷氧基”)。
[0101]
术语“芳氧基”是指
‑
o
‑
芳基，例如苯氧基。芳氧基取代基本身可任选地经例如卤素取代。
[0102]
术语“烷基酯”是指
‑
c(o)or基团，其中r为如本文所定义的烷基。烷基酯的一个示例是甲酸乙酯——即r是乙基。
[0103]
术语“羟基”是指
–
oh基团。
[0104]
术语“氧代基”是指(＝o)基团，即通过双键连接到另一原子的取代基氧原子。例如，羰基(
‑
c(＝o)
‑
)是通过双键连接到氧原子的碳原子，即连接到碳原子的氧代基。羰基取代基的示例包括醛基(
‑
c(＝o)h)、乙酰基(
‑
c(＝o)ch3)和羧基/羧酸基(
‑
c(＝o)oh)。
[0105]
术语“卤代基”是指选自氯、氟、溴和碘的取代基。优选地，卤代取代基选自氯和氟。
[0106]
烷基、烯基、炔基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、含氮杂环基)、氨基、酰氨基、酯基、醚基、烷氧基，或者磺酰胺基可任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的。取代基可通过烷基、烯基、炔基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、含氮杂环基、含氮杂芳基)、氨基、酰氨基、酯基、醚基、烷氧基或磺酰胺基中的碳原子和/或杂原子连接。术语“取代基”(或“基团”)包括但不限于烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代基、羟基、氰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、硫代、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和亚磺酰亚胺基。
[0107]
在某些方面，取代基为烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代基、羟基、氰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、硫代、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基和芳基磺酰基。
[0108]
如果基团(例如烷基)是“任选取代的”，则应理解该基团具有一个或多个连接的(取代的)取代基或不具有任何连接的(未取代的)取代基。
[0109]
如果一个基团被又一任选取代的基团取代，则应理解第一个取代基本身可以是未取代的或取代的。
[0110]
为完整起见，还应注意，本文所用的某些化学式定义了离域体系。该定义在本领域中被称为芳香性的定义并且可指示例如含有(4n+2)个电子的平面单环、二环或三环体系的，其中n为整数。换句话说，这些系统可展示h
ü
ckel芳香性。
[0111]
在任何方面，本发明的化合物可具有立体化学的某些方面。例如，所述化合物可具有手性中心和/或平面和/或对称轴线。因此，除非另有说明，否则所述化合物可作为单一立体异构体、单一非对映异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物提供。本领域已知立体异构体是具有相同分子式和键合原子序列、但其原子和/或基团的空间取向不同的分子。
[0112]
另外，本发明的化合物可展现出互变异构现象。每种互变异构体形式旨在落在本发明的范围内。
[0113]
另外，本发明的化合物可作为前药提供。前药通常在体内从本文所述药物的一种形式转化为活性形式。
[0114]
另外，应当理解，本文所述的元素可以是常见同位素或不同于常见同位素的同位
素。例如，氢原子可以是1h、2h(氘)或3h(氚)。
[0115]
另外，本发明的化合物可以其药学上可接受的盐的形式或作为共晶体提供。
[0116]
术语“药学上可接受的盐”是指通过将酸添加到碱中而形成的离子化合物。该术语是指本领域认为适于与患者接触(例如在体内)使用的此类盐，并且通常选择药学上可接受的盐是因为其无毒、无刺激性的特征。
[0117]
术语“共晶体”是指多组分分子晶体，其可包括非离子相互作用。
[0118]
可通过离子交换色谱，或通过使化合物的游离碱或酸性形式与化学计量量或过量的期望的形成盐的无机或有机的酸或碱在一种或多种适合的溶剂中反应，或通过将化合物与能够形成共晶体的另一种药学上可接受的化合物混合来制备药学上可接受的盐和共晶体。
[0119]
本领域已知的通常适于与患者接触使用的盐包括衍生自无机酸和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。这些可包括基于碱金属和碱土金属(诸如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵)的阳离子。进一步参考调查适合的药学上可接受的盐的文献来源的数量，例如iupac出版的药物盐手册(the handbook of pharmaceutical salts)。
[0120]
另外，本发明的化合物有时可能作为两性离子存在，它们被认为是本发明的一部分。
[0121]
如本文所用，usp19抑制剂是指作用于usp19以降低酶活性的化合物。usp19抑制剂的示例是本文所例示的化合物。优选地，usp19抑制剂展现小于5μm、优选地小于0.5μm的ic
50
。
[0122]
如本文所用，“肥胖症”是指以过多体脂为特征的医学病况。肥胖症可以例如大于30的体重指数(bmi)为特征。肥胖症的治疗可通过例如以百分比和/或绝对质量表示的体脂的减少来指示。肥胖症的治疗还可通过与治疗前相比受试者的体脂积累速率的降低来例示。
[0123]
如本文所用，“胰岛素抵抗”是指以对胰岛素的异常弱应答为特征的医学病况。由于胰岛素抵抗通常不通过外源性胰岛素治疗来治疗，因此该抵抗通常是针对受试者机体所产生的胰岛素来说，尽管受试者还可能抵抗外源性胰岛素。“胰岛素抵抗”涵盖病况“糖尿病前期”和ii型糖尿病。胰岛素抵抗可例如通过7.8mmol/l或更大的葡萄糖耐量测试(gtt)血糖来指示。通常依照11.1mmol/l或更大的葡萄糖耐量测试(gtt)血糖诊断ii型糖尿病。
[0124]
胰岛素抵抗的治疗可通过受试者的gtt血糖与治疗前相比改善(即降低)来指示。治疗还可通过受试者在正常条件下的血糖浓度与治疗前相比降低来指示。
[0125]
如本文所用，“肌萎缩”和“肌消耗”可互换使用，是指受试者的肌肉质量减少，包括例如在恶病质或肌少症的背景下。肌萎缩可由暂时或永久失能、肢体的暂时或永久固定化、卧床休息延长、恶病质(例如，由癌症、心力衰竭或copd引起)或肌少症引起。
[0126]
肌萎缩的治疗可被表征为萎缩速率的减慢
‑
即，治疗导致在给定时间段内损失较少的肌肉质量。优选地，成功治疗不会导致肌肉质量损失。
[0127]
因此，在第一方面提供式(i)化合物：
[0128][0129]
其中
[0130]
r1为任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c4
‑
c10烷基环烷基、任选取代的c6
‑
c10烷基芳基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、任选取代的c3
‑
c8杂环烷基、nr
a
r
b
、nr
a
ch2r
b
、or
a
或och2r
a
，其中r
a
和r
b
独立地选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基和任选取代的c2
‑
c8杂芳基(任选地c4
‑
c8杂芳基)，并且其中当r1为nr
a
ch2r
b
时，所述亚甲基可任选地经cf3取代，
[0131]
或者其中r1为nr
a
r
b
并且r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成任选取代的c2
‑
c9杂环，任选地连同它们所连接的n一起形成c3
‑
c5杂环；
[0132]
r2和r3独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者与它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基或杂环烷基；
[0133]
x不存在，为c、cr
4a
、cr
4a
r
4b
、n、nr
4a
或c＝o，
[0134]
其中r
4a
和r
4b
独立地选自h、任选取代的c1
‑
c6烷基或卤代基；
[0135]
或者其中r
4a
和r
4b
一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
c6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0136]
y为c、cr5、cr5r6、n、nr5或o，
[0137]
其中r5和r6独立地选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、ch2oh、nr’r”、ns(o)r’r”、so2r’、c(o)r’、cor’、c(o)or’、c(o)nr’r’、or’，其中r’和r”独立地选自h、c1
‑
c6烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基和c3
‑
c8杂芳基，或者其中r5为nr’r”并且r’和r”一起形成包含它们所连接的氮的任选取代的c3
‑
6杂环烷基
[0138]
或者其中r5和r6一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0139]
z为n、nr7、c、cr7、cr7r8或c＝o，
[0140]
其中r7和r8独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、c(o)or
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环；
[0141]
或者其中r7和r8一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0142]
m不存在，为c、cr
13
或cr
13
r
14
，其中r
13
和r
14
独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者其中r
13
和r
14
连同它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；并且
[0143]
a为cr9、chr9、n、nr9、s或o，
[0144]
d为cr9、chr9、n或nr9，
[0145]
g不存在，为cr9、chr9或n，
[0146]
其中r9独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、cf3和or
*
，其中r
*
为任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基或任选取代的杂环烷基，
[0147]
e为cr
10
、chr
10
、n、nr
10
、s或o，
[0148]
其中r
10
选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、sr
x
、or
x
、nr
x
r
y
和ns(o)r
x
r
y
、s(o)(r
x
)nr
y
，其中r
x
和r
y
独立地选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、cooh、酰氨基、氰基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基，或者其中r
x
和r
y
连同它们所连接的氮一起形成任选取代的c4
‑
c6杂环烷基；
[0149]
或者a、d、e和g均不存在，并且x、y、z和m如上文所定义，并且
[0150]
任选地其中x和m两者均不存在，或
[0151]
任选地其中y和z一起形成任选取代的c5
‑
c6芳基或c5
‑
c6杂芳基稠环，或者z和m一起形成任选取代的c5
‑
c6芳基或c5
‑
c6杂芳基稠环；
[0152]
或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0153]
在又一方面提供式(ia)化合物：
[0154][0155][0156]
其中q选自cr
11
、cr
11
r
12
、nr
11
或o，其中r
11
和r
12
独立地选自h、oh、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、c4
‑
c8杂芳基，或者其中r
11
和r
12
连同它们所连接的c一起形成任选取代的c3
‑
c5碳环，
[0157]
并且其中x、y、z和m中的每一个均存在并且如关于式(i)所定义，其中所述环qxyzm为脂族或芳族，优选脂族；
[0158]
并且其中r1、r2和r3如关于式(i)的所定义；
[0159]
或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0160]
为免生疑问，在式(i)中，如果存在a、d、e或g位中的任一个，则还存在其他a、d和e位(以及可选的g位)中的每一个，以形成稠环体系。
[0161]
为避免疑义，当x、m或g位中的一个不存在时，该环的其余成员形成5元环。在x和m不存在的那些实施方案中，剩余的成员形成4元环。例如，如果m不存在，则环位z的原子结合到环氮。
[0162]
式(i)和(ia)中的虚线表示任选的键。也就是说，虚线指示包含x、y、z、m(和q)位的
环可以是脂族的(例如饱和的或部分不饱和的)或芳族的。类似地，在式(i)中，虚线指示，当存在时，包含a、d、e和任选的g位的环可以是脂族的(例如饱和或部分不饱和的)或芳族的。
[0163]
在式(i)或式(ia)化合物的某些实施方案中，对于任选取代的每个基团，所述一个或多个任选取代基中的每一个独立地选自c1
‑
c4烷基、c3
‑
c4环烷基、卤代基、chf2、cf3、羟基、nh2、no2、ch2oh、ch2och3、甲氧基、ochf2、ocf3、环丙氧基、苯基、氟取代的苯基、苄基和氧代基。
[0164]
在式(i)或式(ia)化合物的某些优选实施方案中，r1为任选取代的乙苯基、任选取代的乙基环己基、任选取代的乙基环丁基或任选取代的三氟丙基。在某些优选的此类实施方案中，每个任选的取代基选自甲基、oh和ch2oh。
[0165]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0166][0167]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0168][0169]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0170][0171]
在式(i)或式(ia)化合物的某些优选实施方案中，r1为nr
a
r
b
或nr
a
ch2r
b
，其中r
a
和r
b
独立地选自h、甲基、乙基、丙基、cf3、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、任选取代的二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述一个或多个任选取代基中的每一个独立地选自卤代基、甲基、环丙基和cn，
[0172]
任选地其中r1为nr
a
ch2r
b
并且所述亚甲基经cf3取代；
[0173]
或者
[0174]
其中r1为nr
a
r
b
并且r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成任选取代的c3
‑
c9杂环。
[0175]
在某些此类实施方案，r1为nr
a
r
b
并且r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成取代的c3
‑
c9杂环，其中所述一个或多个取代基中的每一个选自oh、ch2oh、ch2och3、氧代、nh、nh2、甲基、乙基、丙基、螺环丙基、cf3、苯基、氟取代的苯基和苄基。
[0176]
在某些实施方案中，r1为nr
a
r
b
并且r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成杂环，其中所述杂环选自吡咯烷基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉代，
[0177]
其中所述杂环任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、螺环丙基、nh、nh2、ch2oh、ch2cf3、氧代基、噻吩基和任选地经f或cf3取代的苯基。
[0178]
在某些优选的实施方案中，r1形成经苯基或氟取代的苯基取代的吗啉代基团。
[0179]
在某些优选的实施方案中，r1形成经苯基、氟苯基、二氟苯基或噻吩基取代的哌嗪
基。优选地，r1形成经苯基取代的哌嗪基。优选地，r1形成经氟苯基取代的哌嗪基。优选地，r1形成经二氟苯基取代的哌嗪基。
[0180]
在某些实施方案中，吗啉代基或哌嗪基任选地进一步经甲基取代。
[0181]
在某些实施方案中，哌嗪基任选地进一步经ch2oh或螺环丙基取代。
[0182]
在某些优选的实施方案中，r1形成经苯基取代的哌啶基。在某些优选的实施方案中，r1形成经氟苯基或二氟苯基取代的哌啶基。在某些优选的实施方案中，哌啶基进一步被nh2取代，任选地在4位被nh2取代(即形成4
‑
氨基哌啶基，其可如本文所提供的被进一步取代)。
[0183]
在某些优选的实施方案中，r1形成经苯基、氟苯基或二氟苯基取代的硫代吗啉代基。优选地，r1形成经苯基取代的硫代吗啉代基团。优选地，r1形成经氟苯基取代的哌嗪基。优选地，r1形成经二氟苯基取代的硫代吗啉代基团。
[0184]
在某些实施方案中，硫代吗啉代基进一步在硫处经o和nh取代，或经2
×
o取代。
[0185]
在优选的此类实施方案中，其中所述化合物在r1的苯基取代基处为手性，所述化合物为r对映异构体。
[0186]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0187][0188]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0189][0190]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0191][0192]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0193][0194]
在某些优选的此类实施方案中，苯基为二氟取代的。
[0195]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0196][0197]
在某些优选的此类实施方案中，苯基为二氟取代的。
[0198]
在某些优选的实施方案中，r1为：
[0199][0200]
在某些优选的此类实施方案中，苯基为二氟取代的。
[0201]
在式(i)或式(ia)化合物的某些优选实施方案中，r1为nr
a
r
b
或nr
a
ch2r
b
，其中r
a
和r
b
独立地选自h、甲基、乙基、丙基、cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基、吡唑基、咪唑基，或者其中r
a
和r
b
连同它们所连接的n一起形成c3
‑
c5杂环，任选地经oh、ch2oh、ch2och3、甲基、乙基、丙基、cf3、苯基或苄基取代。
[0202]
在某些优选的实施方案中，r1为nr
a
ch2r
b
，其中r
a
为h或甲基并且r
b
选自任选地经f取代的环丁基、环己基、任选地经f取代的苯基、呋喃基和噻吩基，任选地其中所述亚甲基经cf3取代。
[0203]
在某些优选的此类实施方案中，r
b
为苯基或氟取代的苯基。
[0204]
在式(i)或式(ia)化合物的某些优选实施方案中，r1为or
a
或och2r
a
，其中r
a
选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑。在某些此类实施方案中，每个任选的取代基独立地选自no2、甲基、oh或cf3。
[0205]
在根据式(i)或式(ia)的化合物的某些优选实施方案中，r2和r3独立地选自h、甲基
和乙基，或者连同它们所连接的碳一起形成任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢呋喃基。
[0206]
在某些此类实施方案，r2和r3独立地选自h和甲基。
[0207]
在某些优选的实施方案中，r2和r3连同它们所连接的碳一起形成环己基、环戊基、或环丁基。优选地，r2和r3一起形成环戊基。或者，优选地，r2和r3一起形成环己基。
[0208]
在某些实施方案中提供式(i)化合物，其中：
[0209]
x为cr
4a
，其中r
4a
独立地选自h、任选取代的c1
‑
c6烷基或卤代基，优选地h或c1
‑
c6烷基；
[0210]
y为n；
[0211]
z为cr7，其中r7选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环；
[0212]
m为ch或c
‑
ch3；
[0213]
并用所述包含x、y和z的环为芳族，并且a、d、e和g均不存在。
[0214]
在某些优选的此类实施方案中，z为cr7并且r7选自h、甲基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、cl、br、cooh、cooch3、c(o)nr
c
r
d
、nr
c
r
d
，其中r
c
r
d
选自甲基，或者其中r
c
和r
d
连同它们所连接的n一起形成任选取代的哌嗪基、吗啉基或任选取代的吡咯烷基。
[0215]
在某些优选的实施方案中，r7为cl、br或c(o)och3，或者r7为conr
c
r
d
并且r
c
和r
d
各自为甲基，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的n一起形成哌嗪基环。
[0216]
在某些实施方案中
[0217]
x为cr
4a
，其中r
4a
选自h、任选取代的c1
‑
c6烷基和卤代基，任选地其中r
4a
为h或c1
‑
c6烷基；
[0218]
y为cr5；
[0219]
z为n或cr7；
[0220]
m为ch或c
‑
ch3；
[0221]
其中所述包含x、y和z的环为芳族，并且a、d、e和g均不存在，并且
[0222]
r5选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、ch2oh、nr’r”、ns(o)r’r”、so2r’、c(o)r’、cor’、c(o)or’、c(o)nr’r”、or’，其中r’和r”独立地选自h、c1
‑
c6烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基和c3
‑
c8杂芳基，并且
[0223]
r7选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、c(o)or
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环。
[0224]
在某些优选的此类实施方案中，r
4a
为h，r5为cl或任选地经氟取代的苯基，并且为n
或cr7。
[0225]
在某些优选的实施方案中，r7为cl、br或c(o)och3，或者r7为conr
c
r
d
并且r
c
和r
d
各自为甲基，或者其中r
c
和r
d
连同它们所连接的n一起形成哌嗪基环。在某些优选的此类实施方案中，r7为二甲基酰胺。
[0226]
在某些实施方案中提供式(i)化合物，其中所述包含x、y和z的环为芳族，并且a、d、e和g均不存在，并且其中：
[0227]
x为cr
4a
，其中r
4a
选自h、任选取代的c1
‑
c6烷基和卤代基，任选地h或c1
‑
c6烷基；
[0228]
y为cr5；
[0229]
z为n或cr7；
[0230]
m为ch或c
‑
ch3，
[0231]
在某些此类实施方案，r
4a
为h，r5为cl或任选地经氟取代的苯基，并且z为n或cr7。
[0232]
在某些此类实施方案中：
[0233]
x为ch
[0234]
z为n或ch
[0235]
m为ch
[0236]
y为cr5，其中r5选自任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基和nr’r”，其中r’和r”一起形成包含它们所连接的氮的任选取代的c3
‑
c6杂环烷基，
[0237]
在某些优选的此类实施方案中，r5选自任选取代的环丙基、任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的二氢苯并呋喃基、任选取代的氮杂二环己基和任选取代的氮杂环丁烷基。优选地，r5为任选取代的苯基。
[0238]
在优选的此类实施方案中，r5的一个或多个取代基中的每一个选自由以下组成的组：cl、f、甲基、chf2、cf3、甲氧基、ochf2、ocf3、环丙基和环丙氧基。
[0239]
在某些实施方案中提供式(i)化合物，其中所述包含x、y和z的环为脂族，其中a、d、e和g均不存在，并且其中：
[0240]
x不存在，为cr
4a
r
4b
、nr
4a
或c＝o，其中r
4a
和r
4b
为h、任选取代的c1
‑
c6烷基或卤代基，或者其中r
4a
和r
4b
一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
c6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0241]
y为o、cr5r6或nr5，其中r5和r6独立地选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c3
‑
c6环烷基、任选取代的c5
‑
c8芳基、任选取代的c6
‑
c9芳基烷基、任选取代的c3
‑
c8杂芳基、ch2oh、nr’r”、ns(o)r’r”、cor’、coor’、c(o)nr’r”、or’，其中r’和r”独立地选自c1
‑
c6烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基和c3
‑
c8杂芳基，
[0242]
或者其中r5和r6一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0243]
z为cr7r8，其中r7和r8独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地选自h、c1
‑
c6烷基和c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环，
[0244]
或者其中r7和r8一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0245]
m不存在，为ch2，或者z和m一起形成任选取代的苯基环或吡啶环的一部分；
[0246]
或者m不存在并且y和z一起形成稠合的苯基环或杂芳基环，
[0247]
或者m和x均不存在并且z为chr7，其中r7选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环。
[0248]
在某些优选的此类实施方案中：
[0249]
r
4a
选自h、c1
‑
c6烷基或卤代基，并且r
4b
为h，优选地其中x为cr
4a
r
4b
并且r
4a
选自h和c1
‑
c6烷基，并且r
4b
为h；
[0250]
r5和r6独立地选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的苯基、苄基、吡啶基、ch2oh、c(o)r’、cor’、c(o)or’、c(o)nr’r”和so2r’，其中r’和r”独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基，或者其中r5和r6一起形成包含它们所连接的碳的环己基，优选地其中y为o或cr5r6并且r5和r6独立地选自h、卤代基、任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的苯基、苄基、吡啶基、ch2oh、c(o)r’、cor’、c(o)or’、c(o)nr’r”和so2r’，其中r’和r”独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基，或者其中r5和r6一起形成包含它们所连接的碳的环己基；
[0251]
r7选自h、c1
‑
c6烷基、苯基和conr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地为h、甲基，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的氮一起形成任选取代的吡咯烷基，并且r8为h，优选地其中z为cr7r8并且r7选自h、c1
‑
c6烷基、苯基和conr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地为h、甲基，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的氮一起形成任选取代的吡咯烷基，并且r8为h。
[0252]
在某些优选的此类实施方案中：
[0253]
x为cr
4a
r
4b
并且r
4a
和r
4b
两者均为h；
[0254]
y为o或cr5r6，其中r5为苯基或c(o)nr’r”，其中r’和r”两者均为甲基，并且r6为h；并且
[0255]
z为cr7r8，其中r7为苯基或c(o)nr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
两者均为甲基。
[0256]
在某些实施方案中，z为ch2并且y为nr5，其中r5为苯基、吡啶基、羧酸丁酯基或c(o)ch3，优选地其中r5为苯基。
[0257]
在式(i)化合物的某些优选实施方案中，所述包含x、y和z的环为脂族，并且：
[0258]
a、d、e和g各自为c或n并且与脂族环(在5元环的情况下，包含x、y和z(其中m不存在)，以及在6元环的情况下，包含x、y、z和m)形成稠合的芳基环或杂芳基环，
[0259]
x为c
[0260]
y为c
[0261]
z为nr7、cr7r8或c＝o，其中r7和r8独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环，
[0262]
或者其中r7和r8一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0263]
并且m不存在，或为cr
13
r
14
，其中r
13
和r
14
独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者其中r
13
和r
14
连同它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基。
[0264]
在某些优选的此类实施方案中，m不存在并且z为cr7r8并且其中r7和r8为h。
[0265]
在某些优选的此类实施方案中，a、d和e为c，并且g为c或n。
[0266]
在式(i)化合物的某些优选实施方案中：
[0267]
x为c或n
[0268]
y为c或n
[0269]
z为n、nr7或cr7，其中r7选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环；
[0270]
m不存在，为ch或c
‑
ch3，
[0271]
a为cr9、chr9、n、nr9、s或o，
[0272]
d为cr9、chr9、n或nr9，
[0273]
g不存在，为cr9、chr9或n，
[0274]
其中r9独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、cf3和or
*
，其中r
*
为任选取代的c1
‑
c6烷基、任选取代的c1
‑
c6环烷基或任选取代的杂环烷基，并且
[0275]
e为cr
10
、chr
10
、n、nr
10
、s或o，
[0276]
其中r
10
选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、sr
x
、or
x
、nr
x
r
y
和ns(o)r
x
r
y
、s(o)(r
x
)nr
y
，其中r
x
和r
y
独立地选自h、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c4
‑
c8杂芳基、cooh、酰氨基、氰基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基，或者其中r
x
和r
y
连同它们所连接的氮一起形成任选取代的c4
‑
c6杂环烷基。
[0277]
在某些优选的此类实施方案中，z为n或cr7，其中r7选自h、c1
‑
c6烷基、cn或c(o)nr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地为h、甲基，或者连同它们所连接的氮一起形成任选取代的哌啶环、哌嗪环或吗啉环。
[0278]
在某些优选的此类实施方案中，z为n或cr7，其中r7选自h、c1
‑
c6烷基、cn或c(o)nr
c
r
d
，其中r
c
和r
d
独立地为h、甲基，或者连同它们所连接的氮一起形成任选取代的哌啶环、哌嗪环或吗啉环
[0279]
在某些优选的此类实施方案中：
[0280]
e为cr
10
、chr
10
、n、nr
10
、s或o，
[0281]
其中r
10
选自h、f、cl、br、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、sr
x
、or
x
、nr
x
r
y
和ns(o)(ch3)2，其中r
x
和r
y
独立地选自h、甲基、乙基、cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、cooh、酰氨基、氰基，或者其中r
x
和r
y
连同它们所连接的氮一起形成哌啶、哌嗪或吗啉，任选地经甲基取代。
[0282]
在某些优选的实施方案中：
[0283]
a、m、x和y为c，e为cr
10
，
[0284]
d为n，
[0285]
g为c或n，并且
[0286]
z为c或n，
[0287]
使得所述包含a、d、e、g、x、y、z和m的环形成稠合芳族环系
[0288]
在某些优选的实施方案中：
[0289]
m不存在，
[0290]
a、x和y为c，d和g为n，
[0291]
e为cr
10
，并且z为nr7，
[0292]
并且所述包含a、d、e、g、x和y的环形成与所述包含x、y和z的环稠合的芳环，
[0293]
其中r7为h或c1
‑
c6烷基，任选地其中r7为甲基。
[0294]
在某些优选的实施方案中，e为cr
10
，其中r
10
为h或sr
x
，其中r
x
为c1
‑
c6烷基。优选地，r
x
为甲基。
[0295]
在某些优选的实施方案中：
[0296]
x、y、m、a和g为c，
[0297]
z为n，d为cr9并且e为cr
10
，
[0298]
使得所述包含a、d、e、g、x、y、z和m的环形成稠合芳族环系，其中r9为卤代基，优选f或cl，并且r
10
为h或卤代基，任选f或cl。
[0299]
在某些优选的实施方案中：
[0300]
g不存在，为a为c，d和z为n，并且e为nr
10
，
[0301]
使得所述包含a、d、e、x、y、z和m的环形成稠合芳族环系，其中r
10
选自h、乙基、苯基和苄基。
[0302]
在优选的此类实施方案中，r2不是h，并且r3不是h。该实施方案特别有利，因为它与其他usp相比改善了对usp19抑制的选择性。在某些优选的此类实施方案中，r2和r3两者均为ch3，或者连同它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基。在某些优选的实施方案中，r2和r3连同它们所连接的碳一起形成环戊基。
[0303]
在式(i)化合物的某些优选实施方案中：
[0304]
x为cr4，其中r4独立地选自h、c1
‑
c6烷基或卤代基；
[0305]
y为cr5，其中r5选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、任选地卤代基取代的苯基、任选地卤代基取代的苄基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、ch2oh、nr’r”、cor’、c(o)or’、c(o)nr’r”、or’，其中r’和r”独立地选自c1
‑
c6烷基和苯基、苄基、吡啶基、吡唑基、咪唑基；
[0306]
z为cr7，其中r7选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环；
[0307]
m为ch；并且所述包含x、y和z的环为芳族，并且a、d、e和g均不存在。
[0308]
在某些优选的实施方案中，所述化合物为根据式(ia)的化合物
[0309][0310]
其中所述包含qxyzm的环为脂族；
[0311]
其中q选自chr
11
，其中r
11
选自h、oh、c1
‑
c6烷基、cf3、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基或c4
‑
c8杂芳基；
[0312]
x为chr
4a
，其中r
4a
选自h、c1
‑
c6烷基或卤代基，优选地其中r
4a
为甲基；
[0313]
y为cr5r6，其中r5和r6独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c8芳基、c3
‑
c8杂芳基、ch2oh、nr’r”和or’，其中r’和r”独立地选自h和c1
‑
c6烷基；优选地其中y为ch2
[0314]
z为cr7r8，其中r7和r8独立地选自h、卤代基、c1
‑
c6烷基、c2
‑
c6烯烃、c2
‑
c6炔基、c3
‑
c6环烷基、任选取代的c3
‑
c6杂环烷基、c5
‑
c8芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c8杂芳基、cn、coor
c
、conr
c
r
d
、nr
c
r
d
、ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、sor
c
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
和r
d
独立地为h、c1
‑
c6烷基、c3
‑
c6环烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3，或者r
c
和r
d
连同它们所连接的杂原子一起形成任选取代的c3
‑
c7杂环，
[0315]
或者其中r7和r8一起形成包含它们所连接的碳的c3
‑
6环烷基或c3
‑
c6杂环烷基；
[0316]
m为cr
13
r
14
，其中r
13
和r
14
独立地选自h和c1
‑
c6烷基，或者其中r
13
和r
14
连同它们所连接的碳一起形成c3
‑
c6环烷基；优选地其中m为ch2或chch3；并且
[0317]
其中r1、r2和r3是如本文别处所定义。
[0318]
在某些优选的此类实施方案中，所述包含qxyzm的环为脂族，q为ch2，x为chch3，y为ch2，z为chch3并且m为ch2。
[0319]
在式(i)或式(ia)化合物的某些优选实施方案中：
[0320]
z为cr7或chr7并且r7选自ns(o)r
c
r
d
、s(o)(r
c
)nr
d
、so2r
c
和sr
c
，其中r
c
选自h和甲基并且其中r
d
为h、c1
‑
c6烷基、c5
‑
c6芳基、c6
‑
c9芳基烷基、c3
‑
c6杂芳基、cn、cooh或coch3。在某些优选的实施方案中，r
d
为h或甲基。
[0321]
在某些优选的此类实施方案中，a、d、e和g不存在，x为ch并且y为cr5，其中r5为苯基或卤代基，任选cl。
[0322]
在本文所提供的化合物的某些实施方案中，所述化合物在式(i)和(ia)的叔醇位置是手性的。在优选的实施方案中，所述化合物呈(r)
‑
构型。在替代的优选实施方案中，所述化合物呈(s)
‑
构型。
[0323]
在某些实施方案中提供选自以下的化合物：
[0324]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡
嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0325]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
苯基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0326]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0327]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0328]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0329]5‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0330]5‑
溴
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0331]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯
[0332]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸
[0333]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酰胺
[0334]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0335]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0336]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0337]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0338]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吲唑
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮和1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(2h
‑
吲唑
‑2‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0339]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0340]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0341]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0342]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0343]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0344]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
环丙基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0345]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑2‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0346]
(r)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0347]1‑
(((r)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺和1
‑
(((s)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺
[0348]2‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮
[0349]
4s)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮
[0350]
(4r)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮
[0351]4‑
苄基
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0352]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[0353]4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[0354]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
丙基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
酮
[0355]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(羟基甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0356]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2h
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4h)
‑
酮
[0357]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吲哚啉
‑
2,3
‑
二酮
[0358]8‑
氨基
‑4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2h
‑
苯并[b][1,4]嗪
‑
3(4h)
‑
酮
[0359]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯
[0360]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0361]
(4s)
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮
[0362]4‑
苄基
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0363]2‑
((1
‑
(3
‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮
[0364]4‑
苄基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0365]4‑
苄基
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑3‑
苯基丙酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0366]4‑
苄基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
环己基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[0367]2‑
((1
‑
(3
‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸
‑3‑
酮
[0368]4‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯
[0369]4‑
乙酰基
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0370]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[0371]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮
[0372]2‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮
[0373]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二甲氧基喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0374]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
4h
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0375]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[0376]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0377]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0378]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0379]2‑
(二甲基氨基)
‑6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0380]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲氧基吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0381]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
吗啉代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0382]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0383]2‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0384]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0385]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[0386]1‑
(((r)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮和1
‑
(((s)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0387]4‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0388]1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0389]4‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0390]4‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0391]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0392]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑5‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0393]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0394]5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0395]4‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0396]4‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0397]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0398]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0399]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0400]
n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
甲基哌啶
‑
1
‑
甲酰胺
[0401]
n
‑
(环己基甲基)
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0402]
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯
[0403]
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸异丁酯
[0404]
n
‑
苄基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0405]
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n,n
‑
二甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0406]
n
‑
苄基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0407]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺
[0408]
n
‑
环己基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0409]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0410]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0411]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0412]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0413]
(6r)
‑4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲基吗啉
‑3‑
酮
[0414]6‑
环丙基
‑4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[0415]4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
氧杂
‑4‑
氮杂螺[2.5]辛
‑5‑
酮
[0416]4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲基吗啉
‑3‑
酮
[0417]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(甲氧基甲基)哌啶
‑2‑
酮
[0418]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
4,6
‑
二甲基氮杂环庚烷
‑2‑
酮
[0419]4‑
乙基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌啶
‑2‑
酮
[0420]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基氮杂环丁烷
‑2‑
酮
[0421]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑7‑
酮
[0422]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二氢
‑
5h
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
酮
[0423]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二氢
‑
5h
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑5‑
酮
[0424]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮
[0425]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡啶
‑1‑
酮
[0426]
10
‑
((4
‑
苯甲酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0427]4‑
苯甲酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0428]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0429]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮
[0430]
10
‑
((4
‑
乙酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0431]4‑
乙酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0432]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑2‑
酮
[0433]1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮
[0434]
n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0435]4‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[0436]4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮]
[0437]4‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[0438]7‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮
[0439]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲
基)
‑2‑
甲基喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0440]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
氟异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0441]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
甲氧基异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0442]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0443]5‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
乙基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0444]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑8‑
甲基喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0445]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(三氟甲基)异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0446]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
甲氧基异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0447]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0448]7‑
氯
‑3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0449]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺
[0450]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑8‑
氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0451]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0452]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0453]7‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0454]7‑
氟
‑2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0455]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[0456]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[0457]5‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)氟[3,2
‑
c]吡啶
‑
4(5h)
‑
酮
[0458]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
甲氧基喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0459]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二甲氧基异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0460]1‑
乙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0461]5‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑
4(5h)
‑
酮
[0462]6‑
氯
‑3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0463]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0464]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺
[0465]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二甲氧基异喹啉
‑
1(2h)
‑
酮
[0466]6‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0467]6‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0468]6‑
氯
‑7‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0469]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5(6h)
‑
酮
[0470]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
6,7
‑
二氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0471]5‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
乙基
‑
2,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0472]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基吡啶并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0473]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0474]6‑
氯
‑3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0475]7‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0476]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0477]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0478]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0479]3‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0480]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0481]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
吗啉代嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0482]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0483]6‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0484]
6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0485]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[0486]1‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0487]1‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0488]6‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0489]
6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[0490]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[0491]1‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0492]6‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮
[0493]2‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[0494]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[0495]5‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0496]5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0497]5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0498]6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮
[0499]5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0500]1‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0501]5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0502]1‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[0503]6‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0504]6‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[0505]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0506]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0507]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0508]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0509]1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0510]5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0511]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0512]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0513]
n
‑
苄基
‑8‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酰胺
[0514]
n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺
[0515]
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0516]
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0517]
n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑
7
‑
甲酰胺
[0518]
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0519]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0520]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0521]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0522]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
吗啉代
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0523]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0524]
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0525]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0526]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0527]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0528]3‑
((7
‑
(3
‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑3‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0529]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0530]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0531]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0532]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
苯基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0533]
(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0534]
(s)
‑
n
‑
(4
‑
氰基苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0535]
(s)
‑
n
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0536]
(s)
‑
n
‑
(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0537]
(s)
‑
n
‑
((5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
二唑
‑3‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0538]
(s)
‑
n
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0539]6‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0540]
(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0541]6‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0542]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0543]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0544]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0545]6‑
(二甲基氨基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0546]3‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0547]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0548]3‑
((7
‑
(3
‑
(环丙基甲基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0549]3‑
((7
‑
(3
‑
环丁基吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0550]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(甲氧基甲基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0551]
n
‑
(呋喃
‑3‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0552]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0553]
n
‑
环丁基
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0554]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(噻吩
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0555]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.4]辛烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0556]3‑
((7
‑
(3
‑
环丙基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0557]
10
‑
羟基
‑
n
‑
(异噻唑
‑5‑
基甲基)
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0558]
n
‑
((3
‑
氟环丁基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0559]3‑
((7
‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0560]3‑
((7
‑
(4
‑
(二氟甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0561]
n
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0562]3‑
((7
‑
(2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂二环[4.1.0]庚烷
‑5‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0563]
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0564]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0565]3‑
((7
‑
(3
‑
(1h
‑
吡咯
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0566]
n
‑
(1
‑
环丙基乙基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0567]3‑
((7
‑
(3
‑
环丙基吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0568]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(吡啶
‑4‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0569]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(5
‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0570]
n
‑
(3
‑
氰基苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0571]3‑
((7
‑
(3
‑
环丙基氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0572]3‑
((7
‑
(2,2
‑
二氟吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0573]
n
‑
(2
‑
氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0574]
n
‑
(1
‑
(呋喃
‑3‑
基)乙基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0575]
10
‑
羟基
‑
n
‑
((1
‑
甲基环丙基)甲基)
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0576]
n
‑
(3
‑
氰基苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0577]
n
‑
(4
‑
(氰基甲基)苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0578]
n
‑
((5,6
‑
二氢
‑
2h
‑
吡喃
‑3‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0579]
n
‑
((1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0580]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(4
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0581]3‑
((7
‑
(3
‑
(二氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0582]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0583]3‑
((7
‑
(2
‑
环丙基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0584]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
(异唑
‑3‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0585]
(2s)
‑1‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑
n,n
‑
二甲基吡咯烷
‑2‑
甲酰胺
[0586]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0587]3‑
((7
‑
((s)
‑2‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0588]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0589]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
(4
‑
异丙基唑
‑2‑
基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0590]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0591]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0592]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0593]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0594]3‑
((7
‑
(2
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0595]3‑
((7
‑
(2
‑
环丁基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0596]3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(甲氧基甲基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0597]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0598]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑4‑
乙酰基
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0599]2‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮
[0600]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑4‑
甲基
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0601]6‑
氯
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0602]1‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺
[0603]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0604]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0605]1‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0606]1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0607]1‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0608]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0609]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0610]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0611]6‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0612]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0613]
(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0614]
(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0615]3‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0616]
(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(2
‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0617]3‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0618]
(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
苯基吡唑烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0619]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0620]
(s)
‑
n
‑
(2,3
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0621]
(s)
‑
n
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0622]
(s)
‑
n
‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0623]
(s)
‑
n
‑
(3,4
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0624]3‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0625]3‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0626]
(s)
‑
n
‑
((3,3
‑
二氟环丁基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0627]
(s)
‑
n
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0628]
(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0629]3‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0630]
(s)
‑
n
‑
((1
‑
氟环丙基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0631]
(s)
‑
n
‑
((1
‑
氟环丁基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0632]
(s)
‑
n
‑
(环丙基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[0633]6‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0634]6‑
(3
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0635]6‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0636]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0637]6‑
(二甲基氨基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0638]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(甲基氨基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0639]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0640]3‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0641]3‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0642]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0643]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0644]3‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0645]4‑
氯
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0646]4‑
环丙基
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0647]1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0648]1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0649]1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0650]5‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0651]3‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0652]
(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0653]3‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(1
‑
亚氨基
‑1‑
氧化
‑3‑
苯基
‑
1λ6‑
硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮
杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0654]
(s)
‑3‑
((7
‑
(1,1
‑
二氧化
‑3‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮，和
[0655]3‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮，
[0656]3‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(噻吩
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0657]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(3
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0658]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(4
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0659]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(邻甲苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0660]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(间甲苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0661]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(对甲苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0662]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(噻吩
‑2‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0663]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(噻吩
‑3‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0664]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(5
‑
甲氧基噻吩
‑2‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0665]6‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0666]6‑
(1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0667]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0668]6‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0669]6‑
(4
‑
环丙氧基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0670]6‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0671]6‑
(3
‑
氮杂二环[3.1.0]己
‑3‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0672]6‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑6‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0673]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
(三氟甲氧基)苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0674]6‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0675]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0676]6‑
(3,3
‑
二氟氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0677]3‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0678]6‑
(3,3
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0679]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
(三氟甲基)苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0680]6‑
(4
‑
氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0681]1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0682]6‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0683]6‑
(2
‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0684]6‑
(2
‑
环丙氧基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0685]6‑
(2
‑
(二氟甲基)苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0686]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,3
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0687]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0688]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0689]3‑
(((10s)
‑7‑
(2
‑
(2
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0690]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0691]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑5‑
氧代
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0692]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0693]1‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0694]6‑
(3
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0695]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(3
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0696]6‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0697]6‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0698]3‑
(((10s)
‑7‑
(2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0699]3‑
(((10s)
‑7‑
(2
‑
(3,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0700]6‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0701]6‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0702]6‑
(3
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0703]6‑
(5
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0704]6‑
(2,3
‑
二氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0705]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(间甲苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0706]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0707]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0708]6‑
(3
‑
氮杂二环[3.1.0]己
‑3‑
基)
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0709]3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
甲基
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0710]4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[0711]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0712]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0713]3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氧化硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0714]3‑
(((10s)
‑7‑
((3r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
亚氨基
‑1‑
氧化
‑
1λ6‑
硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0715]3‑
(((s)
‑7‑
((2s,4s)
‑4‑
氨基
‑2‑
苯基哌啶
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0716]3‑
(((s)
‑7‑
((2s,4r)
‑4‑
氨基
‑2‑
苯基哌啶
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[0717]
或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0718]
在第三方面，本发明提供药物组合物，其包含根据第一方面或第二方面的任一实施方案的化合物、或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0719]
药物组合物可根据其特定用途和目的，通过混合例如赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质来配制。所述组合物可适于经口、可注射、直肠或局部施用。
[0720]
适合的药学上可接受的赋形剂将是本领域技术人员已知的，例如：脂肪、水、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、增量剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、浓缩剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、实现储存效果的化学品、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂、糖类(诸如乳糖或葡萄糖)；玉米淀粉、小麦淀粉或大米淀粉；脂肪酸，诸如硬脂酸；无机盐，诸如偏硅酸铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)或无水磷酸钙；合成聚合物，诸如聚乙烯基吡咯烷酮或聚亚烷基二醇；醇，诸如硬脂醇或苯甲醇；合成纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；和其他常规使用的添加剂，诸如明胶、滑石、植物油和阿拉伯胶(gum arabic)。
[0721]
例如，药物组合物可口服施用，诸如以片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式施用。还可经直肠(例如使用栓剂)、经局部或经皮(例如使用软膏、乳膏、凝胶或溶液)或经胃肠外(例如使用可注射溶液)进行施用。
[0722]
对于片剂、包衣片剂或硬明胶胶囊的制备，可将本发明的化合物与药物惰性、无机或有机的赋形剂混合。适合的赋形剂的示例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。适用于软明胶胶囊的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
[0723]
对于溶液和糖浆的制备，赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
[0724]
对于可注射溶液，赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
[0725]
对于栓剂以及局部和经皮施加，赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
[0726]
药物组合物还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、添味剂、缓冲剂、包衣剂和/或抗氧化剂。
[0727]
对于组合疗法，第二种药物可与本发明一起以药物组合物的形式提供，或者可单
独提供。
[0728]
因此，用于口服施用的药物制剂可以是例如颗粒、片剂、糖包衣片剂、胶囊、丸剂、悬浮液或乳液。对于用于例如静脉内、肌内或皮下使用的胃肠外注射，可提供无菌水溶液，其可含有其他物质，包括例如盐和/或葡萄糖，以使溶液等渗。抗癌剂也可以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者可以洗剂、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式局部施加。
[0729]
在又一方面，本发明提供用于疗法中的根据第一方面或第二方面的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0730]
在又一方面，本发明提供用于疗法中的根据第三方面的药物组合物。
[0731]
在又一方面，本发明提供用于治疗癌症中的usp19抑制剂。
[0732]
在又一方面，本发明提供用于治疗和/或预防癌症中的根据第一方面或第二方面的任一实施方案的化合物、或其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0733]
在又一方面，本发明提供用于治疗和/或预防癌症中的根据第三方面的药物组合物。
[0734]
在又一方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用根据本发明第一方面或第二方面的任一实施方案的化合物(包括其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐)或根据本发明第三方面的任一实施方案的药物组合物。
[0735]
在又一方面，本发明提供根据第一方面或第二方面的任一实施方案的化合物在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述化合物包括其立体异构体、互变异构体、水合物、n
‑
氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0736]
适于用本发明的化合物或组合物治疗的癌症或致瘤性病况包括，例如：前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、cns癌(例如成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选的实施方案中，癌症与p53失调相关。在某些优选的实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、成神经细胞瘤或成胶质细胞瘤。在某些优选的实施方案中，癌症为成神经细胞瘤或乳腺癌。
[0737]
本文证实，本文所提供的强效usp19抑制化合物有效减少体内脂肪累积。基因敲除研究描述了usp19和脂肪累积之间的可能关联(coyne等，diabetologia.2018年11月1日.doi:10.1007/s00125
‑
018
‑
4754
‑
4.，以引用方式并入本文)。然而，需要将这些研究中观察到的作用与敲除研究中固有的可能混杂因素(诸如改变的发育或潜在生理过程)一并考虑。出于这些原因，酶的急性或慢性药理抑制并不始终导致与遗传消融类似的生理结果。
[0738]
本文所提供的数据首次证实usp19的药理抑制可减少野生型背景下的脂肪累积。总之，体外和体内数据证实，强效抑制usp19活性的化合物可有效治疗肥胖症。
[0739]
因此，在又一方面，提供用于治疗肥胖症的方法中的usp 19抑制剂。
[0740]
在又一方面，提供用于治疗肥胖症的方法中的根据第一方面或第二方面的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物。
[0741]
在又一方面，提供用于治疗肥胖症的方法中的根据第三方面的药物组合物。
[0742]
根据本发明还提供治疗肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效
量的根据第一方面或第二方面的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物、或有效量的根据第三方面的药物组合物。
[0743]
本文进一步证实，本文所提供的强效usp19抑制化合物可有效治疗胰岛素抵抗。基因敲除研究描述了usp19与胰岛素敏感性之间的关联(coyne等，见上文)。coyne等描述了usp19敲除小鼠中胰岛素敏感性的改善，但如上文所述，不能假定这些作用会转化为野生型受试者中usp19的药理抑制。
[0744]
本文所提供的数据首次证实usp19的药理抑制可有效治疗胰岛素抵抗(例如ii型糖尿病)。
[0745]
因此，在本发明的又一方面，提供用于治疗胰岛素抵抗的方法中的usp19抑制剂。在本发明的又一方面，提供用于治疗ii型糖尿病的方法中的usp19抑制剂。
[0746]
在又一方面，提供用于治疗胰岛素抵抗的方法中的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物。
[0747]
在本发明的又一方面，提供用于治疗ii型糖尿病的方法中的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物。
[0748]
在本发明的又一方面，提供用于治疗胰岛素抵抗的方法中的根据第三方面的药物组合物。
[0749]
在本发明的又一方面，提供用于治疗ii型糖尿病的方法中的根据第三方面的药物组合物。
[0750]
根据本发明还提供治疗胰岛素抵抗的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物、或有效量的包含如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物的药物组合物。
[0751]
根据本发明还提供治疗ii型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物、或有效量的包含如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物的药物组合物。
[0752]
在所附实施例中证实本文所提供的化合物是强效的usp19抑制剂，并且在体内疾病模型中进一步证实强效的usp19抑制化合物有效治疗肌肉损失。总之，体外和体内数据证实，强效抑制usp19活性的化合物可有效治疗肌萎缩。
[0753]
因此，在本发明的又一方面，提供用于治疗肌萎缩的usp19抑制剂。
[0754]
在又一方面，提供用于治疗肌萎缩的方法中的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物。
[0755]
在又一方面，本发明提供用于治疗恶病质或肌少症的方法中的如关于第一方面或第二方面所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物。
[0756]
在本发明的又一方面，提供用于治疗肌萎缩的方法中的根据第三方面的药物组合物。
[0757]
在本发明的又一方面，提供用于治疗恶病质或肌少症的方法中的根据第三方面的药物组合物。
[0758]
根据本发明还提供治疗肌萎缩的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物、或有效量的包含如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物的药物组合物。
[0759]
根据本发明还提供治疗恶病质或肌少症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物、或有效量的包含如关于本发明第一方面或第二方面所定义的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物的药物组合物。
[0760]
肌萎缩、恶病质或肌少症可能与hiv感染/aids、心力衰竭、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、多发性硬化、运动神经元病(mnd)、帕金森病、痴呆或癌症相关或由其诱导。
[0761]
在又一方面，本发明提供用于治疗和/或预防帕金森病中的根据第一方面、第二方面或第三方面的任一实施方案的化合物或组合物。在又一方面，本发明提供治疗或预防帕金森病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物或药物组合物。在又一方面，本发明提供根据本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物在制造用于治疗帕金森病的药物中的用途。
[0762]
本发明的化合物或组合物可用于单一疗法和/或组合模式中。待与根据本发明的化合物或组合物以此类组合模式使用的适合药剂包括一种或多种抗癌剂、抗炎剂、免疫调节剂(例如免疫抑制剂)、神经学药剂、抗糖尿病剂、抗病毒剂、抗细菌剂和/或放射疗法。
[0763]
与本发明化合物组合使用的药剂可靶向与本发明化合物所靶向的相同或类似的生物途径，或者可作用于不同或不相关的途径。
[0764]
取决于待治疗的疾病，多种组合伴侣(combination partner)可与本发明的化合物共同施用。第二活性成分可包括但不限于：烷基化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙基亚硝基脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂和沙铂(satraplatin)；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)和长春碱)、紫杉烷类(紫杉醇、多西他赛(docetaxel))、埃博霉素(epothilone)和有丝分裂激酶(包括aurora激酶和polo激酶)抑制剂；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环、表鬼臼毒素、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5
‑
氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6
‑
巯基嘌呤、6
‑
硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、甲氨蝶呤和培美曲塞(premetrexed)；蛋白质激酶抑制剂，包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)；蛋白体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，包括丙戊酸盐和saha；
抗血管生成药物，包括贝伐单抗(bevacizumab)；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；单克隆抗体缀合物(conjugates of myoclonal antibodies)，包括吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)；激素疗法，包括抗雌激素类(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、依萨美斯坦(examestane))、抗雄激素类(氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(biclutamide))和促黄体激素(luteinisng hormone)类似物或拮抗剂。
[0765]
关于本发明涉及本发明化合物的治疗用途的方面，可将所述化合物以“有效量”施用给需要治疗的受试者。术语“有效量”是指在向受试者单剂量或多剂量施用后，在疾病治疗中提供治疗功效的化合物的量或剂量。根据本发明的化合物的治疗有效量可包括每单剂量约0.1mg/kg到约20mg/kg范围内的量。用于任一个体患者的治疗有效量可由健康护理专业人员通过本领域技术人员所理解的方法来确定。在任一给定时间点施用的化合物的量可变化，使得在治疗过程期间施用化合物的最佳量，无论是单独采用还是与任一其他治疗剂组合采用。还预期将根据本发明的化合物或包含此类化合物的药物组合物与任一其他癌症治疗作为组合疗法组合施用。
[0766]
对于组合疗法，第二种药物可与本发明一起以药物组合物的形式提供，或者可单独提供。
[0767]
本文所公开的化合物根据本发明作为化合物本身被公开，并且也作为根据本发明使用的化合物被公开。
[0768]
施用途径
[0769]
在某些优选的实施方案中，根据本发明的治疗包括胃肠外施用治疗剂(即，根据本发明使用的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物或药物组合物)。
[0770]
在某些优选的实施方案中，将治疗剂经口施用。
[0771]
在某些优选的实施方案中，将治疗剂静脉内施用。在某些优选的实施方案中，将治疗剂腹膜内施用。在某些优选的实施方案中，将治疗剂皮下施用。
[0772]
剂量方案
[0773]
在本发明的某些优选的实施方案中，治疗包括以10mg/kg到150mg/kg范围内的剂量施用治疗剂(即，根据本发明使用的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物或药物组合物)。在此类实施方案中，剂量是指每单次施用时向受试者施用的活性成分的量。
[0774]
在某些优选的实施方案中，治疗包括以25mg/kg到125mg/kg范围内的剂量施用治疗剂。在某些优选的实施方案中，治疗包括以50mg/kg到100mg/kg范围内的剂量施用治疗剂。
[0775]
在某些优选的实施方案中，所述方法包括以75mg/kg的剂量施用治疗剂。
[0776]
在某些优选的实施方案中，治疗包括每日1次、2次、3次或4次施用治疗剂(即，根据本发明使用的化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或n
‑
氧化物衍生物或药物组合物)。在某些优选的实施方案中，每日一次或两次(最优选每日两次)施用治疗剂。
[0777]
在某些优选的实施方案中，将治疗剂以10mg/kg到300mg/kg范围内的日剂量施用。也就是说，一日内施用给受试者的活性剂的总量在10
‑
300mg/kg范围内。在此类实施方案中，治疗剂可如本文所述每日一次或多次施用，前提是总日剂量在所示范围内。
[0778]
在某些优选的实施方案中，将治疗剂以50mg/kg到250mg/kg范围内的日剂量施用。在某些优选的实施方案中，将治疗剂以75mg/kg到250mg/kg范围内的日剂量施用。在某些优选的实施方案中，将治疗剂以100mg/kg到200mg/kg范围内的日剂量施用。在某些优选的实施方案中，将治疗剂以150mg/kg的日剂量施用。
[0779]
在某些优选的实施方案中，每日两次以75mg/kg的剂量施用治疗剂(例如如本文所提供的化合物)。
[0780]
关于本发明涉及本发明化合物的治疗用途的方面，在优选实施方案中，待治疗的受试者是人。
[0781]
当介绍本公开的要素或其一个或多个优选实施方案时，冠词“一(a/an)”、“该”和“所述”意在意指存在一个或多个要素。术语“包括”、“包含”和“具有”意在是包含性的，并且意指可存在除所列出的要素之外的其他要素。
[0782]
前面的详细描述是通过解释和说明的方式提供的，并不意在限制所附权利要求的范围。本文说明的目前优选实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的，并且仍然在所附权利要求和其等同物的范围内。
[0783]
实施例
[0784]
现在将结合几个实施例来描述本发明。
[0785]
根据随后所述的方法合成下文所示的实施例。ic
50
值如下所述确定并且示于下表中。
[0786]
[0787]
[0788]
[0789]
[0790][0791]
表1.例示化合物的usp19抑制。对于实施例15和16，所述活性反映了在其制备期间分离的实施例的2:1混合物。将usp19抑制活性分类如下：
[0792][0793]
在荧光偏振(fp)均质测定中使用异肽泛素
‑
lys
‑
tamra底物(aub
‑
101，almac sciences scotland limited，或u
‑
558，boston biochem，两者给出相同的结果)确定usp19活性。全长usp19购自boston biochem(e
‑
576)。除非另有说明，否则所有其他试剂均购自sigma。在黑色平底聚苯乙烯384孔板(nunc)中进行酶促反应，且总体积为30μl。在测定缓冲液(50mm hepes(ph 7.4),150mm nacl,5mm dtt,0.05％bsa(w/v),0.05％chaps)中在存在或不存在抑制剂(10μl)的情况下孵育usp19(2.5nm,10μl)。将抑制剂使用storage pod system作为10mm dmso母液储存在惰性环境(低湿度、黑暗、低氧、室温)中，并且在即将检测前在缓冲液中制备系列稀释液(200μm到2pm，8
‑
18数据点曲线)。在rt孵育30min后，通过分配ub底物(500nm,10μl)起始酶促反应。使用在530nm处激发的synergy 4板读数器(biotek)并且在575nm处测量平行光和垂直光的量，在90min的时段内(在测定的线性范围内)每15min测量fp。随后将fp信号按无化合物对照进行归一化。绘制并拟合数据，并且使用非线性回归曲线拟合模型，利用graphpad(prism)计算导致50％抑制的浓度(ic
50
)。本发明抑制剂的ic
50
值汇编于表1中并且表示至少两次重复实验的平均值。
[0794]
细胞靶标接合
[0795]
将来自乳腺癌细胞系、成神经细胞瘤细胞系和小鼠骨骼肌细胞系的细胞用usp19抑制剂化合物(adc
‑
141)处理2hr，进行裂解(裂解缓冲液：50mm tris ph 7.4；150mm nacl；5mm mgcl2；0.5mm edta；0.5％np40；10％甘油；2mm dtt)，然后添加泛素
‑
炔丙胺(ub
‑
pa；ubiq)或泛素
‑
乙烯基甲酯(ub
‑
vme；almac sciences scotland limited)。通过蛋白质印迹
法探测分析样品的usp19(通过密度测定法确定ec
50
)。
[0796]
在每个细胞系中，usp19抑制剂化合物显示出良好的细胞渗透性，并且展现出低纳摩尔ec
50
。每个细胞系的结果示于图5中。
[0797]
体内活性
[0798]
来自体内模型的以下数据首次证实usp19抑制剂可用于治疗肌肉损失，减少脂肪沉积以及改善胰岛素敏感性。这些数据证实，强效抑制usp19活性的化合物可有效治疗肌萎缩、肥胖症和/或胰岛素抵抗。
[0799]
方法：
[0800]
为了诱导肌消耗，在异氟烷麻醉和卡洛芬(carprofen)镇痛下，从小鼠(8
‑
10周龄的雄性c57bl/6小鼠；n＝每组10只)中取出股部的1cm区段的坐骨神经。在对侧腿进行假手术作为对照。
[0801]
将小鼠随机分为媒介物组或测试组，对所有动物称重以确保每组中的类似平均重量。从手术后当晚开始每日两次腹膜内施用adc
‑
141(usp19抑制化合物，75mg/kg)或媒介物。
[0802]
14日后处死小鼠。收获脂肪垫、肝脏、腓肠肌和胫骨前肌。测量两组的组织质量。
[0803]
为了评估肥胖症和胰岛素抵抗，使用饮食诱导性肥胖症小鼠模型。饮食诱导型肥胖(dio)小鼠是经充分表征的肥胖模型，其展现出增加的肥胖症、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。
[0804]
在研究期间向雄性c57bl6/j小鼠连续提供高脂肪饮食(d12451，45％kcal作为脂肪；research diets,new jersey,usa)和随意获取的过滤自来水。从第0日开始，向小鼠施用媒介物(腹膜内每日两次)、usp19抑制剂(adc
‑
141)(腹膜内每日两次，5mg/kg或25mg/kg)或阳性对照利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)。在开始治疗前，基于体重、食物和水摄入将小鼠分配到治疗组，以平衡各组。
[0805]
每日测量体重。在第13日，通过dexa评估机体组成。在第15日，在口服葡萄糖耐量测试(ogtt)之前和期间测量空腹葡萄糖和胰岛素水平，以评估葡萄糖控制的改善。在过夜禁食后进行ogtt。因此，在第14日，紧接pm剂量之后大约16:45开始被去除食物(但不是水)。次日早上(禁食后大约16h)进行ogtt。在施用葡萄糖激发(2.0g/kg，经口)前30分钟，按照定时时间表向小鼠给予媒介物或测试化合物(从08.45开始)。在紧接给药前(b1)、紧接葡萄糖施用前(b2)以及葡萄糖施用后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟采集血液样品。
[0806]
在ogtt之后，以人道方式杀死小鼠，并评估其胴体组成。将胴体称重并冷冻储存，并且使用经典技术确定每个胴体的化学组成(脂肪、蛋白质、水和灰分)。通过将胴体冷冻干燥到恒定重量达2周来确定胴体水分。根据制造商的推荐方案，利用tecator soxtec 2050系统(foss uk ltd,wheldrake,uk)，使用改良的索氏提取方案(soxhlet extraction protocol)(40
‑
60℃的石油醚)，对干燥的粉末状胴体样品确定胴体脂肪。使用tecator 2012消解块和2200蒸馏单元(foss uk ltd)对干燥粉末状胴体样品使用微量凯氏定氮程序(micro
‑
kjeldahl procedure)确定胴体蛋白质。通过使用马弗灰化炉(muffle ashing furnace)(carbolite oaf 11/1)在高温下灼烧干燥粉末状胴体样品来确定残余胴体灰分。如有必要(例如，如果重复样品相差超过1％)，则进行化学分析参数的重复确定。将每个机体组成参数(脂肪、蛋白质、水和灰分)的数据确定为g/胴体和总量％。还作为直接比较，分
析了最终的胴体重量。
[0807]
结果：
[0808]
肌萎缩
[0809]
如图1中所示，与仅接受媒介物的小鼠相比，接受usp19抑制剂的小鼠具有显著更低的胫骨前肌的肌肉质量损失。肌萎缩的抑制(sparing)在质量百分比(图1b)和绝对肌肉质量(图1c)两方面都很明显。
[0810]
腓肠肌的肌消耗也减少(图2)，尽管这一趋势没有达到显著性。同样，接受usp19抑制剂的小鼠在质量百分比(图2b)和绝对肌肉质量(图2c)两方面均展现出更少的肌消耗。
[0811]
这些数据证实usp19在体内的药理抑制可减少肌萎缩。数据表明，usp19的药理抑制将在减少由不活动、固定化或其他废用引起的肌消耗方面尤其有效。基于本文所提供的结果，还预期药理usp19抑制在治疗由恶病质或肌少症引起的肌萎缩方面有效。
[0812]
肥胖症
[0813]
图3a显示了单独接受usp19抑制剂或媒介物2周后小鼠中的附睾脂肪垫的质量。如图3中所示，与媒介物治疗的小鼠相比，接受usp19抑制剂的小鼠具有明显更小的脂肪垫。
[0814]
图3b显示了用usp19抑制剂治疗的小鼠中肝脏质量的增加。这被认为是肝脏中药物累积的结果。
[0815]
图3c显示，接受usp19抑制剂的小鼠在食用高脂肪饮食时，展现出总体重增加减少。在第1周和第2周内，usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)显著降低了平均每周体重增加(分别为p<0.001和p<0.01)。相比之下，利拉鲁肽在第1周内显著降低体重增加(p<0.001)，但在第2周没有(p>0.05)。
[0816]
图3d和图3e显示，usp19抑制剂治疗的小鼠展现出与媒介物治疗的对照相比脂肪质量减少了24％(p<0.001)，但瘦体质量没有显著变化(
‑
3％；p>0.05。类似地，利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)与媒介物治疗的对照相比，将脂肪质量(g)显著减少了19％(p<0.001)，但相比之下，它也将瘦体质量(g)显著减少了8％(p<0.01)。
[0817]
当将脂肪质量和瘦体质量表示为总组织质量的百分比时，usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)显著降低脂肪质量％并且增加瘦体质量％(p<0.001)。相比之下，利拉鲁肽不显著改变脂肪质量％或瘦体质量％(p＝0.069)。因此，dexa分析显示，施用usp19抑制剂(adc
‑
141)引起总组织质量的显著降低，这主要归因于脂肪质量的降低，而瘦体质量无显著变化。
[0818]
图4显示了基于胴体材料确定的机体组成数据。与媒介物治疗的对照相比，usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)和利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)显著降低了胴体重量(c.
‑
12％；p<0.001)。在施用usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)和利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)两周之后观察到的胴体重量的降低密切反映了研究最后一日的体重差异(c.13％)。
[0819]
usp19抑制剂(5mg/kg和25mg/kg，腹膜内每日两次)对胴体含水量没有显著作用，而利拉鲁肽导致胴体含水量显著降低(g；
‑
8.6％；p<0.001)。当表示为总胴体质量的百分比时，usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)增加胴体的相对含水量(+11.4％；p<0.001)，而adc
‑
141(5mg/kg，腹膜内每日两次)和利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)对该参数没有作用。
[0820]
usp19抑制剂adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次)相较于对照产生24.9％的胴体脂肪降低(g；p<0.001)。利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)产生17.4％的胴体脂肪降低(g；p<0.01)(图4)。当表示为百分比时，只有adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次)显著降低胴体脂肪百分比(
‑
14.6％；p<0.001)。总之，对于adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次)来说，脂肪的损失占损失的总重量的79％，且对于利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次)来说，脂肪的损失占损失的总重量的60％。
[0821]
usp19抑制剂adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次；
‑
7.2％；p<0.05)和利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次；
‑
7.9％；p<0.05)显著降低了胴体蛋白质含量(g)。然而，当表示为总胴体质量的百分比时，蛋白质百分比显著增加(分别为6.0％和5.7％；p<0.05；图4)。当与媒介物治疗的动物比较时，最低剂量的adc
‑
141(5mg/kg，腹膜内每日两次)未产生胴体蛋白质的显著变化。
[0822]
usp19抑制剂adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次；
‑
9.6％；p<0.05)和利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下每日两次；
‑
11.6％；p<0.01)显著降低了胴体灰分含量(g)。然而，当表示为总胴体质量的百分比时，任何治疗组的胴体灰分与对照值相比均无显著差异(图4)。与媒介物对照小鼠相比，用usp19抑制剂治疗的dio小鼠还展现出累积和平均食物摄入的降低(p<0.001)。
[0823]
总之，usp19抑制剂(25mg/kg，腹膜内每日两次)的施用产生胴体重量的显著降低，这主要归因于脂肪质量的显著损失，蛋白质和灰分的损失贡献较小。有效的体重减轻剂通常产生由70
‑
90％的脂肪组成的体重减轻，而剩余部分由蛋白质、灰和水的小的补偿性减少组成。因此，usp19抑制剂adc
‑
141针对脂肪质量损失本身的作用与dio小鼠模型中抗肥胖剂的期望作用一致。
[0824]
图3和图4中显示的数据首次证实usp19的药理抑制可减少野生型背景下的脂肪累积。基因敲除研究描述了usp19和脂肪累积之间的可能关联(coyne等，diabetologia.2018年11月1日.doi:10.1007/s00125
‑
018
‑
4754
‑
4.，以引用方式并入本文)。然而，酶的急性或慢性药理抑制并不始终导致与遗传消融类似的生理结果。
[0825]
还值得注意的是，up19抑制能够减少脂肪累积，同时保持或增加相对体蛋白质和灰分含量。
[0826]
本文所提供的体内药理抑制数据证实，强效抑制usp19活性的化合物可有效治疗肥胖症。
[0827]
胰岛素抵抗
[0828]
图6显示了饮食诱导肥胖小鼠中的口服葡萄糖耐量测试(ogtt)结果。
[0829]
如所预期的那样，小鼠对葡萄糖负荷作出响应，血浆葡萄糖和胰岛素急剧增加，在葡萄糖给予后120分钟降低。与媒介物组相比，usp19抑制剂adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次)显著降低了葡萄糖给予前后所有时间点的血浆葡萄糖(图6a)和葡萄糖auc(图6b)以及aucb2(仅0
‑
120分钟)。usp19抑制剂adc
‑
141(25mg/kg，腹膜内每日两次)还降低了葡萄糖给予后30分钟、60分钟和120分钟的血浆胰岛素和胰岛素auc(0
‑
60分钟和0
‑
120分钟；图6c)。在治疗2周后，usp19抑制有效降低空腹血浆葡萄糖，同时维持与对照类似的血浆胰岛素水平，表明胰岛素敏感性改善。与禁食状态下的这些观察结果一致，与对照相比，当用葡萄糖负荷激发时，usp19抑制使葡萄糖处置得以改善，并刺激血浆胰岛素的增加减少(在30
分钟、60分钟和120分钟时)。因此，在dio小鼠胰岛素抵抗模型中，用usp19抑制剂治疗在改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量方面有效。图6中显示的数据首次证实usp19的药理抑制可减少野生型背景下的胰岛素抵抗。基因敲除研究还描述了usp19与胰岛素敏感性之间的关联(coyne等，见上文)。coyne等描述了usp19敲除小鼠中胰岛素敏感性的改善，但如上文所述，不能假定这些作用会转化为野生型受试者中usp19的药理抑制。
[0830]
本文所提供的数据首次证实usp19的药理抑制有效治疗胰岛素抵抗。
[0831]
本文所呈现的数据首次证实了usp19药理抑制的治疗作用。因此，usp19抑制剂，例如本文所提供以及在wo2018/020242中所公开的那些化合物，可有效治疗肌萎缩、肥胖症、胰岛素抵抗和/或癌症。
[0832]
实验部分
[0833]
缩写和缩略词
[0834]
aq：含水；dba：二亚苄基丙酮；bn：苄基；boc：叔丁基氧基羰基；br：宽；dbu：1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯；cdi：羰基二咪唑；dcm：二氯甲烷；d：双重峰(谱)；dipea：二异丙基乙胺；dma：n,n
‑
二甲基乙酰胺；dmap：4
‑
二甲基氨基吡啶；dme：二甲氧基乙烷；dmf：n,n
‑
二甲基甲酰胺；dmso：二甲亚砜；dppf：1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁；eaton’s试剂：五氧化二磷，7.7wt％于甲磺酸中；edc：n
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
n
′‑
乙基碳化二亚胺盐酸盐；equiv.：当量；etoac：乙酸乙酯；ex.：实施例；pe：石油醚40/60；esi：电喷雾电离；h：小时；hatu：n
‑
[(二甲基氨基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑并
‑
[4,5
‑
b]吡啶
‑1‑
基亚甲基]
‑
n
‑
甲基甲胺六氟磷酸盐n
‑
氧化物；hept：七重峰(谱)；hplc：高压液相色谱；ipa：2
‑
丙醇；lc：液相色谱；lcms：液相色谱质谱；m：摩尔；m/z：质荷比；mcpba：3
‑
氯过苯甲酸；meoh：甲醇；min：分钟；ms：质谱；m：多重峰(谱)；nahmds：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；nmp：n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮；nmr：核磁共振；p：五重峰(谱)；ph：苯基；ppm：百万分率；q：四重峰(谱)；quint：五重峰(谱)；rbf：圆底烧瓶；r
t
：保留时间；rt：室温；s：单峰；sm：起始材料；tfa：三氟乙酸；thf：四氢呋喃；t：三重峰；uv：紫外；v/v：每单位体积的体积；wt％：重量百分比；w/v：每单位体积的重量；w/w：每单位重量的重量；xantphos：4,5
‑
双(二苯基膦基)
‑
9,9
‑
二甲基呫吨；xphos：2
‑
二环己基膦基
‑2′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯。
[0835]
一般实验条件
[0836]
溶剂和试剂
[0837]
用于反应中的常见有机溶剂(例如thf、dmf、dcm和meoh)是于sure/seal
tm
瓶中以无水状态购自并且在氮气下经适当处理。使用elga purelab option
‑
q将水去离子。所使用的所有其他溶剂(即，用于后处理程序和纯化的溶剂)通常为hplc级，并且按各种商业来源供应状态使用。除非另有说明，否则所用的所有起始材料均购自商业供应商，并按供货原样使用。
[0838]
微波合成
[0839]
使用biotage initiator
tm
eight仪器实施微波实验。该系统在60
‑
250℃的温度范围和最高达20巴最大值的压力下产生良好的再现性和控制性。
[0840]
快速色谱
[0841]
使用biotage isolera four系统实现通过快速色谱对化合物的纯化。除非另有说
明，否则将biotage kp
‑
sil snap滤筒柱(10
‑
340g)或grace graceresolv滤筒柱(4
‑
330g)与所述溶剂系统和适当的溶剂梯度(取决于化合物极性)一起使用。在更大极性和碱性的化合物的情况下，使用biotage kp
‑
nh snap滤筒柱(11g)。
[0842]
nmr波谱
[0843]
在环境温度下，使用bruker avance(300mhz)、bruker avance iii(400mhz)或bruker ascend(500mhz)光谱仪记录1h nmr谱。所有化学位移(δ)均以ppm表示。将残余溶剂信号用作内标，并且根据j.org.chem.,1997,62,第7512
‑
7515页中概述的参考数据校正特征溶剂峰；在其他情况下，nmr溶剂含有用作内标的四甲基硅烷。
[0844]
液相色谱质谱(lcms)
[0845]
使用以下方法进行液相色谱质谱(lcms)实验，以确定保留时间(r
t
)和相关的质量离子：
[0846]
方法a：该系统由连接到agilent technologies 1290infinity lc系统(带有uv二极管阵列检测器和自动取样器)的agilent technologies 6130四极杆质谱仪组成。该光谱仪由以正离子和负离子模式操作的电喷雾电离源组成。使用以下条件对呈送的每个样品进行lcms实验：lc柱：agilent eclipse plus c18 rrhd，1.8μm，50
×
2.1mm，维持在40℃。流动相：a)0.1％(v/v)于水中的甲酸；b)0.1％(v/v)于乙腈中的甲酸。
[0847][0848]
方法b：该系统由连接到agilent technologies 1290infinity lc系统(带有uv二极管阵列检测器和自动取样器)的agilent technologies 6140单四极杆质谱仪组成。该光谱仪由以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)组成。使用以下条件对呈送的每个样品进行lcms实验：lc柱：zorbax eclipse plus c18 rrhd，1.8μm，50
×
2.1mm，维持在40℃。流动相：a)0.1％(v/v)于水中的甲酸；b)0.1％(v/v)于乙腈中的甲酸。
[0849][0850][0851]
方法c：该系统由agilent technologies 1100系列lc/msd系统(带有uv二极管阵列检测器和蒸发光散射检测器(dad/elsd))和agilent lc/msd vl(g1956a)、sl(g1956b)质
谱仪或agilent 1200系列lc/msd系统(带有dad/elsd)和agilent lc/msd sl(g6130a)、sl(g6140a)质谱仪组成。所有lcms数据都是使用具有正离子和负离子模式切换的大气压化学电离模式获得的，扫描范围为m/z 80
‑
1000。使用以下条件对呈送的每个样品进行lcms实验：lc柱：zorbax sb
‑
c18 rrhd,1.8μm,4.6
×
15mm。流动相：a)0.1％(v/v)于水中的甲酸；b)0.1％(v/v)于乙腈中的甲酸。
[0852][0853]
制备型高压液相色谱
[0854]
该系统由连接到agilent technologies 1200制备型lc系统(带有多重波长检测器和自动取样器)的agilent technologies 6120单四极杆质谱仪组成。该质谱仪使用以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)。级分收集是质量触发的(多模式正离子和负离子)。除非另有说明，否则纯化实验均在碱性条件下以适当的溶剂梯度进行，该溶剂梯度通常由使用lcms法测得的保留时间确定。在碱性条件不成功的情况下，采用酸性条件。
[0855]
碱性条件：lc柱：waters xbridge
tm
制备型c18 5μm obd
tm
19
×
50mm柱，处于rt。流动相：a)0.1％(v/v)于水中的氢氧化铵；b)0.1％(v/v)于95:5乙腈/水中的氢氧化铵。总实验时间为约10min并且显示了通用方法：
[0856][0857]
通过超临界流体色谱(sfc)对立体异构体的手性分离
[0858]
使用以下一般程序进行立体异构体混合物的分离。将立体异构体的混合物于甲醇中溶解到50mg/ml并且通过sfc在所述条件下纯化。将每种立体异构体的合并级分使用旋转蒸发器蒸发到接近干燥，使用dcm转移到最终容器中，在压缩空气流下在40℃去除dcm，然后在真空烘箱中在40℃和5毫巴储存16h。
[0859]
通过hplc对立体异构体的手性分离
[0860]
使用以下一般程序进行立体异构体混合物的分离。将立体异构体的混合物于甲醇中溶解到66mg/ml并且通过hplc在所述条件下纯化。将每种立体异构体的合并级分使用旋转蒸发器蒸发到接近干燥，使用meoh转移到最终容器中，在压缩空气流下在35℃去除meoh，
然后在真空烘箱中在35℃和5毫巴储存16h。
[0861]
手性纯度分析
[0862]
在手性分离立体异构体混合物后，在所述条件下，使用以下分析sfc或hplc方法分析每种立体异构体，以确定手性纯度。
[0863]
方法a(sfc)：
[0864]
柱细节amy
‑
c(4.6mm
×
250mm,5μm)柱温40℃流动速率4ml/minbpr125barg检测器波长210
–
400nm注射体积1μl等度条件45:55etoh:co2(0.2％v/v nh3)
[0865]
方法b(hplc)：
[0866]
柱细节lux c4(4.6mm
×
250mm,5μm)柱温环境流动速率1ml/min检测器波长220nm注射体积1μl等度条件meoh
[0867]
方法c(sfc)：
[0868]
柱细节lux a1(4.6mm
×
250mm,5μm)柱温40℃流动速率4ml/min检测器波长210
–
400nm注射体积1μlbpr125barg等度条件20:80ipa:co2(0.1％v/v nh3)
[0869]
方法d(sfc)：
[0870]
柱细节chiralpak ig(4.6mm
×
250mm,5μm)柱温40℃流动速率4ml/min检测器波长210
–
400nm注射体积1μlbpr125barg等度条件50:50meoh:co2[0871]
方法e(hplc)：
[0872]
柱细节lux a1(4.6mm
×
150mm,5μm)柱温环境
流动速率1ml/min检测器波长254nm注射体积1μl等度条件meoh
[0873]
方法f(sfc)：
[0874]
柱细节chiralpak ig(4.6mm
×
250mm,5μm)柱温40℃流动速率4ml/min检测器波长210
–
400nm注射体积1μlbpr125barg等度条件20:80etoh:co2(0.2％v/v nh3)
[0875]
命名
[0876]
除非另有说明，否则使用chemdraw professional 15.1或17.1(cambridgesoft/perkinemer)的“将结构转换为名称”功能来确定结构命名。在“实施例25和实施例26”以及“实施例65和实施例66”的情况下，已基于先前的发现试验性地指定了叔醇基团，其中获得了x射线晶体结构数据，并确定了flack参数，该参数显示该手性中心处的(s)
‑
构型产生更具活性的立体异构体。除了在叔醇位置含有螺环戊烷基团和单一立体异构体的实施例184、185、210
–
228、278、279、281
–
294、299
–
304、307
–
320、322
–
324、326
–
336之外，还通过从偕
‑
二甲基类似系列推断，将这些化合物的手性中心指定为(s)
‑
构型。然而，应当注意，对于所有这些实施例，情况可能是，由于在确定x射线结晶学数据或从其他化合物推断立体化学的策略中的错误，它们在叔醇位置被指定了不正确的构型。因此，有可能这些化合物在该位置具有相反的构型——即这些化合物在该位置可能具有相反的(r)
‑
构型。本文公开了(r)
‑
对映异构体和(s)
‑
对映异构体两者，其中最有效的是优选的。实施例320还在苯基哌嗪处具有第二个手性中心，该手性中心已通过从相应的实施例278推断而被指定为(r)
‑
构型，该实施例278由商业对映异构体纯纯的(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯制备。在这种情况下，在该中心具有(s)
‑
构型的化合物效力较低。对于实施例393(和因此，实施例394和395)，通过假设来自(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉的衍生物将在usp19生物化学测定中展现出比来自(s)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉的衍生物更大的活性(这将与类似类型化合物的已知sar一致(例如与哌嗪脲相比))，相对于共分离的对映异构体指定中间前体(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉。类似地，在实施例396和397的情况下，通过假设这些(s)
‑2‑
苯基哌啶的衍生物将在usp19生物化学测定中展现出比(r)
‑2‑
苯基哌啶衍生物更大的活性(这将与已知的类似类型化合物的sar一致(例如与哌嗪脲相比))，相对于它们的共分离的对映异构体指定它们的中间前体((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯和((2s,4r)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯。
[0877]
一般程序
[0878]
一般程序1：corey
‑
chaykovsky环氧化
[0879]
在氮气氛下在rt向碘化三甲基铳(2.5当量)于dmso中的悬浮液中逐份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液,2.5当量)。将所得混合物搅拌2h，然后缓慢添加酮(1当量)于
dmso中的溶液并且将反应混合物加热到50℃。在16h后，将反应混合物冷却到rt并且通过添加水加以猝灭。将所得混合物使用二乙醚萃取，将有机层干燥(mgso4)并且在减压下浓缩，得到粗制环氧化物。
[0880]
一般程序2：用亲核体进行环氧化物开环
[0881]
将适当的亲核体(1当量)、环氧化物(1
‑
3当量)和碱(1
‑
5当量)悬浮于溶剂中并且在所述条件下加热反应混合物。将反应物冷却到rt，添加饱和nh4cl
(含水)
或水并且将所得混合物使用dcm或etoac(
×
3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器或mgso4)，在减压下浓缩并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到产物。
[0882]
一般程序3：对游离碱的boc脱保护
[0883]
将boc保护的胺(1当量)溶解于dcm中并且添加tfa。将反应物在rt搅拌所述时间，然后在减压下浓缩。将残留残余物溶解于meoh和dcm中的混合物中并且加载到预平衡的scx
‑
2滤筒上。将柱用dcm/meoh的1:1混合物洗涤并且将碱性化合物使用dcm/2m于meoh中的nh3的3:2混合物洗脱。将含氨级分浓缩，得到期望产物。
[0884]
一般程序4：hatu偶合
[0885]
将适当的胺(1当量)、甲酸(1.0
‑
1.5当量)和hatu(1
‑
1.5当量)溶解于dcm中并且添加dipea(1
‑
4当量)。将反应物搅拌1
‑
24h，然后通过添加饱和nahco
3(含水)
加以猝灭。将所得混合物使用相分离器使用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到产物。
[0886]
一般程序5：铃木偶合(suzuki coupling)
[0887]
如所述向反应小瓶中装入适当的卤化物(1当量)、有机硼试剂(1
‑
3当量)、pd催化剂(0.05
‑
0.1当量)和无机碱(2
‑
5当量)于水和1,4
‑
二烷或甲苯的混合物中的混合物。通过抽真空并用n2再填充三次或者通过使n2鼓泡通过5
‑
15min将混合物脱气，然后将反应管密封。将反应物在所示条件下加热所示时间并且冷却到rt。添加水或饱和nh4cl
(含水)
并且将所得混合物使用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)，在减压下浓缩并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到产物。
[0888]
一般程序6：bioshake环氧化物开环文库
[0889]
向适当的酰胺(93.9μmol,1当量)和叔丁醇钾(141μmol,1.5当量)于dmf(0.4ml)中的溶液中添加环氧化物4(93.9μmol,1.0当量)于dmf(0.4ml)中的溶液。在bioshake iq加热器
‑
振荡器中将反应混合物加热到80℃并搅动16h。将反应混合物在真空(genevac ez
‑
2)中浓缩并且将残留残余物溶解于dcm(0.7ml)中，用水(0.7ml)洗涤并通过平行相分离器。在无层分离或未通过玻璃料的情况下，将溶液在真空(genevac ez
‑
2)中浓缩，溶解于dmso(0.5
‑
1.0ml)中并且通过注射器过滤器，然后使用制备型hplc进行纯化。
[0890]
一般程序7：环氧化物开环、n
‑
boc脱保护和酰胺偶合文库
[0891]
将适当的酰胺或杂环(3mmol)溶解于dmso(5ml)中并且添加碳酸铯(3.3mmol)。将混合物在rt搅拌30min，然后添加适当的环氧化物(3mmol)。将所得混合物在70℃搅拌16h，然后冷却并倾倒到水中。将混合物萃取(etoac
×
2)并且将有机萃取物用水洗涤，干燥(na2so4)并在真空中浓缩。将残余物溶解于10％tfa于dcm(20ml)中的溶液中。将溶液搅拌16h，然后在真空中浓缩。将残留残余物溶解于苯并三唑n
‑
氧化物(10％w/v)于dmf(8ml)中的溶液中。将所得溶液分成1ml部分。将适当的甲酸(0.45mmol)添加到各部分中，之后添加
三甲胺(114mg,1.125mmol)和edc(144mg,0.75mmol)。将混合物搅拌16h，然后用水稀释并且使用dcm萃取。将有机萃取物使用水(
×
3)洗涤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化并且将适当的级分在氮气流下在70℃浓缩，得到产物。
[0892]
一般程序8：氨基甲酰基氯形成
[0893]
分别向处于0℃的适当的胺(1当量)和吡啶或dipea(2
‑
5当量)于dcm或thf中的溶液中添加处于0℃的三光气(0.3
‑
0.6当量)于dcm或thf中的溶液。将反应物升温到rt并且搅拌1
‑
24h，然后用0.5
‑
1m hcl猝灭并使用相分离器用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，得到产物，其不进一步纯化即用于下一步骤中。
[0894]
一般程序9：使用氨基甲酰基氯中间体的脲形成
[0895]
将适当的氨基甲酰基氯(1
‑
2.0当量)、胺或胺.hcl盐(1
‑
3当量)和dipea(2
‑
6当量)在所述溶剂中在rt搅拌指示时间，然后添加饱和nahco
3(含水)
。将所得混合物使用相分离器用dcm(
×
3)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，得到产物。
[0896]
一般程序10：使用氨基甲酸4
‑
硝基苯基酯中间体的脲形成
[0897]
将适当的氨基甲酸4
‑
硝基苯基酯(1当量)和胺(5当量)于dma中的溶液在80℃加热指示时间，然后将反应混合物在genevac ez
‑
2蒸发器(低+高bp,70℃)中浓缩并且将残余物通过快速色谱纯化，得到产物。
[0898]
一般程序11：环氧化物开环、n
‑
boc脱保护和酰胺偶合文库2
[0899]
将待变化的亲核体(3mmol)溶解于dmso(5ml)中，之后添加叔丁醇钾(370mg,3.3mmol)。将所得混合物在rt放置30min，然后添加环氧化物2(640mg,3mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h，冷却到rt并且倾倒到水(30ml)中。将混合物使用etoac(2
×
20ml)萃取，将有机相使用水(2
×
20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在减压下浓缩到干燥。将残余物溶解于1:9tfa/dcm(20ml)中。将溶液在rt搅拌过夜(16
‑
18h)。在减压下去除挥发物，并且将残余物溶解于8ml苯并三唑n
‑
氧化物(100g)于dmf(1l)的溶液中。取1ml的一部分并且置于分开的反应瓶中。添加酸1或酸3(0.45mmol)、三乙胺(114mg,1.13mmol)和edc(144mg,0.75mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜(16
‑
18h)，然后用水(3ml)稀释并且将产物使用dcm(4ml)萃取。将有机层使用水(3
×
3ml)洗涤并且将合并的有机相蒸发到干燥。将粗制残余物使用制备型hplc纯化，得到标题化合物。
[0900]
一般程序12：使用环氧化物5的环氧化物开环文库
[0901]
向于dmso(0.7ml)中的含有待变化的亲核体(0.2
‑
0.3mmol,1.2当量)和碳酸铯(60
‑
100mg,1.0当量)的搅拌溶液中添加环氧化物5(50
‑
90mg,1.0当量)。在烘箱中在115℃搅拌反应混合物。在16h后，将反应混合物冷却到rt，过滤并且将滤液直接通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。
[0902]
一般程序13：使用三光气的脲文库合成
[0903]
制备三光气(59.4mg,200μmol)于氯仿(1.2ml)中的5％w/v溶液并且将其冷却到5℃。在30min后，添加于dmf(0.2
‑
1.5m母液)中的待变化的胺(147μmol,1当量)并且在5℃搅拌反应混合物。再过30min后，逐滴添加三乙胺(1.5当量)并将所得溶液在rt搅拌1h。在冷却到5℃后，添加3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(50mg,147μmol)和另外的三乙胺(1当量)并且将温度增加到rt。在12h后，将挥发物蒸发并且将残余物通过制备型hplc纯化。
[0904]
一般程序14：使用碳酸双(2,2,2
‑
三氟乙基)酯的脲文库合成
[0905]
向待变化的胺(52.4μmol,1当量)在玻璃小瓶中于dmf(8ml)中的溶液中添加双(2,2,2
‑
三氟乙基)碳酸酯(26.0mg,115μmol)。将反应混合物在烘箱中在90℃加热4h。将挥发物蒸发并且将残余物溶解于dmf(1ml)中。添加3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(19.6mg,57.6μmol)和dbu(2.39mg,15.7μmol)并且将反应混合物在烘箱中在90℃加热12h。将挥发物蒸发并且将残余物通过制备型hplc纯化。
[0906]
一般程序15：使用氨基甲酰基氯的脲文库合成
[0907]
向96孔微量滴定板的每个孔中装入10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(77
‑
100mg,0.249mmol,1当量)和待变化的胺(0.230
‑
0.300mmol,1.2当量)的dmf母液。添加dipea(2.0当量)并且将反应混合物在rt搅拌。在16h后，将温度增加到80℃保持2.5h。将挥发物蒸发到干燥并且将残余物通过制备型hplc纯化。
[0908]
一般程序16：使用氨基甲酰基氯、n
‑
boc脱保护的脲文库合成
[0909]
向96孔微量滴定板的每个孔中装入10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(77
‑
100mg,0.249mmol,1当量)和待变化的胺(0.230
‑
0.300mmol,1.2当量)的dmf母液。添加dipea(2.0当量)并且将反应混合物在rt搅拌。在16h后，将温度增加到80℃保持2.5h。将挥发物蒸发到干燥并且添加1:4tfa/dcm(1ml)。在4h后，将挥发物蒸发到干燥并且将残余物通过制备型hplc纯化。
[0910]
酸1：(r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酸
[0911][0912]
步骤1：3
‑
环己基丙酰氯：将3
‑
环己基丙酸(2.19ml,12.8mmol)溶解于无水dcm(40ml)中并且将混合物冷却到0℃。添加亚硫酰氯(1.88ml,25.6mmol)。将无色溶液加热到回流保持1.75h，然后将反应物冷却到rt并且再搅拌67.5h。将混合物浓缩并将黄色油状物通过用甲苯(2
×
10ml)共沸蒸馏加以干燥，得到粗制标题化合物(2.3g，定量)，其不进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.90(t,2h),1.76
‑
1.47(m,7h),1.33
‑
1.07(m,4h),0.96
‑
0.84(m,2h)。
[0913]
步骤2：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(3
‑
环己基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮：将(r)
‑4‑
苄基唑烷
‑2‑
酮(2.33g,13.2mmol)溶解于无水thf(40ml)并且将混合物冷却到
‑
78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5m,于己烷中,5.27ml,13.2mmol)以形成无色溶液，将其在
‑
78℃搅拌1.5h。逐滴添加于thf(20ml)中的3
‑
环己基丙酰氯(2.3g,13.2mmol)。将混合物在
‑
78℃搅拌1h，然后升温到rt并且再搅拌18h。添加饱和氯化铵(含水)溶液(14ml)并且将混合物浓缩。使残余物在etoac(20ml)与水(20ml)之间分配。将水层用etoac(3
×
20ml)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(1
×
20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗制产物用冰冷环己烷洗涤，得到标题化合物(3.84g,93％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.38
‑
7.18(m,5h),4.72
‑
4.63(m,1h),4.24
‑
4.13(m,2h),3.30(dd,1h),3.04
‑
2.87(m,2h),2.77(dd,1h),1.80
‑
1.52(m,7h),1.37
‑
1.08(m,4h),1.00
‑
0.87(m,2h)。
[0914]
步骤3：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮：将(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(3
‑
环己基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮(2.50g,7.93mmol)溶解于无水thf(40ml)中并且冷却到
‑
78℃。逐滴添加nahmds(1m,于thf中,8.72ml,8.72mmol)并将黄色溶液在
‑
78℃搅拌40min。逐滴添加碘甲烷(2.48ml,39.6mmol)并且将反应混合物搅拌21h。逐滴添加盐水(10ml)并将温度增加到rt。在真空中去除挥发物并且使残余物在dcm和水之间分配。将两相混合物分离并且将水层使用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，过滤(相分离器)并且浓缩。将残余物通过快速色谱(0
‑
10％于pe中的etoac)纯化，得到标题化合物(1.66g,64％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.39
‑
7.17(m,5h),4.71
‑
4.64(m,1h),4.24
‑
4.14(m,2h),3.84(m,1h),3.27(dd,1h),2.76(dd,1h),1.78
‑
1.58(br m,6h),1.32
‑
1.08(br m,8h),0.96
‑
0.82(br m,2h)。
[0915]
步骤4：(r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酸：在0℃将氢氧化锂(143mg,5.99mmol)于水(3ml)中的溶液添加到过氧化氢30％w/w(3.06ml,29.9mmol)中并且搅拌所述溶液。在10min后，在0℃将所得混合物逐滴添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮(990mg,2.99mmol)于水(10ml)和thf(40ml)的混合物中的溶液中，并将所述溶液经2h升温到rt，然后在rt搅拌14h。在0℃逐滴添加饱和硫代硫酸钠(含水)溶液(35ml)并且将反应混合物搅拌30min。使溶液在dcm(50ml)和水(50ml)之间分配并且分离各层。将水层用dcm(3
×
20ml)萃取并且将有机层丢弃。将水层用2mhcl
(含水)
酸化到约ph 2。将所得溶液用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3
×
20ml)、盐水(2
×
20ml)洗涤，干燥(mgso4)并浓缩，得到标题化合物(510mg,95％)，其不进一步纯化即使用。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.99(s,1h),2.44
‑
2.35(m,1h),1.75
‑
1.55(br m,5h),1.53
‑
1.43(m,1h),1.30
‑
1.07(m,5h),1.04(d,3h),0.91
‑
0.77(m,2h)。
[0916]
酸2：(r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酸
[0917][0918]
步骤1：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(3
‑
环丁基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮：在
‑
20℃向3
‑
环丁基丙酸(500mg,3.90mmol)、(r)
‑4‑
苄基唑烷
‑2‑
酮(760mg,4.29mmol)和氯化锂(331mg,7.80mmol)于thf(10ml)中的悬浮液中添加新戊酰氯(1.2ml,9.75mmol)，然后添加三乙胺(1.41ml,10.1mmol)。在30min后，将反应物缓慢升温到rt，然后通过添加饱和nahco
3(含水)
(60ml)猝灭。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
30ml)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
30％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色粘性油状物的标题化合物(966mg,86％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.37
–
7.31(m,2h),7.30
–
7.27(m,1h),7.24
–
7.16(m,2h),4.67(ddt,j＝10.5,6.9,3.2hz,1h),4.22
–
4.14(m,2h),3.30(dd,j＝13.4,3.4hz,1h),2.91
–
2.73(m,3h),2.34(七重峰,j＝7.8hz,1h),2.12
–
2.03(m,2h),1.92
–
1.72(m,4h),1.69
–
1.60(m,2h)。
[0919]
步骤2：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮：在
‑
78℃将nahmds(1m,于thf中,1.91ml,1.91mmol)逐滴添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(3
‑
环丁基丙酰基)唑
烷
‑2‑
酮(500mg,1.74mmol)于thf(8.7ml)中的溶液中并且在90min后，逐滴添加碘甲烷(0.542ml,8.70mmol)。将反应物在
‑
78℃搅拌过夜，然后缓慢升温到rt。将反应物通过添加饱和nh4cl
(含水)
(60ml)猝灭并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
30％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈粘性无色油状物的标题化合物(360mg,68％)。lcms(方法a):r
t
＝1.91min,m/z＝302[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.36
–
7.24(m,3h),7.23
–
7.17(m,2h),4.65(ddt,j＝10.3,7.0,3.1hz,1h),4.23
–
4.13(m,2h),3.69(h,j＝6.9hz,1h),3.27(dd,j＝13.4,3.3hz,1h),2.76(dd,j＝13.4,9.6hz,1h),2.33(七重峰,j＝7.9hz,1h),2.01(dddt,j＝19.0,11.7,7.7,3.9hz,2h),1.89
–
1.73(m,3h),1.63(tt,j＝18.3,9.0hz,2h),1.56
–
1.49(m,1h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。
[0920]
步骤3：(r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酸：在0℃将30％过氧化氢水溶液(0.453ml,4.43mmol)添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮(334mg,1.11mmol)于thf(5.5ml)和水(5.5ml)中的溶液中。在5min后，添加氢氧化锂(53mg,2.22mmol)并且将混合物搅拌2h，然后将反应物通过添加饱和硫代硫酸钠
(含水)
(2ml)猝灭。将反应混合物升温到rt，在真空中浓缩以去除thf并且将所得两相混合物使用dcm(3
×
10ml)萃取。通过添加2m hcl
(含水)
将水相的ph调整到ph 2并且将混合物用二乙醚(3
×
10ml)萃取。将合并的醚萃取物通过相分离器，在45℃(无真空)小心地浓缩并且将残余物在300毫巴(不加热)下干燥5min，得到呈极淡黄色油状物的标题化合物(172mg,92％)，其含15％w/w二乙醚。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ2.45
–
2.30(m,2h),2.05(dtt,j＝19.1,7.9,3.9hz,2h),1.91
–
1.74(m,3h),1.67
–
1.48(m,3h),1.18
–
1.10(m,3h)。
[0921]
酸3：(r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酸
[0922][0923]
步骤1：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁酰基)唑烷
‑2‑
酮:在
‑
20℃向4,4,4
‑
三氟丁酸(3.00g,21.1mmol)、(r)
‑4‑
苄基唑烷
‑2‑
酮(3.74g,21.1mmol)和氯化锂(1.79g,42.2mmol)于thf(50ml)中的悬浮液中添加新戊酰氯(6.50ml,52.8mmol)，然后添加三乙胺(7.65ml,54.9mmol)。在30min后，将反应物缓慢升温到rt，然后通过添加饱和nahco
3(含水)
(60ml)猝灭。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
30ml)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，将残余物溶解于dcm(75ml)中并用约15％nh
3(含水)
洗涤。将有机相通过相分离器，在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
15％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈淡黄色粘性油状物的标题化合物(2.04g,32％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.37
–
7.32(m,2h),7.32
–
7.27(m,1h),7.23
–
7.18(m,2h),4.69(ddt,j＝9.5,7.3,3.2hz,1h),4.28
–
4.18(m,2h),3.34
–
3.15(m,3h),2.78(dd,j＝13.4,9.6hz,1h),2.64
–
2.47(m,2h)。
[0924]
步骤2：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)唑烷
‑2‑
酮：
‑
78℃将nahmds(1m,于thf中,3.07ml,3.07mmol)逐滴添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁酰基)唑烷
‑2‑
酮(740mg,2.46mmol)于thf(12ml)中的溶液中并且在90min后，逐滴添加碘甲烷(0.765ml,12.3mmol)。将反应物缓慢升温到
‑
20℃并且在
‑
20℃搅拌过夜。将反应物通过添
加饱和nh4cl
(含水)
(50ml)和水(50ml)在
‑
20℃加以猝灭。在升温到rt后，将混合物用dcm(3
×
50ml)萃取，将合并的有机相通过相分离器，在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈淡黄色粘性油状物的标题化合物(473mg,61％)。lcms(方法a):r
t
＝1.59min,m/z＝316[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.38
–
7.31(m,2h),7.31
–
7.26(m,1h),7.23
–
7.18(m,2h),4.73
–
4.67(m,1h),4.28
–
4.18(m,2h),4.16
–
4.07(m,1h),3.25(dd,j＝13.4,3.4hz,1h),2.89
–
2.76(m,2h),2.19(dqd,j＝15.5,10.8,4.8hz,1h),1.34(d,j＝7.0hz,3h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3):δ174.82,152.97,135.08,129.57,129.13,127.62,126.45(q,j＝276.9hz),66.47,55.44,37.99,36.62(q,j＝28.7hz),32.52(q,j＝2.6hz),18.56.
[0925]
步骤3：(r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酸：在0℃将30％过氧化氢水溶液(0.613ml,6.00mmol)添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)唑烷
‑2‑
酮(473mg,1.50mmol)于thf(4ml)和水(4ml)中的溶液中。在5min后，添加氢氧化锂(72mg,3.00mmol)并且将混合物搅拌70min，然后将反应物通过添加饱和硫代硫酸钠
(含水)
(2ml)猝灭。将反应混合物升温到rt，在真空中浓缩以去除thf并且将所得两相混合物用dcm(3
×
10ml)萃取。通过添加2m hcl
(含水)
将水相的ph调整到ph 2并且将混合物用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的酸性dcm萃取物通过相分离器，在50℃(无真空)小心地浓缩并且将残余物在50毫巴(不加热)下干燥5min，得到呈极淡黄色油状物的标题化合物(250mg,定量)，其含8％w/w dcm。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.96(s,1h),2.84(h,j＝7.0hz,1h),2.69(dqd,j＝15.1,10.9,7.0hz,1h),2.18(dqd,j＝15.1,10.6,6.3hz,1h),1.35(d,j＝7.2hz,3h)。
[0926]
酸4：(s)
‑3‑
(苄基氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酸
[0927][0928]
步骤1：(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((s)
‑3‑
(苄氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酰基)唑烷
‑2‑
酮：在n2下，向(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
(3
‑
环己基丙酰基)唑烷
‑2‑
酮(酸1，步骤2)(200mg,0.634mmol)于dcm(4ml)中的冰冷溶液中添加四氯化钛(76μl,0.698mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后添加三乙胺(97μl,0.698mmol)。将反应物在0℃搅拌45min，然后添加苄基氯甲基醚(0.106ml,0.761mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5h，然后用饱和nh4cl
(含水)
(50ml)猝灭。将混合物用dcm(3
×
50ml)萃取并且将合并的有机相用饱和nh4cl
(含水)
(50ml)洗涤。将有机相用盐水(50ml)洗涤，通过相分离器，在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
50％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈极淡黄色油状物的标题化合物(223mg,80％)。lcms(方法a):r
t
＝2.21min,m/z＝436[m+h]
+
。
[0929]
步骤2：(s)
‑3‑
(苄基氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酸：在0℃将30％过氧化氢水溶液(0.209ml,2.05mmol)添加到(r)
‑4‑
苄基
‑3‑
((s)
‑3‑
(苄氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酰基)唑烷
‑2‑
酮(223mg,0.512mmol)于thf(2.5ml)和水(2.5ml)中的溶液并且在5min后，添加氢氧化锂(24.5mg,1.02mmol)。在2h后，将反应物升温到rt并且再搅拌16h，然后将反应物通过添加饱和硫代硫酸钠
(含水)
(2ml)猝灭。将反应混合物在不加热的情况下在真空中浓缩以去除
thf。将所得两相混合物用水(2ml)稀释并且用dcm(3
×
5ml)萃取。将水相通过添加2m hcl
(含水)
酸化到约ph 2并且使用相分离器用dcm(3
×
5ml)萃取。将dcm萃取物在碱性和酸性两种条件下合并，在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
60％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈淡黄色胶状物的标题化合物(73mg,51％)。lcms(方法a):r
t
＝1.71min,m/z＝275[m
‑
h]
‑
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.46
–
7.07(m,5h),4.55(s,1h),3.63(t,j＝8.7hz,1h),3.56(dd,j＝9.3,4.9hz,1h),2.83(tt,j＝8.7,5.3hz,1h),1.77(d,j＝12.8hz,1h),1.73
–
1.50(m,5h),1.39
–
1.03(m,6h),0.97
–
0.78(m,2h)。
[0930]
环氧化物1：4,4
‑
二甲基
‑1‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑6‑
甲酸叔丁酯
[0931][0932]
根据一般程序1，使用于dmso(2.6ml)中的碘化三甲基铳(561mg,2.75mmol)、氢化钠(60％于矿物油中的分散液,110mg,2.75mmol)和3,3
‑
二甲基
‑4‑
氧代哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(250mg,1.10mmol)制备，得到标题化合物(290mg,>100％)，其不进一步纯化即使用。lcms(方法b):r
t
＝1.47min,m/z＝142[m
‑
boc+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ3.84
‑
3.74(m,1h),3.41
‑
3.33(m,2h),3.13(d,1h),2.84(d,1h),2.47(d,1h),1.98
‑
1.87(m,1h),1.47(s,9h),1.38(d,1h),0.97(s,3h),0.83(s,3h)。
[0933]
环氧化物2：1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
甲酸叔丁酯
[0934][0935]
步骤1：10
‑
氧代
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：在n2下在rt在配有回流冷凝器的3颈1l rbf中将叔丁醇钾(24.8g,221mmol)逐份添加到4
‑
氧代哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(20g,100mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中。在1h后，经15min逐滴添加1,4
‑
二溴丁烷(12.0ml,100mmol)并且将反应物在回流下加热2h。将反应物冷却到rt，用1:1饱和nh4cl
(含水)
/水(200ml)稀释并且用etoac(3
×
75ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)并且在真空中浓缩。将粗制产物通过快速色谱(0
‑
15％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(8.26g,32％)。lcms(方法a):r
t
＝1.52min,m/z＝198[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.70(t,j＝6.6hz,2h),3.45(s,2h),2.48(t,j＝6.4hz,2h),1.97
–
1.88(m,2h),1.72
–
1.62(m,4h),1.52
–
1.43(m,2h),1.49(s,9h)。
[0936]
步骤2：1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
甲酸叔丁酯：在0℃在n2下经15min向碘化三甲基铳(18.8g,92.1mmol)于dmf(200ml)中的悬浮液中逐份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液,3.68g,92.1mmol)。在搅拌30min后，将混合物升温到rt并且再搅拌1h，然后使用压力均衡滴液漏斗经30min逐滴添加10
‑
氧代
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(15.6g,61.4mmol)于dmf(100ml)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌2日并且通过添加水(20ml)缓慢猝灭。将所得混合物在真空中浓缩，添加水(600ml)并且将混合物用etoac(3
×
200ml)萃取。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。将粗制产物通过快速色谱(0
‑
20％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(14.0g,
85％)。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6)：δ3.57(s,2h),3.35
–
3.16(m,2h),2.75(d,j＝4.5hz,1h),2.53(d,j＝4.5hz,1h),1.47(s,9h),1.78
–
1.21(m,10h(信号与hdo重叠))。
[0937]
环氧化物3：(r)
‑3‑
苯基
‑1‑
(1
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)丁
‑1‑
酮
[0938][0939]
步骤1：(r)
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
酮：将哌啶
‑4‑
酮盐酸盐(1.70g,12.6mmol)悬浮于dcm(15ml)中。将edc(2.89g,15.1mmol)和dmap(153mg,1.26mmol)添加到搅拌悬浮液中，之后添加dipea(11ml,62.7mmol)。在10min后，添加(r)
‑3‑
苯基丁酸(2.47g,15.1mmol)于dcm(10ml)中的溶液。在20h后，再添加一份edc(2.89g,15.1mmol)。将反应物再搅拌4h，然后通过添加饱和碳酸氢铵(150ml)猝灭。用etoac(3
×
50ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经mgso4干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱(0
‑
60％于石油醚中的etoac)纯化，得到标题化合物(2.93g,95％)。lcms(方法b):r
t
＝1.07min,m/z＝246[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.44
‑
7.13(m,5h),4.30
‑
4.03(m,1h),3.77
‑
3.58(m,1h),3.46(tdd,2h),3.11
‑
2.93(m,2h),2.82
‑
2.61(m,4h),1.86(m,1h),1.77
‑
1.62(m,1h),1.54
‑
1.33(m,2h)。
[0940]
步骤2：(r)
‑3‑
苯基
‑1‑
(1
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛
‑6‑
基)丁
‑1‑
酮：根据一般程序1，使用于dmso(15ml)中的碘化三甲基铳(6.09g,29.9mmol)、氢化钠(60％于矿物油中的分散液,1.19g,29.9mmol)和(r)
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
酮(2.93g,11.9mmol)制备，得到标题化合物(2.68g,87％)。lcms(方法b):r
t
＝1.02min,m/z＝260[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.43
‑
7.14(m,5h),4.30
‑
3.95(m,1h),3.69
‑
3.18(m,4h),2.84
‑
2.47(m,4h),1.87
‑
1.66(m,2h),1.51
‑
1.31(m,2h),1.37(d,3h)。
[0941]
环氧化物4：(2r)
‑3‑
环己基
‑1‑
(1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
酮
[0942][0943]
步骤1：7
‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
酮：在rt向10
‑
氧代
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(3.68g,14.5mmol)于dcm(30ml)中的搅拌溶液中添加tfa(11.1ml,145mmol)。在2h后，在真空中去除溶剂并且将残留的残余物使用3
×
10g预平衡的scx
‑
2柱(使用20％meoh/dcm溶液洗涤，用20％7m nh
3 meoh/dcm溶液洗脱)纯化。将碱性级分在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.14g,96％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.28(s,1h),3.13(t,2h),2.84(s,2h),2.44(t,2h),2.07
–
1.99(m,2h),1.66
–
1.58(m,4h),1.49
–
1.42(m,2h)。
[0944]
步骤2：(r)
‑7‑
(3
‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
酮：在rt向酸1(2.8g,16.4mmol)和dipea(9.54ml,54.8mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加hatu(7.81g,20.6mmol)。在15min后，添加7
‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
酮(2.1g,13.7mmol)。在2.5h后，添加饱和nahco3(含水)溶液和另外的dcm并且将所得两相溶液分离并用dcm(
×
3)萃取。将
合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中浓缩，并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
40％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.15g,75％)。lcms(方法a):r
t
＝1.87min,m/z＝306[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.97
‑
3.42(m,4h),2.96
–
2.84(m,1h),2.57
–
2.46(m,2h),2.04
–
1.84(br m,2h),1.78
–
1.59(br m,10h),1.52
–
1.44(m,2h),1.34
–
1.07(m,8h),0.96
–
0.81(br m,2h)。
[0945]
步骤3：(2r)
‑3‑
环己基
‑1‑
(1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
酮：在0℃向碘化三甲基铳(2.42g,11.9mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液,474mg,11.9mmol)。将混合物搅拌50min，然后逐滴添加(r)
‑7‑
(3
‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
酮(2.41g,7.91mmol)于dmf(10ml)中的溶液，得到黄色溶液。在16h后，将反应混合物用水猝灭并且萃取到etoac(
×
2)中。将合并的有机相使用水(
×
3)、饱和nahco
3(含水)
和盐水洗涤，并且干燥(相分离器)。在真空中去除溶剂，得到标题化合物(2.18g,86％)。lcms(方法a):r
t
＝2.00min,m/z＝320[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ4.00
–
3.19(m,4h),2.92
–
2.74(m,2h),2.59
–
2.52(m,1h),1.88
–
1.55(br m,11h),1.51
–
1.29(m,4h),1.28
–
1.06(br m,8h),0.94
–
0.80(br m,3h)。
[0946]
环氧化物5：(2r)
‑1‑
(1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁
‑1‑
酮
[0947][0948]
根据用于环氧化物4的程序制备标题化合物，不同之处在于在步骤2中，使用酸3代替酸1。
[0949]
实施例1：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0950][0951]
步骤1：4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(1ml)中的吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(30mg,0.312mmol)、环氧化物1(98mg,0.406mmol)和碳酸铯(204mg,0.624mmol)(加热到80℃保持3h)制备，得到标题化合物(50mg,47％)。lcms(方法a):r
t
＝1.15min,m/z＝338[m+h]
+
；282[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0952]
步骤2：1
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(50mg,0.148mmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(35mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.37min,m/z＝238[m+h]
+
。
[0953]
步骤3：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(3ml)中的1
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.211mmol)、酸1(43mg,0.253mmol)、hatu(120mg,
0.316mmol)和dipea(0.15ml,0.843mmol)制备，得到标题化合物(32mg,37％)。lcms(方法b):r
t
＝1.29min,m/z＝390[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(s,1h),7.55(dd,j＝4.3,1.3hz,1h),7.32(d,j＝4.3hz,1h),4.79(d,j＝1.0hz,1h),4.45
–
4.31(m,1h),3.78
–
3.58(m,2h),3.27
–
3.15(m,1h),3.02
–
2.78(m,2h),1.74
–
1.39(m,7h),1.26
–
0.75(m,18h)。
[0954]
实施例2：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
苯基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0955][0956]
步骤1：4
‑
((5
‑
溴
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(30ml)中的5
‑
溴吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(2.62g,15mmol)、环氧化物1(3.98g,16.5mmol)和dipea(13.1ml,75mmol)(加热到110℃保持20h)制备，得到标题化合物(850mg,13％)。lcms(方法b):r
t
＝1.18min,m/z＝316,318[m
‑
boc+h]
+
。
[0957]
步骤2：5
‑
溴
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
((5
‑
溴
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(850mg,2.04mmol)、dcm(10ml)和tfa(5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(510mg,79％)。lcms(方法b):r
t
＝0.41min,m/z＝316,318[m+h]
+
。
[0958]
步骤3：5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(10ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(510mg,1.61mol)、酸1(302mg,1.77mmol)、hatu(736mg,1.94mmol)和dipea(0.85ml,4.84mmol)制备，得到标题化合物(600mg,79％)。lcms(方法b):r
t
＝1.44min,m/z＝468,470[m+h]
+
。
[0959]
步骤4：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
苯基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、苯基硼酸(31.2mg,0.256mmol)、pd(pph3)4(9.87mg,8.50μmol)和k3po4(90.6mg,0.427mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(29mg,69％)。lcms(方法a):r
t
＝1.79min,m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.15(s,2h),7.82(d,j＝7.7hz,2h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.33(t,j＝7.3hz,1h),4.86(s,1h),4.53
–
4.39(m,1h),3.84
–
3.62(m,2h),3.37
–
3.13(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.03
–
2.75(m,2h),1.78
–
1.38(m,7h),1.31
–
0.73(m,18h)。
[0960]
实施例3：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0961][0962]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(3ml)中的吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(100mg,1.04mmol)、环氧化物2(362mg,1.35mmol)和碳酸铯(678mg,2.08mmol)(加热到80℃保持2h)制备，得到标题化合物(120mg,31％)。lcms(方法a):r
t
＝1.61min,m/z＝364[m+h]
+
；308[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0963]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(120mg,0.330mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(80mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝0.29min,m/z＝264[m+h]
+
。
[0964]
步骤3：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,75.9μmol)、酸1(15.5mg,91.1μmol)、hatu(43.3mg,0.114mmol)和dipea(53μl,0.304mmol)制备，得到标题化合物(21mg,64％)。lcms(方法a):r
t
＝1.40min,m/z＝416[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(d,j＝1.1hz,1h),7.59(dd,j＝4.4,1.4hz,1h),7.32(d,j＝4.3hz,1h),4.85
–
4.76(m,1h),4.56(td,j＝26.0,13.2hz,1h),3.71
–
3.10(m,5h),2.93
–
2.78(m,1h),1.98
–
1.80(m,1h),1.72
–
1.03(m,20h),0.94(dt,j＝11.1,6.6hz,3h),0.90
–
0.75(m,2h)。
[0965]
实施例4：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环丁基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0966][0967]
根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,75.9μmol)、酸2(13.0mg,91.1μmol)、hatu(43.3mg,0.114mmol)和dipea(53μl,0.304mmol)制备，得到标题化合物(16mg,53％)。lcms(方法a):r
t
＝1.20min,m/z＝388[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(dd,j＝2.7,1.1hz,1h),7.59(d,j＝3.7hz,1h),7.32(d,j＝4.2hz,1h),4.81(dd,j＝17.7,3.2hz,1h),4.56(td,j＝14.2,13.7,5.2hz,1h),3.79
–
3.50(m,2h),3.47
–
3.15(m,3h(信号被hdo遮蔽)),2.76
–
2.62(m,1h(信号被dmso卫星遮蔽)),2.19(dp,j＝15.3,7.8hz,1h),2.02
–
1.45(m,12h),1.45
–
1.07(m,6h),0.94(dt,j＝12.6,7.3hz,3h)。
[0968]
实施例5：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0969][0970]
根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,75.9μmol)、酸3(14.2mg,91.1μmol)、hatu(43.3mg,0.114mmol)和dipea(53μl,0.304mmol)制备，得到标题化合物(18.5mg,57％)。lcms(方法a):r
t
＝1.00min,m/z＝402[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(d,j＝1.1hz,1h),7.61
–
7.57(m,1h),7.33(dd,j＝4.3,2.2hz,1h),4.87
–
4.81(m,1h),4.56(dd,j＝13.3,6.4hz,1h),3.72
–
2.99(m,5h(信号被hdo遮蔽)),2.80
–
2.65(m,1h),2.25(dqd,j＝15.9,11.7,4.4hz,1h),2.02
–
1.81(m,1h),1.77
–
1.47(m,5h),1.47
–
1.03(m,8h)。
[0971]
实施例6：5
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0972][0973]
步骤1：10
‑
((5
‑
氯
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(1.2ml)中的5
‑
氯吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(120mg,0.919mmol)、环氧化物2(246mg,0.919mmol)和dipea(0.803ml,4.60mmol)(加热到110℃保持18h)制备，得到标题化合物(36mg,9％)。lcms(方法a):r
t
＝1.41min,m/z＝342,344[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0974]
步骤2：5
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((5
‑
氯
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(36mg,90.5μmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(21mg,78％)。lcms(方法a):r
t
＝0.35min,m/z＝298,300[m+h]
+
。
[0975]
步骤3：5
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的5
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,67.2μmol)、酸1(13.7mg,80.6μmol)、hatu(38.3mg,0.101mmol)和dipea(47μl,0.269mmol)制备，得到标题化合物(27.3mg,87％)。lcms(方法b):r
t
＝1.66min,m/z＝450,452[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.90(d,j＝1.0hz,1h),7.82(d,j＝1.2hz,1h),4.84(dd,j＝15.7,6.3hz,1h),4.61
–
4.47(m,1h),3.71
–
3.49(m,2h),3.47
–
3.06(m,3h(信号被hdo遮蔽)),2.94
–
2.79(m,1h),2.02
–
1.82(m,1h),1.72
–
1.02(m,20h),0.99
–
0.89(m,3h),0.82(s,2h)。
[0976]
实施例7：5
‑
溴
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0977][0978]
步骤1：10
‑
((5
‑
溴
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(1.1ml)中的5
‑
溴吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(140mg,0.800mmol)、环氧化物2(214mg,0.800mmol)和dipea(0.700ml,4.00mmol)(加热到110℃保持18h)制备，得到标题化合物(34mg,9％)。lcms(方法a):r
t
＝1.45min,m/z＝386,388[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0979]
步骤2：5
‑
溴
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((5
‑
溴
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(34mg,76.9μmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(21mg,79％)。lcms(方法a):r
t
＝0.39min,m/z＝342,344[m+h]
+
。
[0980]
步骤3：5
‑
溴
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,58.4μmol)、酸1(11.9mg,70.1μmol)、hatu(33.3mg,87.7μmol)和dipea(41μl,0.234mmol)制备，得到标题化合物(23.7mg,78％)。lcms(方法b):r
t
＝1.67min,m/z＝494,496[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.89(d,j＝1.0hz,1h),7.87(d,j＝1.3hz,1h),4.84(dd,j＝16.1,6.3hz,1h),4.60
–
4.46(m,1h),3.71
–
3.15(m,5h(信号被hdo遮蔽)),2.94
–
2.78(m,1h),2.03
–
1.80(m,1h),1.71
–
1.03(m,20h),1.00
–
0.90(m,3h),0.90
–
0.76(m,2h)。
[0981]
实施例8：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯
[0982][0983]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲氧基羰基)
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(0.9ml)中的5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯(100mg,0.649mmol)、环氧化物2(173mg,0.649mmol)和dipea(0.567ml,3.24mmol)(加热到110℃保持18h)制备，得到标题化合物(108mg,39％)。lcms(方法a):r
t
＝1.25min,m/z＝422[m+h]
+
。；366[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0984]
步骤2：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲氧基羰基)
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(108mg,0.256mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(81mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.31min,m/z＝322[m+h]
+
。
[0985]
步骤3：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯：根据一般程序4，使用于dcm(3ml)中的4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯(81mg,0.252mmol)、酸1(51.5mg,0.303mmol)、hatu(144mg,0.378mmol)和dipea(0.176ml,1.01mmol)制备，得到标题化合物(108mg,88％)。lcms(方法b):r
t
＝1.51min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44(s,1h),8.04(s,1h),4.91(dd,j＝12.1,6.1hz,1h),4.68
–
4.54(m,1h),3.82(s,3h),3.70
–
3.50(m,2h),3.47
–
3.17(m,2h(信号被hdo遮蔽)),3.21(q,j＝12.1,11.0hz,1h),2.95
–
2.79(m,1h),2.03
–
1.83(m,1h),1.74
–
1.02(m,20h),0.94(dt,j＝14.7,6.4hz,3h),0.90
–
0.75(m,2h)。
[0986]
实施例9：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸
[0987][0988]
向4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸甲酯(97mg,0.205mmol)于etoh(1ml)中的溶液中添加2m氢氧化钠
(含水)
(1.00ml,4.00mmol)并将所得混合物在50℃搅拌3h。将反应物在减压下浓缩并且使粗制产物在二乙醚和水之间分配。分离各层并且将水相用2m hcl
(含水)
酸化直到<ph 4。将含水悬浮液用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过相分离器并且在减压下浓缩。将粗制产物通过快速色谱(0
‑
20％0.1％v/v于meoh中的hco2h，其于0.1％v/v于etoac中的hco2h中)纯化，得到标题化合物(90mg,94％)。lcms(方法b):r
t
＝1.37min,m/z＝460[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.86(s,1h),8.39(s,1h),8.02(s,1h),4.90(dd,j＝13.6,5.9hz,1h),4.60(dt,j＝25.1,12.7hz,1h),3.72
–
3.06(m,5h(信号被hdo遮蔽)),2.94
–
2.78(m,1h),2.02
–
1.83(m,1h),1.76
–
1.01(m,20h),1.00
–
0.90(m,3h),0.89
–
0.76(m,2h)。
[0989]
实施例10：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酰胺
[0990][0991]
根据一般程序4，使用于dcm(2ml)中的4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸(30mg,65.3μmol)、二甲胺(2m,于thf中,39.2μl,0.78.3μmol)、hatu(32.3mg,84.9μmol)和dipea(32.4μl,0.196mmol)制备，得到标题化合物(21.6mg,67％)。lcms(方法a):r
t
＝1.50min,m/z＝487[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.06(s,1h),7.97(s,1h),4.85(dd,j＝14.4,7.2hz,1h),4.60(dt,j＝27.1,13.5hz,1h),3.71
–
2.78(m,12h(信号被hdo遮蔽)),2.10
–
1.81(m,1h),
1.73
–
1.03(m,20h),0.99
–
0.91(m,3h),0.90
–
0.74(m,2h)。
[0992]
实施例11：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0993][0994]
步骤1：4
‑
(4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序4，使用于dcm(2ml)中的4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
甲酸(30mg,65.3μmol)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14.6mg,78.3μmol)、hatu(32.3mg,84.9μmol)和dipea(34.2μl,0.196mmol)制备，得到标题化合物(39mg,95％)。lcms(方法a):r
t
＝1.76min,m/z＝628[m+h]
+
；572[m
‑
丁烯+h]
+
。
[0995]
步骤2：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
(4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢吡嗪
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(45mg,71.7μmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)制备。将粗制产物通过scx
‑
2、之后快速色谱(biotage kp
‑
nh，0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，得到标题化合物(12.2mg,32％)。lcms(方法a):r
t
＝1.09min,m/z＝528[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.05(s,1h),7.97(s,1h),4.84(dd,j＝14.1,7.5hz,1h),4.59(dt,j＝26.4,13.3hz,1h),3.72
–
3.08(m,10h),2.94
–
2.79(m,1h),2.72(t,j＝5.0hz,4h),2.00
–
1.81(m,1h),1.76
–
1.02(m,20h),1.00
–
0.90(m,3h),0.90
–
0.76(m,2h)。
[0996]
实施例12：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[0997][0998]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、吡啶
‑3‑
基硼酸(31.5mg,0.256mmol)、pd(pph3)4(9.87mg,8.50μmol)和k3po4(90.6mg,0.427mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(18mg,43％)。lcms(方法a):r
t
＝1.16min,m/z＝467[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.03(d,j＝1.7hz,1h),8.53(dd,j＝4.7,1.2hz,1h),8.26(s,1h),8.20
–
8.14(m,2h),7.48(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),4.84(d,j＝2.2hz,1h),4.54
–
4.38(m,1h),3.84
–
3.63(m,2h),
3.36
–
3.13(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.02
–
2.74(m,2h),1.77
–
1.39(m,7h),1.30
–
0.73(m,18h)。
[0999]
实施例13：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1000][1001]
将pd2(dba)3(1.6mg,1.70μmol)和xantphos(3.0mg,5.10μmol)于预脱气(使氮气鼓泡)的1,4
‑
二烷(0.8ml)中的溶液添加到5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、吡咯烷
‑2‑
酮(7.8μl,0.103mmol)和碳酸铯(39.0mg,0.120mmol)的混合物中。将反应容器密封并且加热到100℃保持3h。将反应物冷却到rt，然后倾倒到1:1水/盐水中。将所得混合物用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机相通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化并且进一步通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(4.6mg,11％)。lcms(方法a):r
t
＝1.66min,m/z＝473[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44
–
8.40(m,1h),7.95(s,1h),4.87(s,1h),4.53
–
4.40(m,1h),3.95
–
3.89(m,1h),3.85
–
3.79(m,1h),3.77
–
3.58(m,2h),3.26
–
3.15(m,1h),3.02
–
2.78(m,2h),2.05(pt,j＝8.4,3.4hz,2h),1.74
–
1.38(m,8h),1.26
–
0.74(m,19h)。
[1002]
实施例14：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1003][1004]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、吡啶
‑4‑
基硼酸水合物(36.1mg,0.256mmol)、pd(pph3)4(9.9mg,8.50μmol)和k3po4(90.6mg,0.427mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(14.7mg,36％)。lcms(方法a):r
t
＝1.25min,m/z＝467[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.62(d,j＝5.8hz,2h),8.40
–
8.35(m,1h),8.18(s,1h),7.79(d,j＝6.0hz,2h),4.87(s,1h),4.54
–
4.40(m,1h),3.84
–
3.64(m,2h),3.36
–
3.11(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.01
–
2.73(m,2h),1.77
–
1.39(m,7h),1.26
–
0.73(m,18h)。
[1005]
实施例15和实施例16：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吲唑
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮和1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙
酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(2h
‑
吲唑
‑2‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1006][1007]
将1,4
‑
二烷(1.7ml)和反式
‑
n1,n2‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺(13.5μl,85.4μmol)添加到装有5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、1h
‑
吲唑(10.1mg,85.4μmol)、碘化铜(i)(16.3mg,85.4μmol)和k2co3(23.6mg,0.171mmol)的小瓶中。将小瓶用n2冲洗，密封并且将反应物在100℃搅拌16h。将反应物冷却到rt并且倾倒到水(30ml)和28
–
30％氢氧化铵
(含水)
(4ml)上。将所得混合物用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机相通过相分离器并且在减压下浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化并且进一步通过制备型hplc纯化，得到标题化合物的2:1混合物(4.7mg,10％)。lcms(方法a):r
t
＝2.12min,m/z＝506[m+h]
+
。将该材料作为2:1比率的区域异构体a和b的混合物分离：1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ8.96(s,1h
b
),8.53
–
8.50(m,1h
b
),8.37(s,1h
a
),8.23
–
8.06(m,3h
a
和1h
b
),7.88(d,j＝8.1hz,1h
a
),7.79(d,j＝8.4hz,1h
b
),7.69(d,j＝8.8hz,1h
b
),7.52
–
7.48(m,1h
a
),7.35
–
7.31(m,1h
b
),7.30
–
7.25(m,1h
a
),7.13
–
7.09(m,1h
b
),5.01
–
4.98(m,1h
b
),4.94(s,1h
a
),4.62
–
2.78(m,7h
a
和7h
b
(信号与hdo重叠)),1.78
–
0.76(m,24h
a
和24h
b
)。
[1008]
实施例17：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1009][1010]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.5ml)和水(0.2ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.107mmol)、(1h
‑
吡唑
‑5‑
基)硼酸(23.9mg,0.214mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(8.7mg,10.7μmol)和碳酸钠(33.9mg,0.320mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(7.2mg,14％)。lcms(方法a):r
t
＝1.60min,m/z＝456[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ12.82(s,1h),8.22
–
8.12(m,1h),8.09(s,1h),7.72(s,1h),6.64
–
6.52(m,1h),4.93(s,1h),4.72
–
4.59(m,1h),3.90
–
3.08(m,5h(信号与hdo重叠)),2.95
–
2.80(m,1h),2.02
–
1.86(m,1h),1.77
–
1.03(m,18h),1.01
–
0.89(m,3h),0.89
–
0.75(m,2h)。
[1011]
实施例18：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1012][1013]
类似于实施例15，使用于1,4
‑
二烷(1.7ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(40mg,85.4μmol)、1h
‑
吡唑(5.8mg,85.4μmol)、碘化铜(i)(16.3mg,85.4μmol)、反式
‑
n1,n2‑
二甲基环己烷
‑
1,2
‑
二胺(13.5μl,85.4μmol)和k2co3(23.6mg,0.171mmol)制备，得到标题化合物(0.9mg,2％)。lcms(方法a):r
t
＝1.57min,m/z＝456[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.31(d,j＝2.4hz,1h),8.17(d,j＝3.2hz,1h),8.03(s,1h),7.74(s,1h),6.53(t,j＝1.9hz,1h),4.93(s,1h),4.56
–
4.44(m,1h),3.80
–
3.61(m,2h),3.36
–
3.14(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.02
–
2.76(m,2h),1.75
–
1.39(m,7h),1.31
–
0.71(m,18h)。
[1014]
实施例19：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1015][1016]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.125ml)和水(0.05ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(10mg,20.2μmol)、吡啶
‑3‑
基硼酸(7.5mg,60.7μmol)、pd(pph3)4(2.3mg,2.00μmol)和k3po4(21.5mg,0.101mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(3.8mg,37％)。lcms(方法b):r
t
＝1.19min,m/z＝493[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.04(d,j＝1.9hz,1h),8.53(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.29(t,j＝2.0hz,1h),8.21
–
8.14(m,2h),7.48(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),4.91
–
4.81(m,1h),4.72
–
4.55(m,1h),3.75
–
3.53(m,2h),3.48
–
3.03(m,3h(信号被hdo遮蔽)),2.96
–
2.81(m,1h),2.08
–
1.88(m,1h),1.81
–
1.02(m,20h),0.95(dt,j＝18.9,6.1hz,3h),0.90
–
0.75(m,2h)。
[1017]
实施例20：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑4‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1018]
[1019]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.125ml)和水(0.05ml)中的5
‑
溴
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(10mg,20.2μmol)、吡啶
‑4‑
基硼酸一水合物(8.6mg,60.7μmol)、pd(pph3)4(2.3mg,2.00μmol)和k3po4(21.5mg,0.101mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(3.4mg,33％)。lcms(方法b):r
t
＝1.04min,m/z＝493[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.64
–
8.59(m,2h),8.41(d,j＝2.8hz,1h),8.18(s,1h),7.80(d,j＝6.1hz,2h),4.87(s,1h),4.71
–
4.56(m,1h),3.74
–
3.54(m,2h),3.47
–
3.05(m,3h(信号被hdo遮蔽)),2.95
–
2.79(m,1h),2.08
–
1.89(m,1h),1.80
–
1.02(m,20h),0.95(dt,j＝19.2,6.2hz,3h),0.90
–
0.75(m,2h)。
[1020]
实施例21：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1021][1022]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.95ml)中的5
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(100mg,0.236mmol)、三甲基硼氧六环(74mg,0.590mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(9.6mg,11.8μmol)和k2co3(130mg,0.943mmol)制备。将反应混合物在100℃加热16h，得到标题化合物(31.8mg,33％)。lcms(方法b):r
t
＝1.25min,m/z＝404[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.96(s,1h),7.40(s,1h),4.82(s,1h),4.41
–
4.26(m,1h),3.78
–
3.54(m,2h),3.32
–
3.15(m,2h(信号被hdo遮蔽)),3.01
–
2.77(m,2h),2.19(s,3h),1.75
–
1.39(m,7h),1.23
–
1.02(m,6h),0.95(ddd,j＝28.3,12.9,5.9hz,9h),0.83(p,j＝11.7,11.0hz,2h)。
[1023]
实施例22：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
环丙基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1024][1025]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.75ml)和水(0.25ml)中的5
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(100mg,0.236mmol)、环丙基硼酸(81mg,0.943mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(9.6mg,11.8μmol)和k2co3(196mg,1.41mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热15min，得到标题化合物(9.1mg,9％)。lcms(方法b):r
t
＝1.41min,m/z＝430[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ7.96
–
7.90(m,1h),7.49
–
7.44(m,1h),4.87
–
4.81(m,1h),4.41
–
4.27(m,1.2h),4.03(dd,j＝39.8,13.0hz,0.8h),3.80
–
3.54(m,2.6h),3.34
–
3.14(m,1h(信号与hdo重叠)),3.02
–
2.76(m,2.4h),1.87(tt,j＝8.6,4.9hz,1h),1.74
–
1.40(m,7h),1.22
–
0.76(m,18h),0.74
–
0.66
(m,2h)。
[1026]
实施例23：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑2‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1027][1028]
步骤1：4
‑
((5
‑
氯
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(30ml)中的5
‑
氯吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(1.96g,15mmol)、环氧化物1(3.98g,16.5mmol)和dipea(13.1ml,75mmol)(加热到110℃保持20h)制备，得到标题化合物(1.00g,18％)。lcms(方法a):r
t
＝1.31min,m/z＝316,318[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1029]
步骤2：5
‑
氯
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
((5
‑
氯
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.00g,2.69mmol)、dcm(10ml)和tfa(5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(540mg,73％)。lcms(方法a):r
t
＝0.31min,m/z＝272,274[m+h]
+
。
[1030]
步骤3：5
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(10ml)中的5
‑
氯
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(540mg,1.99mmol)、酸1(372mg,2.19mmol)、hatu(907mg,2.38mmol)和dipea(1.04ml,5.96mmol)制备，得到标题化合物(730mg,86％)。lcms(方法a):r
t
＝1.61min,m/z＝424,426[m+h]
+
。
[1031]
步骤4：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(吡啶
‑2‑
基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：通过使n2鼓泡通过混合物5min将5
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.118mmol)、csf(53.7mg,0.354mmol)和碘化铜(i)(1.1mg,5.90μmol)在反应小瓶中于dme(1.18ml)中的悬浮液中吹扫出o2，然后添加2
‑
(三丁基甲锡烷基)吡啶(46μl,0.142mmol)和pd(pph3)4(6.8mg,5.90μmol)。将反应小瓶密封并且将反应物在微波辐照下在120℃加热30min。将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
80％于环己烷中的etoac)纯化并且进一步通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(4.2mg,7％)。lcms(方法b):r
t
＝1.31min,m/z＝467[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.61
–
8.54(m,2h),8.14(s,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.89(td,j＝7.8,1.6hz,1h),7.33(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),4.94(s,1h),4.59
–
4.47(m,1h),3.81
–
3.60(m,2h),3.35
–
3.15(m,1h(信号被hdo遮蔽)),3.04
–
2.77(m,2h),1.76
–
1.39(m,7h),1.28
–
0.73(m,18h)。
[1032]
实施例24：(r)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[1033][1034]
步骤1：(r)
‑4‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(64mg,0.318mmol)溶解于dmf(1.0ml)中并且添加氢化钠(55％于矿物油中的分散液,15.1mg,0.347mmol)。将混合物在rt搅拌10min，添加呈于dmf(1.0ml)中的溶液的环氧化物3(75mg,0.289mmol)并且将混合物在rt搅拌16h。将温度增加到80℃。在3h后，添加另外部分的3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(150mg,0.749mmol)和氢化钠(60％于矿物油中的分散液,30mg,0.694mmol)并且在100℃搅拌该混合物。再过3h后，将混合物冷却，在真空中浓缩，使残余物在etoac和水之间分配，并且使用etoac(
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(10
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到标题化合物(27.0mg,20％)。lcms(方法a):r
t
＝1.26min,m/z＝460[m+h]
+
。
[1035]
步骤2：(r)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮：将(r)
‑4‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(27mg,58.7μmol)溶解于dcm(1ml)中并且添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌20min，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于meoh中并且添加到预平衡的2g scx
‑
2滤筒中。将柱用meoh洗涤，然后使用2m于meoh中的nh3洗脱并且将含氨级分浓缩，得到标题化合物(21mg,99％)。lcms(方法a):r
t
＝0.249min,m/z＝360[m+h]
+
。
[1036]
步骤3：(r)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮：将1
‑
溴
‑2‑
氟苯(10μl,91.8μmol)和(r)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(21mg,58.4μmol)溶解于甲苯(1.0ml)中。添加碳酸铯(50mg,0.153mmol)，之后添加xphos(5.8mg,12.0μmol)并且将混合物脱气。添加pd2(dba)3(5.6mg,6.12μmol)并且将混合物在110℃搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(10
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh；之后biotage kp
‑
nh柱，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
15％于etoac中的meoh)纯化，得到标题化合物(3.5mg,13％)。lcms(方法a):r
t
＝1.35min,m/z＝454[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,cdcl3):7.24
‑
7.35(m,推定的6h,部分被溶剂信号遮蔽),7.10(m,2h),6.96(m,1h),4.48(m,1h),3.84(m,1h),3.55(m,3h),3.40(m,4h),2.99(m,1h),2.63(m,1h),2.51(m,1h),1.55(m,推定的2h,部分被水信号遮蔽),1.40(m,4h),1.25(m,3h),0.85(m,1h),0.71(m,1h)。
[1037]
实施例25和实施例26：1
‑
(((r)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺和1
‑
(((s)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺
[1038][1039]
步骤1：4
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：将4,6
‑
二氯烟酸乙酯(25.0g,114mmol)和乙酸钠(46.6g,568mmol)于乙酸(325ml)中的混合物在回流下加热3日。将反应混合物冷却到rt，用水(650ml)稀释并且将所得沉淀通过过滤分离。将沉淀用水(6
×
100ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈浅米色固体的标题化合物(18.7g,81％)。lcms(方法a):r
t
＝0.73min,m/z＝202,204[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.40(br.s,1h),8.11(s,1h),6.55(s,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[1040]
步骤2：6
‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(60ml)和水(12ml)中的4
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(2.00g,9.92mmol)、苯基硼酸(1.81g,14.9mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(420mg,0.496mmol)和碳酸钠(2.10g,19.8mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，得到标题化合物(1.77g,73％)。lcms(方法a):r
t
＝0.91min,m/z＝244[m+h]
+
。
[1041]
步骤3：1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：根据一般程序2，使用于dmf(30ml)中的6
‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(1.77g,7.28mmol)、环氧化物1(1.93g,8.00mmol)和碳酸铯(3.56g,10.9mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(2.15g,61％)。lcms(方法a):r
t
＝1.75min,m/z＝485[m+h]
+
。
[1042]
步骤4：1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸：向1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(1.00g,2.06mmol)于thf(10ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中添加4m氢氧化钠
(含水)
(2.58ml,10.3mmol)。将反应混合物加热到60℃并且在该温度下搅拌过夜。将所述溶液冷却到室温并且在减压下减少溶剂体积。将混合物用2mhcl
(含水)
酸化并且用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(937mg,99％)。lcms(方法a):r
t
＝1.31min,m/z＝457[m+h]
+
。
[1043]
步骤5：4
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序4，使用1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸(274mg,0.600mmol)、二甲胺(2m,于thf中,0.360ml,0.720mmol)、hatu(274mg,0.720mmol)、dipea(0.419ml,2.40mmol)且在dcm(12ml)中在rt保持90min制备，得到标题化合物(284mg,97％)。lcms(方法a):r
t
＝1.20min,m/z＝484[m+h]
+
。
[1044]
步骤6：1
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺：将4
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(284mg,0.587mmol)于tfa(3ml)和dcm(6ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物使用5g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使
用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(199mg,88％)。lcms(方法a):r
t
＝0.39min,m/z＝384[m+h]
+
。
[1045]
步骤7：1
‑
((1
‑
((s)
‑3‑
(苄基氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺：根据一般程序4，使用1
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(65mg,0.155mmol)、酸4(43mg,0.155mmol)、hatu(65mg,0.170mmol)、dipea(0.108ml,0.619mmol)和dcm(3ml)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(57mg,56％)。lcms(方法a):r
t
＝1.73,1.76min(2种非对映异构体),m/z＝642[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.87
–
7.69(m,1h),7.61
–
7.08(m,10h),6.51
–
6.39(m,1h),4.95
–
4.84(m,1h),4.53
–
4.30(m,3h),4.20
–
3.99(m,1h),3.93
–
3.63(m,3h),3.59
–
3.38(m,2h),3.25
–
3.12(m,1h),3.06
–
2.81(m,1h),2.75(s,3h),2.62(s,3h),1.77
–
1.48(m,6h),1.49
–
1.33(m,1h),1.23
–
1.06(m,7h),1.00
–
0.74(m,7h)。
[1046]
步骤8：1
‑
(((r)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺和1
‑
(((s)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺：使用(1mlmin
‑1,60℃,完全h2)将1
‑
((1
‑
((s)
‑3‑
(苄氧基)
‑2‑
(环己基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(52mg,81.0μmol)于meoh(5ml)中的溶液还原。将所得溶液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，得到产物混合物，将其进一步通过制备型hplc纯化，在冻干后得到均呈无色固体的1
‑
(((r)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺(3.4mg,7％)和1
‑
(((s)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺(2.7mg,6％)。1
‑
(((r)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺：lcms(方法a):r
t
＝1.27min,m/z＝556[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.33
–
7.18(m,3h),7.11
–
7.02(m,2h),4.79(s,0.4h),4.68(s,0.6h),4.56(t,j＝5.5hz,0.6h),4.49(t,j＝5.7hz,0.4h),4.01
–
3.93(m,0.6h),3.89
–
3.80(m,1h),3.80
–
3.69(m,1.4h),3.69
–
3.47(m,4h),3.47
–
3.36(m,2h),3.24
–
3.11(m,2h),3.09
–
3.00(m,1h),3.01
–
2.80(m,2h),2.80
–
2.71(m,1h),2.72
–
2.57(m,6h),1.74
–
1.50(m,5h),1.50
–
1.32(m,2h),1.31
–
1.20(m,2h),1.20
–
1.01(m,5h),0.98
–
0.78(m,7h)。1
‑
(((s)
‑1‑
((s)
‑3‑
环己基
‑2‑
(羟基甲基)丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基哌啶
‑3‑
甲酰胺：lcms(方法a):r
t
＝1.29min,m/z＝556[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.33
–
7.20(m,3h),7.12
–
7.04(m,2h),4.81(s,0.4h),4.68(s,0.6h),4.60
–
4.53(m,1h),4.21
–
4.14(m,0.6h),3.85
–
3.74(m,1.4h),3.68
–
3.49(m,4h),3.47
–
3.35(m,3h),3.28
–
3.22(m,1h),3.22
–
3.15(m,1h),3.07
–
2.96(m,2h),2.94
–
2.81(m,1h),2.80
–
2.72(m,1h),2.72
–
2.65(m,6h),1.79
–
0.74(m,21h)。
[1047]
实施例27：2
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮
[1048][1049]
步骤1：4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((1
‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2ml)中的异吲哚啉
‑1‑
酮(100mg,0.751mmol)、环氧化物1(235mg,0.976mmol)和碳酸铯(489mg,1.50mmol)(加热到80℃保持16h)制备，得到标题化合物(35mg,12％)。lcms(方法a):r
t
＝1.34min,m/z＝375[m+h]
+
。
[1050]
步骤2：2
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((1
‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(35mg,93.5μmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(22mg,85％)。lcms(方法a):r
t
＝0.37min,m/z＝275[m+h]
+
。
[1051]
步骤3：2
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(2ml)中的2
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)异吲哚啉
‑1‑
酮(22mg,80.2μmol)、酸1(16.4mg,96.2μmol)、hatu(45.7mg,0.120mmol)和dipea(56μl,0.321mmol)制备，得到标题化合物(16.8mg,46％)。lcms(方法a):r
t
＝1.57min,m/z＝427[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.68(dd,j＝7.7,2.3hz,1h),7.63
–
7.57(m,2h),7.48(ddd,j＝8.0,5.7,2.7hz,1h),4.81(ddd,j＝18.2,13.1,2.5hz,1h),4.72
–
4.66(m,1h),4.54
–
4.46(m,1h),3.97
–
3.59(m,2h),3.51
–
3.08(m,3h(信号被hdo遮蔽)),3.01
–
2.85(m,1h),1.75
–
1.31(m,8h),1.26
–
0.75(m,17h)。
[1052]
实施例28：(4s)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮
[1053][1054]
步骤1：4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
(((s)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：在rt将氢化钠(60％于矿物油中的分散液,27.3mg,0.682mmol)添加到(s)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮(100mg,0.620mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中并且将所得混合物搅拌30min。添加环氧化物1(180mg,0.744mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液并且将反应物在80℃搅拌3h。将反应混合物冷却到rt，倾倒到1:1水/盐水上并且用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac，然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到标题化合物(160mg,64％)。lcms(方法a):r
t
＝1.55min,m/z＝403[m+h]
+
；347[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1055]
步骤2：(4s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
(((s)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(160mg,0.398mmol)、dcm(3ml)和tfa(1.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(92mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝0.58min,m/z＝303[m+h]
+
。
[1056]
步骤3：(4s)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(2ml)中的(4s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮(20mg,66.1μmol)、酸1(13.5mg,79.4μmol)、hatu(37.7mg,99.2μmol)和dipea(46.2μl,0.264mmol)制备，得到呈无色固体的标题化合物(9.9mg,29％)。lcms(方法a):r
t
＝1.68min,m/z＝455[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.37
–
7.21(m,5h),4.59
–
4.50(m,1h),3.80
–
3.50(m,4h),3.46
–
2.86(m,6h(信号被hdo遮蔽)),2.73
–
2.33(m,1h(信号被dmso和卫星遮蔽)),1.74
–
1.32(m,8h),1.31
–
1.02(m,6h),1.01
–
0.76(m,11h)。
[1057]
实施例29：(4r)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮
[1058][1059]
步骤1：4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
(((r)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：在rt将氢化钠(60％于矿物油中的分散液,27.3mg,0.682mmol)添加到(r)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮(100mg,0.620mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中并且将所得混合物搅拌30min。添加环氧化物1(180mg,0.744mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液并且将反应物在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却到rt，倾倒到1:1水/盐水上并且用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到标题化合物(120mg,48％)。lcms(方法a):r
t
＝1.53min,m/z＝403[m+h]
+
；347[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1060]
步骤2：(4r)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
(((r)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(120mg,0.298mmol)、dcm(3ml)和tfa(1.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(80mg,88％)。lcms(方法a):r
t
＝0.49min,m/z＝303[m+h]
+
。
[1061]
步骤3：(4r)
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(4ml)中的(4r)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡咯烷
‑2‑
酮(80mg,0.265mmol)、酸1(49.5mg,0.291mmol)、hatu(121mg,0.317mmol)和dipea(139μl,0.794mmol)制备，得到标题化合物(111mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝1.83min,m/z＝455[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.37
–
7.27(m,4h),7.27
–
7.22(m,1h),4.59
–
4.50(m,1h),3.80
–
3.52(m,4h),3.45
–
2.85(m,6h(信号被hdo遮蔽)),2.73
–
2.59(m,1h(信号被dmso卫星遮蔽)),2.47
–
2.35(m,1h(信号被dmso+卫星遮蔽)),1.73
–
1.34(m,8h),1.23
–
1.02(m,5h),0.99
–
0.77(m,11h)。
[1062]
实施例30：4
‑
苄基
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮
[1063][1064]
步骤1：4
‑
((4
‑
苄基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：在rt将氢化钠(60％于矿物油中的分散液,25.1mg,0.628mmol)添加到4
‑
苄基吡咯烷
‑2‑
酮(100mg,0.571mmol)于dmf(2.5ml)中的溶液中并且将所得混合物搅拌30min。添加环氧化物1(165mg,0.685mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液并且将反应物在80℃搅拌16h。将反应混合物冷却到rt，倾倒到1:1水/盐水上并且用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到标题化合物(62mg,26％)。lcms(方法a):r
t
＝1.54min,m/z＝417[m+h]
+
；361[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1065]
步骤2：4
‑
苄基
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
((4
‑
苄基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(60mg,0.144mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(31mg,68％)。lcms(方法a):r
t
＝0.31min,m/z＝317[m+h]
+
。
[1066]
步骤3：4
‑
苄基
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(2.5ml)中的4
‑
苄基
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡咯烷
‑2‑
酮(30mg,94.8μmol)、酸1(19.4mg,0.114mmol)、hatu(54.1mg,0.142mmol)和dipea(66.2μl,0.379mmol)制备，得到标题化合物(32.8mg,69％)。lcms(方法a):r
t
＝1.74min,m/z＝469[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.33
–
7.26(m,2h),7.25
–
7.17(m,3h),4.52
–
4.47(m,1h),3.75
–
2.83(m,8h(信号被hdo遮蔽)),2.78
–
2.55(m,4h(信号被dmso卫星遮蔽)),2.41
–
2.27(m,1h(信号被dmso卫星遮蔽)),2.05(ddd,j＝33.3,15.6,6.8hz,1h),1.71
–
1.02(m,13h),0.99
–
0.75(m,11h)。
[1067]
实施例31：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[1068][1069]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
氧代吗啉代)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将碳酸铯(121mg,0.371mmol)添加到吗啉
‑3‑
酮(25.0mg,0.247mmol)和环氧化物2(72.7mg,0.272mmol)在4ml小瓶中于dmf(1.0ml)中的搅拌溶液中。将器皿密封并且加热到100℃。在2h后，使反应混合物在1:1盐水/水和etoac之间分配，分离各层，并且将水相进一步用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机萃取物干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(46.0mg,50％)。
[1070]
步骤2：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮盐酸盐：在rt将4m于1,4
‑
二烷中的hcl(1.0ml,28.8mmol)添加到10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
氧代吗啉代)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(44.0mg,0.119mmol)中并搅拌。在30min后，在真空中去除溶剂，得到呈无色胶状物的粗制标题化合物(46.2mg,>100％)，将其不进一步纯化即用于下一步骤。
[1071]
步骤3：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮：根据一般程序4，使用4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮盐酸盐(18.3mg,60.0μmol)、酸1(10.2mg,60.0μmol)、hatu(27.4mg,72.0μmol)、dipea(31μl,180μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(22.9mg,90％)。lcms(方法a):r
t
＝1.69min,m/z＝421[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.74
‑
4.60(m,1h),4.20
‑
3.95(m,3h),3.88
‑
2.77(m,9h,重叠的溶剂峰),1.93
‑
0.75(m,27h)。
[1072]
实施例32：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[1073][1074]
根据一般程序4，使用4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮盐酸盐(18.3mg,60.0μmol)、酸3(9.4mg,60.0μmol)、hatu(27.4mg,72.0μmol)、dipea(31μl,180μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(20.6mg,84％)。lcms(方法a):r
t
＝1.21min,m/z＝407[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.80
‑
4.60(m,1h),4.24
‑
3.90(m,3h),3.88
‑
3.59(m,4h),3.55
‑
2.87(m,5h,重叠的溶剂峰),2.83
‑
2.66(m,1h),2.32
‑
2.18(m,1h),1.96
‑
0.70(m,14h)。
[1075]
除了实施例39使用一般程序3由实施例38的n
‑
boc脱保护得到之外，根据一般程序6使用平行合成制备下表的实施例。
[1076]
[1077]
[1078]
[1079][1080]
使用根据一般程序7的平行合成制备下表的实施例：
[1081]
[1082][1083]
实施例47：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯
[1084][1085]
步骤1：10
‑
((4
‑
((苄氧基)羰基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用3
‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯(117mg,0.500mmol)、环氧化物2(134mg,0.500mmol)、叔丁醇钾(67mg,0.600mmol)和dmf(1ml)(在80℃保持19.5h)制备，得到呈极淡黄色固体的标题化合物(24.5mg,9％)。lcms(方法a):r
t
＝1.62min,m/z＝446[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.47
–
7.25(m,5h),5.11(s,2h),4.56(s,1h),4.12
–
3.91(m,4h),3.74
–
3.69(m,1h),3.66
–
3.45(m,4h),3.41
–
3.36(m,1h),3.11
–
3.05(m,1h),2.93(d,j＝14.0hz,1h),1.83
–
1.77(m,1h),1.67
–
1.44(m,6h),1.43
–
1.21(m,11h),1.12
–
1.06(m,1h)。
[1086]
步骤2：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯：将10
‑
((4
‑
((苄氧基)羰基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(37mg,74.2μmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物使用2g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/
7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(26.6mg,89％)。lcms(方法a):r
t
＝0.72min,m/z＝402[m+h]
+
。
[1087]
步骤3：4
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯：根据一般程序4，使用于dcm(1.3ml)中的4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸苄酯(26.6mg,66.3μmol)、酸1(12.4mg,72.9μmol)、hatu(27.7mg,0.0729mmol)和dipea(46μl,0.265mmol)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(37mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝1.83min,m/z＝554[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.54
–
7.22(m,5h),5.11(s,2h),4.66
–
4.56(m,1h),4.17
–
3.93(m,3h),3.78
–
3.69(m,1h),3.67
–
3.06(m,6h(信号与hdo重叠)),3.03
–
2.75(m,3h),1.91
–
1.02(m,21h),1.01
–
0.90(m,3h),0.88
–
0.77(m,2h)。
[1088]
实施例48：4
‑
乙酰基
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[1089][1090]
向1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(5mg,11.9μmol)和三乙胺(17μl,0.119mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液中添加乙酸酐(6μl,59.6μmol)。在30min后，将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(5ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
4ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈米色固体的标题化合物(4mg,69％)。lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝462[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.67
–
4.56(m,1h),4.20
–
3.92(m,3h),3.83
–
2.77(m,10h(信号与hdo重叠)),2.03(s,1.5h),2.00(s,1.5h),1.89
–
1.76(m,1h),1.66
–
1.21(m,15h),1.21
–
1.03(m,5h),1.02
–
0.88(m,3h),0.87
–
0.79(m,2h)。
[1091]
实施例49：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑2‑
酮
[1092][1093]
在rt将三乙胺(0.2m,于dcm中,0.200ml,40μmol)的溶液添加到1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(14mg,33.4μmol)和甲磺酰氯(0.2m,于dcm中,0.200ml,40.0μmol)于dcm(0.33ml)中的溶液中。在70min后，将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(5ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
5ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(8.9mg,50％)。lcms(方法a):r
t
＝1.44min,m/z＝498[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.69
–
4.59(m,1h),4.22
–
4.02(m,
1h),3.89
–
3.73(m,3h),3.69
–
3.08(m,7h(信号与hdo重叠)),2.99(s,3h),2.97
–
2.74(m,2h),1.90
–
1.02(m,21h),0.99
–
0.89(m,3h),0.88
–
0.77(m,2h)。
[1094]
实施例50：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮
[1095][1096]
步骤1：4
‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮：在0℃将亚硝酸钠(248mg,3.60mmol)于水(2.25ml)中的溶液逐滴添加到4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑2‑
哌嗪酮(574mg,3.00mmol)于50％硫酸
(含水)
(2.25ml)中的溶液中。在搅拌30min后，添加次磷酸钠一水合物(636mg,6.00mmol)于水(2.25ml)中的溶液并且将反应物在0℃搅拌30min，然后升温到rt。在4h后，将反应物用水(10ml)稀释并且添加饱和nahco
3(含水)
直到气体逸出停止(ph约8)。将所得混合物用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机相通过相分离器并且在减压下浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(59mg,11％)。lcms(方法b):r
t
＝0.72min,m/z＝177[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.00(s,1h),7.28
–
7.18(m,2h),6.91(d,j＝8.2hz,2h),6.78(t,j＝7.3hz,1h),3.69(s,2h),3.42
–
3.37(m,2h),3.32
–
3.29(m,2h)。
[1097]
步骤2：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮：在rt将氢化钠(60％于矿物油中的分散液,7.5mg,0.187mmol)添加到4
‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮(30mg,0.170mmol)于dmf(0.4ml)中的溶液中并且将所得混合物搅拌30min。添加环氧化物4(65mg,0.204mmol)于dmf(0.2ml)中的溶液并且将反应物在80℃搅拌20h。将反应混合物冷却到rt，倾倒到1:1水/盐水上并且用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相通过相分离器并且在减压下浓缩。将粗制材料通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)和制备型hplc纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(16.4mg,19％)。lcms(方法b):r
t
＝1.66min,m/z＝496[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.23(t,j＝7.7hz,2h),6.91(d,j＝8.1hz,2h),6.79(t,j＝7.3hz,1h),4.75
–
4.64(m,1h),4.23
–
2.78(m,13h(信号与hdo重叠)),1.92
–
1.76(m,1h),1.68
–
1.05(m,20h),1.01
–
0.90(m,3h),0.89
–
0.77(m,2h)。
[1098]
实施例51：2
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮
[1099][1100]
步骤1：4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((3
‑
氧代
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
2(3h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(1ml)中的[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮(50mg,0.370mmol)、环氧化物1(116mg,0.481mmol)和碳酸铯(241mg,0.740mmol)(加热到80℃保持3h)制备，得到标题化合物(50mg,35％)。lcms(方法a):r
t
＝
1.51min,m/z＝377[m+h]
+
；321[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1101]
步骤2：2
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((3
‑
氧代
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
2(3h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(50mg,0.133mmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(35mg,95％)。lcms(方法a):r
t
＝0.35min,m/z＝277[m+h]
+
。
[1102]
步骤3：2
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(2ml)中的2
‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑
3(2h)
‑
酮(30mg,0.109mmol)、酸1(22.2mg,0.130mmol)、hatu(62mg,0.163mmol)和dipea(76μl,0.434mmol)制备，得到标题化合物(44.6mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝1.43min,m/z＝429[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(dt,j＝7.0,1.3hz,1h),7.22(dd,j＝5.1,1.3hz,2h),6.61(td,j＝6.0,5.0,1.9hz,1h),4.45(d,j＝12.0hz,1h),4.08
–
4.00(m,1h),3.96
–
3.86(m,1h),3.81
–
3.62(m,1h),3.34
–
3.17(m,2h(信号被hdo遮蔽)),3.00
–
2.78(m,2h),1.81
–
1.40(m,8h),1.22
–
1.02(m,5h),1.02
–
0.88(m,9h),0.88
–
0.75(m,2h)。
[1103]
使用根据一般程序6的平行合成制备下表的实施例：
[1104]
[1105][1106]
实施例55：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1107][1108]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将2
‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(97mg,0.500mmol)、环氧化物2(134mg,0.500mmol)和dbu(90μl,0.600mmol)于nmp(1ml)中的溶液在70℃搅拌20h。将反应混合物冷却到rt，然后直接通过快速色谱(0
‑
60％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈极淡黄色固体的标题化合物(160mg,69％)。lcms(方法a):r
t
＝1.72min,m/z＝461[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.23(s,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),6.52(d,j＝7.6hz,1h),4.68(s,1h),4.63(d,j＝13.7hz,1h),3.61(d,j＝13.7hz,1h),3.59
–
3.52(m,1h),3.27
–
3.16(m,3h),2.59(s,3h),1.95
–
1.88(m,1h),1.70
–
1.51(m,5h),1.41
–
1.33(m,2h),1.39(s,9h),1.21
–
1.12(m,2h)。
[1109]
步骤2：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]
嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(111mg,0.241mmol)于tfa(1.2ml)和dcm(2.4ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物使用2g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物(85mg,97％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65min,m/z＝361[m+h]
+
。
[1110]
步骤3：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：根据一般程序4，使用6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(20mg,55.5μmol)、酸1(10.4mg,61.0μmol)、hatu(23mg,61.0μmol)、dipea(39μl,0.222mmol)和dcm(1.1ml)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(25.4mg,87％)。lcms(方法b):r
t
＝1.63min,m/z＝513[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.27
–
9.18(m,1h),7.96
–
7.90(m,1h),6.53(d,j＝7.6hz,1h),4.77
–
4.57(m,2.3h),3.90
–
3.83(m,0.3h),3.72
–
3.18(m,4.1h(信号与hdo重叠)),3.15
–
3.07(m,0.3h),2.94
–
2.80(m,1h),2.59(s,3h),2.02
–
1.84(m,1h),1.74
–
1.02(m,20h),1.01
–
0.90(m,3h),0.90
–
0.75(m,2h)。
[1111]
实施例56：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1112][1113]
根据一般程序4，使用6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(20mg,55.5μmol)、酸3(9.5mg,61.0μmol)、hatu(23mg,61.0μmol)、dipea(39μl,0.222mmol)和dcm(1.1ml)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(25.7mg,91％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝499[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.30
–
9.18(m,1h),7.95
–
7.89(m,1h),6.56
–
6.50(m,1h),4.80
–
4.71(m,1h),4.70
–
4.63(m,0.7h),4.59
–
4.51(m,0.3h),4.00
–
3.92(m,0.3h),3.75
–
2.96(m,4.7h(信号与hdo重叠)),2.83
–
2.66(m,1h),2.60(s,3h),2.31
–
2.19(m,1h),2.05
–
1.86(m,1h),1.83
–
1.12(m,10h),1.12
–
1.01(m,3h)。
[1114]
实施例57：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1115][1116]
在rt将于dcm(0.25ml)中的mcpba(<77％纯净)(9.1mg,40.6μmol)添加到6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(15mg,30.1μmol)在4ml小瓶中于甲苯(1.0ml)中的搅拌溶液
kp
‑
nh柱之外，根据用于实施例57的程序制备，得到呈白色固体的标题化合物(12.5mg,77％)。lcms(方法a):r
t
＝1.48min,m/z＝538[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.10
‑
9.05(m,1h),7.79
‑
7.71(m,1h),6.27(d,1h),4.82
‑
4.70(m,1h),4.69
‑
4.42(m,1h),4.01
‑
2.88(m,12h,重叠的溶剂峰),2.84
‑
2.62(m,1h,重叠的溶剂峰),2.32
‑
2.18(m,1h),2.05
‑
1.84(m,1h),1.81
‑
0.76(m,14h)。
[1126]
实施例61：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1127][1128]
除了使用1
‑
甲基哌嗪(3.0mg,30.1μmol)作为亲核体并且使用用于快速色谱的biotage kp
‑
nh柱之外，根据用于实施例57的程序制备，得到呈白色固体的标题化合物(13.0mg,77％)。lcms(方法b):r
t
＝0.85min,m/z＝551[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.08
‑
9.03(m,1h),7.79
‑
7.70(m,1h),6.26(d,1h),4.82
‑
4.71(m,1h),4.68
‑
4.42(m,1h),4.03
‑
2.88(m,8h,重叠的溶剂峰),2.86
‑
2.62(m,1h,重叠的溶剂峰),2.42
‑
2.13(m,8h,重叠的溶剂峰),2.05
‑
1.82(m,1h),1.81
‑
0.77(m,14h)。
[1129]
实施例62：2
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1130][1131]
除了使用s,s
‑
二甲基亚磺酰亚胺(2.8mg,30.1μmol)作为亲核体并且使用用于快速色谱的biotage kp
‑
nh柱之外，根据用于实施例57的程序制备，得到呈白色固体的标题化合物(8.3mg,51％)。lcms(方法b):r
t
＝0.95min,m/z＝544[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.18
‑
9.12(m,1h),7.84
‑
7.74(m,1h),6.38(d,1h),4.81
‑
4.46(m,2h),4.01
‑
2.90(m,10h,重叠的溶剂峰),2.84
‑
2.62(m,1h,重叠的溶剂峰),2.33
‑
2.18(m,1h),2.05
‑
1.83(m,1h),1.81
‑
0.72(m,14h)。
[1132]
实施例63：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1133][1134]
步骤1：4
‑
(6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：除了使用哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(5.6mg,30.1μmol)作为亲核体并且使用用于快速色谱的biotage kp
‑
nh柱之外，根据用于实施例57的程序制备，得到呈白色固体的标题化合物(13.5mg,70％)。lcms(方法a):r
t
＝1.83min,m/z＝637[m+h]
+
。
[1135]
步骤2：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：在rt搅拌4
‑
(6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(13.5mg,21.2μmol)于tfa(1.0ml)和dcm(1.0ml)中的溶液。在30min后，在真空中去除溶剂并且使残留残余物在饱和碳酸氢钠(含水)溶液和dcm之间分配，进行分离，萃取(dcm
×
3)，干燥(相分离器)，并且在真空中去除溶剂。将残留残余物加载到biotage kp
‑
nh滤筒上，通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
5％于etoac中的meoh)纯化并且冷冻
‑
干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(9.1mg,79％)。lcms(方法b):r
t
＝0.83min,m/z＝537[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.07
‑
9.02(m,1h),7.79
‑
7.68(m,1h),6.24(d,1h),4.82
‑
4.71(m,1h),4.68
‑
4.41(m,1h),4.01
‑
2.86(m,9h,重叠的溶剂峰),2.83
‑
2.62(m,5h,重叠的溶剂峰),2.33
‑
2.17(m,1h,重叠的溶剂峰),2.03
‑
1.83(m,1h),1.80
‑
0.76(m,14h)。
[1136]
实施例64：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[1137][1138]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用1
‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(wo 2003029209)(59mg,0.300mmol)、环氧化物2(80mg,0.300mmol)、碳酸铯(108mg,0.330mmol)和dmf(2ml)(在80℃保持3日且在100℃保持5日)制备，得到呈极淡黄色固体的标题化合物(11.7mg,8％)。lcms(方法a):r
t
＝1.52min,m/z＝464[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.82(s,1h),4.73(s,1h),4.27(d,j＝15.3hz,1h),3.77(d,j＝15.3hz,1h),3.62(s,3h),3.60
–
3.53(m,1h),3.25
–
3.13(m,3h),2.57(s,3h),1.93
–
1.86(m,1h),1.75
–
1.48(m,6h),1.42
–
1.36(m,1h),1.39(s,9h),1.29
–
1.25(m,1h),1.20
–
1.12(m,1h)。
[1139]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(11.7mg,25.2μmol)于tfa(0.125ml)和dcm(0.250ml)中的溶液搅拌20min，然后将反应混合物使用2g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(9mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.61min,m/z＝364[m+h]
+
。
[1140]
步骤3：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮：根据一般程序4，
使用2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(甲硫基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(5.6mg,15.4μmol)、酸3(3.6mg,23.1μmol)、hatu(8.8mg,23.1μmol)、dipea(11μl,61.6μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(6mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝1.19min,m/z＝502[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.82(s,1h),4.85
–
4.75(m,1h),4.42
–
2.95(m,9h(信号与hdo重叠)),2.80
–
2.65(m,1h),2.57(s,3h),2.33
–
2.18(m,1.5h),2.04
–
1.95(m,0.5h),1.94
–
1.85(m,1h),1.67
–
1.46(m,5h),1.44
–
1.24(m,3h),1.21
–
1.13(m,1h),1.12
–
1.02(m,3h)。
[1141]
实施例65和实施例66：1
‑
(((r)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮和1
‑
(((s)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1142][1143]
步骤1：5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶(3.10g,10.8mmol)(根据eur.j.org.chem.,2013,p2316
‑
2324制备)和氢氧化钠(3.03g,75.7mmol)于1,4
‑
二烷(36ml)和水(36ml)中的溶液在130℃在微波辐照下加热30min。将所得混合物通过添加2m hcl
(含水)
酸化到ph 2并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机相用1:1水/盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩，然后添加最少的1:1dcm/二乙醚并将产物通过过滤分离，得到呈黄色固体的标题化合物(2.50g,86％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法b):r
t
＝1.18min,m/z＝268,270[m+h]
+
。
[1144]
步骤2：4
‑
((5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(594mg,2.22mmol)、环氧化物1(1.07g,4.43mmol)、碳酸铯(794mg,2.44mmol)和dmf(7.5ml)(在90℃保持16h)制备，得到呈淡黄色固体的标题化合物(459mg,40％)。lcms(方法a):r
t
＝1.66min,m/z＝509,511[m+h]
+
。
[1145]
步骤3：5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将4
‑
((5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(69mg,0.136mmol)于tfa(1ml)和dcm(2ml)中的溶液搅拌20min，然后将反应混合物使用2g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(56mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.70min,m/z＝409,411[m+h]
+
。
[1146]
步骤4：5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用5
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(56mg,0.137mmol)、酸1(26mg,0.151mmol)、hatu(57mg,0.151mmol)、dipea(96μl,0.547mmol)和dcm(3ml)制备，在冻干后
得到呈无色固体的标题化合物(68mg,88％)。lcms(方法a):r
t
＝1.84,1.85min(2种非对映异构体),m/z＝561,563[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.10
–
8.02(m,1h),7.57
–
7.47(m,1h),7.40
–
7.25(m,3h),4.96
–
4.87(m,1h),4.55
–
4.39(m,1h),4.18
–
3.97(m,0.4h),3.82
–
3.56(m,2.6h),3.27
–
3.19(m,1h),3.07
–
2.79(m,2h),1.75
–
1.55(m,7h),1.55
–
1.41(m,1h),1.24
–
1.06(m,6h),1.02(d,j＝4.5hz,1h),1.00
–
0.90(m,8h),0.88
–
0.77(m,2h)。
[1147]
步骤5：1
‑
(((r)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮和1
‑
(((s)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：通过使n2鼓泡通过5min将5
‑
溴
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(30.5mg,54.3μmol)、s,s
‑
二甲基亚磺酰亚胺(5mg,54.3μmol)、pd2(dba)3(2.5mg,2.72μmol)、xantphos(3.5mg,5.97μmol)和碳酸铯(53mg,0.163mmol)在密封反应小瓶中于1,4
‑
二烷(0.5ml)中的悬浮液脱气。将反应物在100℃搅拌16h，然后冷却到rt。将反应混合物用饱和nh4cl
(含水)
(15ml)稀释并且使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，得到不纯的产物。将该材料进一步通过制备型hplc纯化，在冻干后得到均呈无色固体的1
‑
(((r)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(7.7mg,24％)和1
‑
(((s)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(7.6mg,24％)。1
‑
(((r)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝574[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.47
–
7.28(m,3h),7.27
–
7.16(m,2h),6.36
–
6.29(m,1h),5.26
–
5.15(m,1h),4.41
–
4.30(m,1h),4.06
–
3.66(m,3h),3.34
–
3.20(m,2h(信号与hdo重叠)),3.03(s,3h),2.97(s,3h),2.96
–
2.85(m,1h),1.79
–
1.35(m,7h),1.32
–
0.68(m,17h)。1
‑
(((s)
‑1‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
(2
‑
氟苯基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：lcms(方法a)：r
t
＝1.43min,m/z＝574[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.46
–
7.31(m,3h),7.27
–
7.17(m,2h),6.35(s,0.5h),6.33(s,0.5h),5.24(s,0.5h),5.16(s,0.5h),4.44(d,j＝13.4hz,0.5h),4.28(d,j＝13.4hz,0.5h),4.11(d,j＝12.8hz,0.5h),3.94(d,j＝13.5hz,0.5h),3.81
–
3.73(m,1h),3.58(d,j＝12.8hz,0.5h),3.37
–
3.21(m,2.5h(信号与hdo重叠信号)),3.03(s,3h),2.97(s,3h),2.96
–
2.85(m,1h),1.79
–
1.54(m,6h),1.52
–
1.43(m,1h),1.31
–
0.78(m,17h)。
[1148]
实施例67：4
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1149]
[1150]
步骤1：4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑2‑
胺：将4
‑
氯
‑5‑
碘吡啶
‑2‑
胺(2.54g,10.0mmol)、甲硫醇钠(1.40g,20.0mmol)、碘化铜(i)(190mg,1.00mmol)、碳酸钾(2.76g,20.0mmol)和乙二醇(1.12ml,20.0mmol)于ipa(3ml)中的悬浮液在80℃在n2气氛下搅拌19h。将反应混合物冷却到rt，通过过滤并且使用meoh(3
×
20ml)洗涤固体。将合并的滤液在减压下浓缩并且将水(30ml)添加到残余物中。将所得悬浮液使用相分离器用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(20％；然后30％；然后40％于环己烷中的etoac(等度))纯化，得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(779mg,44％)。lcms(方法a):r
t
＝0.41min,m/z＝175,177[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(s,1h),6.59(s,1h),6.34(s,2h),2.32(s,3h)。
[1151]
步骤2：4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：在0℃将亚硝酸钠(923mg,13.4mmol)于水(9ml)中的溶液添加到4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑2‑
胺(779mg,4.46mmol)于75％硫酸
(含水)
(25.4ml,267mmol)中的溶液中。在1h后，添加28
‑
30％氢氧化铵
(含水)
(约10ml)，未形成沉淀，因此再添加28
‑
30％氢氧化铵
(含水)
(约10ml)。未形成沉淀，因此用etoac(3
×
20ml)萃取混合物，将水相静置3日，并出现结晶固体。将水相用水(约20ml)稀释并且将混合物在冰浴中冷却。将沉淀通过过滤收集，然后用水(20ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈黄色针状物的标题化合物(395mg,46％)。lcms(方法)：r
t
＝0.30min,m/z＝190,192[m
‑
h]
‑
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.30(s,1h),7.65(s,1h),6.64(s,1h),2.84(s,3h)。
[1152]
步骤3：4
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(96mg,0.500mmol)、环氧化物1(241mg,1.00mmol)、dipea(0.437ml,2.50mmol)和nmp(1ml)(在90℃保持89h)制备，得到呈橙色固体的标题化合物(66mg,30％)。lcms(方法a):r
t
＝1.18min,m/z＝377,379[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.99(s,1h),6.76
–
6.66(m,1h),4.84
–
4.74(m,1h),4.56
–
4.45(m,1h),3.77
–
3.61(m,2h),3.27
–
3.15(m,1h),3.13
–
2.90(m,2h),2.89
–
2.81(m,3h),1.63
–
1.51(m,1h),1.47
–
1.31(m,9h),1.11
–
1.03(m,1h),0.98(s,3h),0.96
–
0.88(m,3h)。
[1153]
步骤4：4
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：向4
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(63mg,0.146mmol)于1,4
‑
二烷(1.5ml)中的溶液中添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.218ml,0.873mmol)。在rt搅拌3.5h后，再添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.218ml,0.873mmol)并且将反应物再搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并且向残余物中添加酸1(25mg,0.146mmol)、hatu(56mg,0.146mmol)、dcm(3ml)和dipea(102μl,0.585mmol)。将反应混合物在rt搅拌15.5h，然后用饱和nahco
3(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈淡黄色胶状物的标题化合物(22mg,30％)。lcms(方法b):r
t
＝1.27min,m/z＝485,487[m+h]
+
。
[1154]
步骤5：4
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将4
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(22mg,44.9μmol)、叠氮化钠(12mg,0.180mmol)和eaton's试剂(0.5ml)的混合物在50℃加热25min。将反应混合物冷却到rt并且用dcm(约5ml)稀释，然后倾倒到饱和nahco
3(含水)
(30ml)中。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，得到呈浅米色泡沫的标题化合物(7.3mg,29％)。lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝500,502[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44
–
8.39(m,1h),6.75
–
6.69(m,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.61
–
2.75(m,11h(信号与hdo重叠)),1.78
–
1.38(m,8h),1.20
–
0.76(m,16h)。
[1155]
实施例68：1
‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1156][1157]
根据一般程序5，使用4
‑
氯
‑1‑
((1
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(6mg,12.0μmol)、苯基硼酸(4.4mg,36.0μmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1mg,1.20μmol)、碳酸钠(5.1mg,48.0μmol)、1,4
‑
二烷(0.36ml)和水(0.12ml)(在130℃在微波辐照下保持1h)制备，在通过制备型hplc纯化后得到呈浅米色固体的标题化合物(1.2mg,18％)。lcms(方法a):r
t
＝1.60min,m/z＝542[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.50
–
8.45(m,1h),7.58
–
7.46(m,1h),7.45
–
7.37(m,4h),6.23
–
6.18(m,1h),4.93(s,1h),4.65
–
4.53(m,1h),4.11
–
3.97(m,1h),3.84
–
3.59(m,3h),3.09
–
2.83(m,3h),2.80
–
2.66(m,3h),1.81
–
1.39(m,8h),1.30
–
0.90(m,14h),0.89
–
0.77(m,2h)。
[1158]
实施例69：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1159][1160]
步骤1：10
‑
((5
‑
溴
‑4‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：在氮气下在配有冷凝器的rbf中将叔丁醇钾(231mg,2.06mmol)添加到5
‑
溴
‑4‑
氯吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(390mg,1.87mmol)和环氧化物2(1.00g,3.74mmol)于dmso(5.0ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热到60℃。在24h后，将反应混合物冷却到rt，用饱和nh4cl
(含水)
溶液稀释并且使用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
50％于环己烷中的etoac)纯化，得到标
题化合物(263mg,30％)。lcms(方法a):r
t
＝1.67min,m/z＝475[m+h]
+
。
[1161]
步骤2：10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：在氮气下将pd2(dba)3(25.3mg,0.0277mmol)和xantphos(35.2mg,0.0609mmol)添加到10
‑
((5
‑
溴
‑4‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(263mg,0.553mmol)、s,s
‑
二甲基亚磺酰亚胺(51.6mg,0.553mmol)和碳酸铯(541mg,1.66mmol)于1,4
‑
二烷(2.6ml)中的预脱气搅拌悬浮液中。将温度增加到100℃。在18h后，通过lcms的分析显示亚磺酰亚胺产物(约40％)和残余起始材料(约60％)的1:1产物混合物。再添加pd2(dba)3(25.3mg,0.0277mmol)和xantphos(35.2mg,0.0609mmol)。再过2h后，将温度增加到110℃。再过2h后，再添加s,s
‑
二甲基亚磺酰亚胺(25.8mg,0.277mmol)。再过1h后，通过lcms的分析显示反应已停止。将反应混合物冷却到rt，用饱和nh4cl
(含水)
稀释并且使用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
5％于etoac中的meoh)纯化。将纯净级分浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(3.3mg,1％)。含有标题化合物的其他级分还含有10
‑
((5
‑
溴
‑4‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯，这导致纯净标题化合物的差回收。lcms(方法a):r
t
＝1.16min,m/z＝488[m+h]
+
。
[1162]
步骤3：4
‑
氯
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐：在rt将4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.22ml,6.42mmol)添加到10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(3.3mg,6.8μmol)中。在15min后，在真空中去除溶剂，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(3.6mg,>100％)，将其不进一步纯化即用于下一步骤。lcms(方法a):r
t
＝0.30min,m/z＝388[m
‑
cl]
+
。
[1163]
步骤4：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用4
‑
氯
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐(粗制,假定的2.9mg,6.8μmol)、酸1(1.2mg,6.8μmol)、hatu(3.1mg,8.2μmol)、dipea(4μl,20.4μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(1.1mg,25％)。lcms(方法a):r
t
＝1.40min,m/z＝540[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.47
‑
7.43(m,1h),6.62
‑
6.57(m,1h),5.01
‑
4.91(m,1h),4.61
‑
4.42(m,1h),3.71
‑
3.10(m,10h,重叠的溶剂峰),2.91
‑
2.79(m,1h),1.97
‑
1.80(m,1h),1.73
‑
0.72(m,26h)。
[1164]
实施例70：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1165][1166]
步骤1：10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(122mg,0.637mmol)、环氧化物2(170mg,0.637mmol)和dbu(0.115ml,0.764mmol)于nmp(1.25ml)中的溶液在70℃加热47h。将反应混合物冷却到rt，然后直接通过快速色谱(0
‑
50％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(114mg,39％)。lcms(方法a):r
t
＝1.45min,m/z＝403,405[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1167]
步骤2：4
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(106mg,0.231mmol)于tfa(0.7ml)和dcm(2.1ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物使用2g scx
‑
2滤筒(用1:1dcm/meoh预平衡，然后使用1:1dcm/meoh洗涤，然后用1:1dcm/7m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物(70.6mg,85％)。lcms(方法a):r
t
＝0.40min,m/z＝359,361[m+h]
+
。
[1168]
步骤3：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用4
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(75mg,0.209mmol)、酸1(39mg,0.230mmol)、hatu(87mg,0.230mmol)、dipea(0.146ml,0.836mmol)和dcm(4.2ml)制备，得到呈淡黄色固体的标题化合物(50.4mg,45％)。lcms(方法b):r
t
＝1.34min,m/z＝511,513[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.09
–
8.01(m,1h),6.76
–
6.69(m,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.80
–
4.58(m,2h),3.89
–
3.07(m,4h(信号与hdo重叠)),2.98
–
2.75(m,4h),2.01
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.00(m,20h),0.98
–
0.91(m,2h),0.89
–
0.75(m,2h)。
[1169]
实施例71：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1170][1171]
将4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(49mg,95.9μmol)、叠氮化钠(25mg,0.384mmol)和eaton's试剂(0.5ml)的混合物在50℃加热25min。将反应混合物冷却到rt并且用dcm(5ml)稀释，然后倾倒到饱和nahco
3(含水)
(30ml)中。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
15％于etoac中的meoh)纯化，得到呈米色固体的标题化合物(28mg,55％)。lcms(方法b):r
t
＝1.31min,m/z＝526,528[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.50
–
8.41(m,1h),6.76
–
6.67(m,1h),4.94
–
4.84(m,1h),4.79
–
2.78(m,11h(信号与hdo重叠)),1.93
–
1.83(m,1h),1.79
–
1.28(m,13h),1.28
–
1.01(m,7h),1.01
–
0.89(m,3h),0.88
–
0.78(m,2h)。
[1172]
实施例72：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(18.9mg,25％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝530[m+h]
+
。
[1176]
步骤3：5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐：将4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.5ml,14.4mmol)添加到10
‑
((5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(12.5mg,23.6μmol)并搅拌。在1h后，在真空中去除溶剂并且将残余物在真空烘箱中干燥过夜，得到呈淡黄色固体的粗制标题化合物(13.6mg,>100％)，将其不进一步纯化即用于下一步骤。
[1177]
lcms(方法b):r
t
＝0.61min,m/z＝430[m
‑
cl]
+
。
[1178]
步骤4：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐(粗制,假定的11.0mg,23.6μmol)、酸1(4.0mg,23.6μmol)、hatu(10.8mg,28.3μmol)、dipea(12.4μl,70.8μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈极淡黄色固体的标题化合物(9.3mg,66％)。lcms(方法a):r
t
＝1.58min,m/z＝582[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):7.59
‑
7.48(m,2h),7.46
‑
7.34(m,4h),6.40
‑
6.34(m,1h),5.38
‑
5.18(m,1h),4.62
‑
4.37(m,1h),3.94
‑
3.61(m,2h),3.58
‑
3.10(m,2h,重叠的溶剂峰),3.05(s,3h),2.99
‑
2.80(m,4h),2.02
‑
1.82(m,1h),1.80
‑
0.65(m,26h)。
[1179]
实施例73：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑5‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1180][1181]
步骤1：4
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐：将4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.5ml,14.4mmol)添加到10
‑
((4
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(6.8mg,12.8μmol)中并搅拌。在30min后，在真空中去除溶剂并且将残余物在真空烘箱中干燥过夜，得到呈淡黄色固体的粗制标题化合物(7.2mg,>100％)，将其不进一步纯化即用于下一步骤。
[1182]
lcms(方法b):r
t
＝0.68min,m/z＝430[m
‑
cl]
+
。
[1183]
步骤2：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑5‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用4
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐(粗制,假定的6.0mg,12.8μmol)、酸1(2.2mg,12.8μmol)、hatu(5.8mg,15.4μmol)、dipea(6.7μl,38.4μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(4.5mg,54％)。lcms(方法a):r
t
＝1.69min,m/z＝582[m+h]
+
。1h nmr
(500mhz,dmso
‑
d6):7.65(s,1h),7.51
‑
7.44(m,2h),7.35(t,2h),7.26(t,1h),6.04
‑
6.01(m,1h),5.53
‑
5.29(m,1h),4.50
‑
4.25(m,1h),3.97
‑
3.03(m,10h,重叠的溶剂峰),2.94
‑
2.80(m,1h),2.02
‑
0.76(m,27h)。
[1184]
实施例74：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1185][1186]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.75ml)和水(0.25ml)中的4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(27mg,50.6μmol)、苯基硼酸(18.5mg,0.152mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(4.3mg,5.06μmol)、碳酸钠(21mg,0.202mmol)(在130℃在微波辐照下保持1h)制备，在通过制备型hplc纯化后，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(10.1mg,34％)。lcms(方法b):r
t
＝1.34,1.37min(非对映异构体),m/z＝568[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.54
–
8.48(m,1h),7.52
–
7.33(m,5h),6.24
–
6.18(m,1h),4.97
–
4.91(m,1h),4.83
–
3.13(m,8h(信号与hdo重叠)),2.73
–
2.66(m,3h),1.96
–
1.84(m,1h),1.78
–
1.25(m,14h),1.22
–
1.03(m,6h),1.00
–
0.90(m,3h),0.88
–
0.79(m,2h)。
[1187]
实施例75：5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1188][1189]
根据一般程序4，使用5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐(实施例72，步骤3)(粗制，假定的11.3mg,24.2μmol)、酸3(3.8mg,24.2μmol)、hatu(11.0mg,29.0μmol)、dipea(12.7μl,72.6μmol)和dcm(0.5ml)制备，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(6.8mg,49％)。lcms(方法a):r
t
＝1.19min,m/z＝568[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):7.59
‑
7.50(m,2h),7.47
‑
7.35(m,4h),6.40
‑
6.35(m,1h),5.38
‑
5.18(m,1h),4.63
‑
4.33(m,1h),4.03
‑
3.00(m,7h,重叠的溶剂峰),2.96(s,3h),2.83
‑
2.66(m,1h),2.33
‑
2.19(m,1h),2.04
‑
0.77(m,15h)。
[1190]
实施例76：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1191][1192]
步骤1：4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：向4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑2‑
胺(450mg,2.58mmol)于dmf(14.7ml)中的溶液中添加水(1滴)和亚硝酸叔丁酯(0.613ml,5.15mmol)。将反应物在rt搅拌16h，然后倾倒到水中并且将所得混合物使用相分离器用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(300mg,66％)。lcms(方法b):r
t
＝0.72min,m/z＝176,178[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.04(s,1h),7.60(s,1h),6.61(s,1h),2.32(s,3h)。
[1193]
步骤2：10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(800mg,4.55mmol)、环氧化物2(1.34g,5.01mmol)和dbu(0.893ml,5.92mmol)于nmp(11ml)中的溶液在110℃搅拌16h。将反应混合物冷却到rt，然后直接通过快速色谱(0
‑
25％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(680mg,33％)。lcms(方法a):r
t
＝1.81min,m/z＝443,445[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.93(s,1h),6.70(s,1h),4.77(s,1h),4.56(d,j＝13.4hz,1h),3.59(d,j＝13.5hz,1h),3.56
–
3.50(m,1h),3.26
–
3.12(m,3h),2.34(s,3h),1.92
–
1.85(m,1h),1.69
–
1.48(m,5h),1.38(s,9h),1.36
–
1.22(m,2h),1.17
–
1.08(m,2h)。
[1194]
步骤3：4
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(740mg,1.67mmol)、dcm(10ml)和tfa(4ml)(在rt搅拌2h)制备，得到呈透明玻璃状固体的标题化合物(450mg,78％)。lcms(方法b):r
t
＝0.68min,m/z＝343,345[m+h]
+
。
[1195]
步骤4：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(15ml)中的4
‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(450mg,1.31mmol)、酸1(246mg,1.44mmol)、hatu(599mg,1.57mmol)和dipea(0.688ml,3.94mmol)制备，得到呈无色固体的标题化合物(450mg,69％)。lcms(方法b):r
t
＝1.68min,m/z＝495,497[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.96
–
7.92(m,1h),6.74
–
6.66(m,1h),4.85
–
4.78(m,1h),4.65
–
4.51(m,1h),3.91
–
3.05(m,5h(信号与hdo重叠)),2.93
–
2.80(m,1h),2.35(s,3h),2.00
–
1.82(m,1h),1.71
–
1.27(m,13h),1.23
–
1.02(m,7h),0.99
–
0.88(m,3h),0.89
–
0.75(m,2h)。
[1196]
实施例77：4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1197][1198]
在0℃向4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.101mmol)于dcm(7ml)中的溶液中添加mcpba(<77％纯净)(91mg,0.404mmol)。使反应升温到rt并搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(39.7mg,74％)。lcms(方法b):r
t
＝1.47,1.48min(非对映异构体),m/z＝527,529[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6:δ8.48
–
8.41(m,1h),6.88
–
6.73(m,1h),4.98
–
4.91(m,1h),4.74
–
4.62(m,1h),3.87
–
3.06(m,8h(信号与hdo重叠)),2.94
–
2.78(m,1h),2.00
–
1.83(m,1h),1.75
–
1.02(m,20h),1.01
–
0.88(m,3h),0.88
–
0.74(m,2h)。
[1199]
实施例78：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1200][1201]
根据一般程序5，使用4
‑
氯
‑1‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(100mg,0.202mmol)、苯基硼酸(37mg,0.303mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(10.2mg,10.1μmol)、碳酸钠(32mg,0.303mmol)、1,4
‑
二烷(0.9ml)和水(0.3ml)(在微波辐照下在120℃保持15min，然后在130℃保持15min)制备，得到标题化合物(82mg,76％)。lcms(方法b):r
t
＝1.75,1.76min(非对映异构体),m/z＝537[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.90
–
7.83(m,1h),7.60
–
7.28(m,5h),6.38
–
6.31(m,1h),5.03
–
4.92(m,1h),4.70
–
4.52(m,1h),3.94
–
3.08(m,5h(信号与hdo重叠)),2.95
–
2.82(m,1h),2.07(s,3h),1.97
–
1.85(m,1h),1.80
–
1.03(m,20h),1.01
–
0.89(m,3h),0.88
–
0.77(m,2h)。
[1202]
实施例79：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1203][1204]
在rt将mcpba(<77％纯净)(34.7mg,0.155mmol)添加到1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(83.0mg,0.155mmol)于dcm(7ml)中的溶液中并且搅拌1h。将反应物在真空中浓缩并且将粗制产物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac，0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到
标题化合物(49.4mg,57％)。lcms(方法b):r
t
＝1.51min,m/z＝553[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ8.24
–
8.14(m,1h),7.54
–
7.44(m,5h),6.39(t,j＝4.5hz,1h),4.98
–
4.90(m,1h),4.86
–
4.66(m,1h),3.92
–
3.62(m,2h),3.58
–
3.13(m,3h(信号被hdo遮蔽)),2.95
–
2.80(m,1h),2.40(m,3h),2.05
–
1.85(m,1h),1.81
–
1.03(m,20h),0.95(dq,j＝11.9,6.4,5.3hz,3h),0.91
–
0.75(m,2h)。
[1205]
实施例80：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1206][1207]
在0℃向1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(65mg,0.121mmol)于dcm(7ml)中的溶液中添加mcpba(<77％纯净)(40.7mg,0.182mmol)。使反应升温到rt并搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(37.9mg,55％)。lcms(方法b):r
t
＝1.58min,m/z＝569[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.53
–
8.46(m,1h),7.60
–
7.23(m,5h),6.34
–
6.21(m,1h),5.03
–
4.95(m,1h),4.86
–
4.69(m,1h),3.89
–
3.15(m,5h(信号与hdo重叠)),2.95
–
2.80(m,1h),2.75(s,3h),2.02
–
1.87(m,1h),1.78
–
1.03(m,20h),1.00
–
0.90(m,3h),0.89
–
0.75(m,2h)。
[1208]
实施例81：n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺
[1209][1210]
步骤1：4
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(32ml)中的6
‑
氯嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(3.18g,24.4mmol)、1
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(5.2g,24.4mmol)和dipea(6.39ml,36.6mmol)制备。将粗制产物用环己烷和etoac的混合物研磨并且在真空中去除残余溶剂，得到标题化合物(3.70g,44％)。lcms(方法b):r
t
＝1.01min,m/z＝244[m+h
‑
boc]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(s,1h),6.57(s,1h),4.0(br d,4h),3.15(br t,2h),2.78(s,1h),1.69
‑
1.59(m,1h),1.54
‑
1.49(m,1h),1.46(m,11h)。
[1211]
步骤2：4
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用4
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(1g,2.91mmol)、(2
‑
氟苯基)硼酸(0.61g,4.36mmol)、碳酸钠(0.617g,5.82mmol)、1,4
‑
二烷(12ml)、水(4.8ml)和pd(ph3p)4(0.168g,0.145mmol)制备。将反应物在微波中在150
℃加热15min。将粗制产物用二乙醚研磨，得到标题化合物(1.71g,73％)。lcms(方法b):r
t
＝1.22min,m/z＝304[m
‑
boc+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(s,1h),8.05(td,1h),7.44(qd,1h),7.29(d,1h),7.17(dd,1h),7.11(s,1h),4.0(br d,4h),3.56(s,1h),3.22
‑
3.07(m,2h),1.56
‑
1.67(m,4h),1.46(s,9h)。
[1212]
步骤3：6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
((4
‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将4
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(2.60g,6.44mmol)于dcm(10ml)和tfa(10ml)中的溶液在rt搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于meoh(10ml)中并且将所得溶液使用平行的2
×
10g scx
‑
2滤筒(用meoh预平衡，然后使用meoh洗涤，随后用2m于meoh中的nh3洗脱)纯化。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.9g,97％)。lcms(方法b):r
t
＝0.58min,m/z＝304[m+h]
+
。
[1213]
步骤4：n
‑
苄基
‑
n
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
甲酰胺：将cdi(130mg,0.805mmol)逐份添加到n
‑
苄基甲基胺(79.9μl,0.619mmol)于水(3.0ml)中的冰冷溶液中。在30min后，将反应混合物使用etoac(
×
3)萃取，将合并的有机相干燥(mgso4)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(81mg,61％)。lcms(方法b):r
t
＝0.57min,m/z＝216[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95
‑
7.91(m,1h),7.45
‑
7.32(m,3h),7.32
‑
7.24(m,3h),7.10
‑
7.05(m,1h),4.65(s,2h),3.05(s,3h)。
[1214]
步骤5：1
‑
(苄基(甲基)氨基甲酰基)
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑3‑
碘化物：将碘甲烷(69.4μl,1.11mmol)逐滴添加到n
‑
苄基
‑
n
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
甲酰胺(40mg,0.186mmol)于乙腈(1.5ml)中的冰冷溶液中。将温度增加到rt。在2日后，在真空中去除溶剂并且将粗制标题化合物不进行任何进一步纯化即用于下一步骤。lcms(方法b):r
t
＝0.84min,m/z＝230[m
‑
i]
+
。
[1215]
步骤6：n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺：将粗制的1
‑
(苄基(甲基)氨基甲酰基)
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑3‑
碘化物材料(假定的66.4mg,0.186mmol)溶解于dcm(2.0ml)中并添加6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
((4
‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(0.188g,0.619mmol)和三乙胺(0.086ml,0.619mmol)并且在rt搅拌所得混合物。在2日后，将反应混合物使用1m hcl(含水)溶液猝灭，分离各层，并将水相萃取(dcm
×
2)，并且将合并的有机相干燥(相分离器)。在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh，0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.0mg,4％)。lcms(方法b):r
t
＝1.17min,m/z＝451[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(s,1h),7.99(td,1h),7.42
‑
7.34(m,1h),7.31
‑
7.23(m,2h),7.23
‑
7.15(m,4h,重叠的溶剂峰),7.10(ddd,1h),7.04(s,1h),4.32(s,2h),4.00(s,2h),3.55
‑
3.45(m,3h),3.24
‑
3.12(m,2h),2.68(s,3h),1.66(br td,2h),1.58
‑
1.49(m,2h)。
[1216]
实施例82：n
‑
(环己基甲基)
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1217][1218]
步骤1：10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(乙氧基羰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(20ml)中的4
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(1.06g,5.24mmol)、环氧化物2(1.75g,5.24mmol)和碳酸铯(2.56g,7.85mmol)制备。将反应物在80℃搅拌16h，得到标题化合物(1.02g,41％)。lcms(方法a):r
t
＝1.66min,m/z＝413,415[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1219]
步骤2：10
‑
((5
‑
(乙氧基羰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用10
‑
((4
‑
氯
‑5‑
(乙氧基羰基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.02g,2.18mmol)、苯基硼酸(398mg,3.26mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(186mg,0.218mmol)、碳酸钠(576mg,5.44mmol)、1,4
‑
二烷(9ml)和水(3ml)制备。将反应物在微波辐照下在150℃加热15min，得到标题化合物(1.02g,91％)。lcms(方法a):r
t
＝1.77min,m/z＝511[m+h]
+
。
[1220]
步骤3：1
‑
((7
‑
(叔丁氧基羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸：向10
‑
((5
‑
(乙氧基羰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.24g,2.43mmol)于乙醇(9ml)中的溶液中添加2m氢氧化钠
(含水)
(9ml)。将所得混合物在55℃搅拌3h。将反应物在减压下浓缩并且将残余物吸收于水(10ml)中。将水相用二乙醚(10ml)洗涤并且将2m hcl
(含水)
添加到水相中直至ph<4。将所得沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(900mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝483[m+h]
+
。
[1221]
步骤4：10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序4，使用于dcm(20ml)中的1
‑
((7
‑
(叔丁氧基羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸(1.00g,2.07mmol)、二甲胺(2m,于thf中,1.55ml,3.11mmol)、hatu(867mg,2.28mmol)和dipea(1.09ml,6.22mmol)制备，得到标题化合物(1.00g,94％)。lcms(方法a):r
t
＝1.39min,m/z＝510[m+h]
+
。
[1222]
步骤5：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺：根据一般程序3，使用10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.00g,1.95mmol)、dcm(20ml)和tfa(10ml)制备，得到标题化合物(560mg,70％)。lcms(方法a):r
t
＝0.49min,m/z＝410[m+h]
+
。
[1223]
步骤6：(环己基甲基)(甲基)氨基甲酸4
‑
硝基苯基酯：在0℃向1
‑
环己基
‑
n
‑
甲基甲胺盐酸盐(82mg,0.500mmol)和氯甲酸4
‑
硝基苯基酯(302mg,1.50mmol)于dcm(5ml)中的搅拌悬浮液中添加吡啶(0.162ml,2.00mmol)。将反应物缓慢升温到rt并且搅拌16h，然加添后饱和nh4cl
(含水)
(30ml)。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
20ml)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(10
‑
60％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色
油状物的标题化合物(120mg,82％)，其在静置后固化。lcms(方法a):r
t
＝1.82min,m/z＝293[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30
–
8.23(m,2h),7.45
–
7.36(m,2h),3.27(d,j＝7.0hz,1h),3.15(d,j＝7.0hz,1h),3.05(s,1.5h(旋转异构体)),2.93(s,1.5h(旋转异构体)),1.76
–
1.58(m,6h),1.29
–
1.10(m,3h),1.03
–
0.87(m,2h)。
[1224]
步骤7：n
‑
(环己基甲基)
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：将1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(30mg,73.3μmol)和(环己基甲基)(甲基)氨基甲酸4
‑
硝基苯基酯(43mg,0.147mmol)于meoh(0.7ml)中的溶液在微波辐射下在120℃加热15min并且随后在150℃加热1h。向该混合物中添加dmap(1.8mg,14.7μmol)并且将反应物在微波辐射下在165℃加热24h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh；然后第二柱，0
‑
15％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈黄色固体的标题化合物(10.1mg,22％)。lcms(方法b):r
t
＝1.38min,m/z＝563[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.48
–
7.41(m,3h),7.41
–
7.34(m,2h),6.45(s,1h),4.83(s,1h),4.63(d,j＝13.5hz,1h),3.67(d,j＝13.5hz,1h),3.35
–
3.24(m,1h(信号与hdo重叠)),3.14
–
3.03(m,2h),3.02
–
2.87(m,3h),2.75(s,3h),2.72(s,3h),2.62(s,3h),1.94
–
1.88(m,1h),1.70
–
1.39(m,12h),1.27
–
1.09(m,6h),0.87
–
0.77(m,2h)。
[1225]
实施例83：10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯酯
[1226][1227]
向1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(402mg,0.982mmol)和氯甲酸4
‑
硝基苯基酯(594mg,2.94mmol)于dcm(10ml)中的悬浮液中添加吡啶(0.238ml,2.94mmol)，并且在在rt搅拌16h后，将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(345mg,61％)。lcms(方法b):r
t
＝1.28min,m/z＝575[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.40
–
8.20(m,2h),7.85(s,1h),7.69
–
6.94(m,7h),6.47(s,1h),5.03(d,j＝6.1hz,1h),4.73
–
4.56(m,1h),3.95
–
3.66(m,2h),3.58
–
3.31(m,3h),2.76(s,3h),2.64(s,3h),2.03
–
1.96(m,1h),1.85
–
1.20(m,9h)。
[1228]
实施例84：10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸异丁酯
[1229]
[1230]
将1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(20mg,48.8μmol)、氯甲酸异丁酯(12.7μl,97.7μmol)和dipea(25.6μl,0.147mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液搅拌15min，然后将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(19.4mg,76％)。lcms(方法b):r
t
＝1.28min,m/z＝510[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.83(s,1h),7.46
–
7.41(m,3h),7.40
–
7.35(m,2h),6.45(s,1h),4.92(s,1h),4.60(d,j＝13.5hz,1h),3.83
–
3.73(m,2h),3.70(d,j＝13.5hz,1h),3.67
–
3.60(m,1h),3.35
–
3.21(m,3h(信号与hdo重叠)),2.75(s,3h),2.62(s,3h),1.96
–
1.89(m,1h),1.88
–
1.81(m,1h),1.72
–
1.50(m,5h),1.45
–
1.33(m,2h),1.27
–
1.21(m,1h),1.20
–
1.13(m,1h),0.89(d,j＝6.7hz,6h)。
[1231]
实施例85：n
‑
苄基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1232][1233]
将10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(20mg,34.8μmol)和苄基胺(4.5mg,41.8μmol)于dmf(0.35ml)中的溶液在80℃搅拌102h。将反应混合物冷却到rt，然后用dmf(约0.4ml)稀释并且通过制备型hplc纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(2.5mg,13％)。lcms(方法b):r
t
＝1.10min,m/z＝543[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.47
–
7.41(m,3h),7.41
–
7.35(m,2h),7.32
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.17(m,1h),6.97(t,j＝5.9hz,1h),6.45(s,1h),4.84(s,1h),4.61(d,j＝13.5hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.68(d,j＝13.5hz,1h),3.57(dd,j＝13.3,6.3hz,1h),3.28
–
3.23(m,2h),3.19(d,j＝13.1hz,1h),2.75(s,3h),2.63(s,3h),1.93
–
1.85(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.56
–
1.48(m,1h),1.44
–
1.36(m,2h),1.24
–
1.14(m,2h)。
[1234]
实施例86：10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n,n
‑
二甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1235][1236]
在实施例85的形成中，由于10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯与dmf的反应而作为副产物分离。分离出在冻干后呈无色固体的标题化合物(5mg,27％)。lcms(方法b):r
t
＝0.96min,m/z＝481[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.48
–
7.41(m,3h),7.41
–
7.34(m,2h),6.45(s,1h),4.84(s,1h),4.62(d,j＝13.4hz,1h),3.68(d,j＝13.5hz,1h),3.37
–
3.23(m,1h(信号与hdo重叠)),3.15
–
3.05(m,2h),2.95(d,j＝13.0hz,1h),2.75(s,3h),2.70(s,6h),2.63(s,3h),1.96
–
1.87(m,1h),1.72
–
1.39(m,7h),1.29
–
1.16(m,2h)。
[1237]
实施例87：n
‑
苄基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1238][1239]
将10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(20mg,34.8μmol)和n
‑
苄基甲基胺(9μl,69.6μmol)于dma(0.35ml)中的溶液在80℃加热147h。将反应混合物冷却到rt，然后用dmf(0.4ml)稀释并且将所得溶液通过制备型hplc纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.3mg,32％)。lcms(方法b):r
t
＝1.23min,m/z＝557[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.47
–
7.40(m,3h),7.41
–
7.31(m,4h),7.28
–
7.21(m,3h),6.44(s,1h),4.86(s,1h),4.62(d,j＝13.4hz,1h),4.31,4.27(abq,j
ab
＝16hz,2h),3.67(d,j＝13.5hz,1h),3.45
–
3.36(m,1h),3.23
–
3.09(m,2h),2.99(d,j＝13.0hz,1h),2.75(s,3h),2.65(s,3h),2.62(s,3h),1.96
–
1.86(m,1h),1.74
–
1.65(m,1h),1.64
–
1.44(m,5h),1.44
–
1.36(m,1h),1.30
–
1.22(m,1h),1.22
–
1.13(m,1h)。
[1240]
实施例88：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺
[1241][1242]
将10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(26mg,45.2μmol)和3
‑
(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(16mg,90.5μmol)于dma(0.45ml)中的溶液在80℃加热50min，然后添加dipea(15.8μl,90.5μmol)并且将所得溶液在80℃再搅拌144h。将反应混合物冷却到rt，然后用dmf(0.4ml)稀释并且将所得溶液通过制备型hplc纯化，在冻干后得到呈淡米色固体的标题化合物(16.7mg,63％)。lcms(方法b):r
t
＝1.17min,m/z＝575[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.47
–
7.41(m,3h),7.40
–
7.35(m,2h),6.45(s,1h),4.86(s,1h),4.62(d,j＝13.5hz,1h),3.68(d,j＝13.5hz,1h),3.57
–
3.45(m,1h),3.45
–
3.30(m,4h),3.21
–
3.09(m,3h),3.06
–
2.98(m,1h),2.75(s,3h),2.63(s,3h),2.12
–
2.02(m,1h),1.95
–
1.81(m,2h),1.73
–
1.50(m,5h),1.49
–
1.39(m,2h),1.30
–
1.16(m,2h)。
[1243]
实施例89：n
‑
环己基
‑
10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1244][1245]
将10
‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(20mg,34.8μmol)和n
‑
甲基环己基胺(16.8μl,0.139mmol)于dma(0.35ml)中的溶液在80℃加热64h。将反应混合物冷却到rt，然后用dmf(0.7ml)稀释并且将所得溶液通过制备型hplc纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.6mg,34％)。lcms(方法b):r
t
＝1.31min,m/z＝549[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.84(s,1h),7.49
–
7.41(m,3h),7.41
–
7.35(m,2h),6.45(s,1h),4.84(s,1h),4.63(d,j＝13.4hz,1h),3.67(d,j＝13.5hz,1h),3.37(tt,j＝11.8,3.6hz,1h),3.33
–
3.25(m,1h(信号与hdo重叠)),3.14
–
3.05(m,2h),2.91(d,j＝13.1hz,1h),2.75(s,3h),2.63(s,3h),2.59(s,3h),1.95
–
1.86(m,1h),1.79
–
1.72(m,2h),1.72
–
1.65(m,1h),1.66
–
1.51(m,7h),1.51
–
1.36(m,4h),1.29
–
1.14(m,4h),1.10
–
1.01(m,1h)。
[1246]
实施例90：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1247][1248]
步骤1：(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯：根据一般程序8，使用(r)
‑3‑
苯基吗啉(50mg,0.306mmol)、三光气(45.5mg,0.153mmol)、dipea(161μl,0.919mmol)和thf(1.5ml)(在0℃搅拌30min，升温到rt并在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(65mg,94％)。材料未经进一步纯化即取用。lcms(方法a):r
t
＝1.32min,m/z＝226,228[m+h]
+
。
[1249]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(1ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(15mg,57.0μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(15.4mg,68.4μmol)和dipea(39.8μl,0.228mmol)制备，得到标题化合物(13.0mg,47％)。lcms(方法a):r
t
＝1.02min,m/z＝453[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(d,j＝3.6hz,1h),7.58(t,j＝4.3hz,1h),7.31(t,j＝6.5hz,5h),7.23(qd,j＝6.5,1.7hz,1h),4.76(d,j＝7.9hz,1h),4.61
–
4.47(m,1h),4.39(dt,j＝15.9,4.8hz,1h),3.79
–
3.64(m,4h),3.61
–
3.47(m,2h),3.40
–
2.95(m,5h(信号被hdo遮蔽)),1.89
–
1.77(m,1h),1.64
–
1.14(m,8h),1.13
–
1.02(m,1h)。
[1250]
实施例91：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1251][1252]
步骤1：(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序8，使用(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(500mg,1.91mmol)、三光气(283mg,0.953mmol)、dipea(1.0ml,5.72mmol)和thf(14ml)(在0℃搅拌30min，升温到rt并在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(620mg,定量)。材料未经进一步纯化即取用。
[1253]
步骤2：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(25mg,94.9μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(37.0mg,0.114mmol)、dipea(66.3μl,0.380mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(37mg,70％)。lcms(方法a):r
t
＝1.36min,m/z＝552[m+h]
+
；496[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1254]
步骤3：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(25mg,45.3μmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌40min)制备，得到标题化合物(22.5mg,定量)。lcms(方法b):r
t
＝0.52min,m/z＝452[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.01(d,j＝2.9hz,1h),7.58(t,j＝3.5hz,1h),7.33
–
7.24(m,5h),7.19(td,j＝7.8,7.0,3.8hz,1h),4.74(d,j＝5.7hz,1h),4.54(dd,j＝25.9,13.3hz,1h),4.29(dt,j＝15.6,5.3hz,1h),3.58
–
3.47(m,2h),3.26
–
2.85(m,7h),2.77(q,j＝5.4hz,2h),1.82(dq,j＝13.2,6.9hz,1h),1.64
–
1.14(m,8h),1.07(ddt,j＝20.2,13.4,6.2hz,1h)。nh信号未观测到。
[1255]
实施例92：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1256][1257]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2.5ml)中的5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
醇(55.1mg,0.500mmol)、环氧化物2(160mg,0.600mmol)和碳酸铯(179mg,0.550mmol)(在90℃保持21h 15min)制备，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(60.9mg,32％)。lcms(方法a):r
t
＝1.23min,m/z＝378[m+h]
+
。
[1258]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯
(60.9mg,0.161mmol)于tfa(0.8ml)和dcm(1.6ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈黄色泡沫的标题化合物(41.2mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝0.23min,m/z＝278[m+h]
+
。
[1259]
步骤3：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(5.4mg,0.0180mmol)于mecn(0.36ml)中的溶液中添加吡啶(17μl,0.210mmol)。在20min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14.2mg,0.0541mmol)于mecn(0.36ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌15min，然后升温到rt。在搅拌2h后，添加1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(10mg,0.0361mmol)和dipea(32μl,0.180mmol)。将反应物在rt搅拌2h 30min，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(17.5mg,85％)。lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝566[m+h]
+
。
[1260]
步骤4：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(17.5mg,0.0309mmol)于tfa(0.25ml)和dcm(0.5ml)中的溶液在rt搅拌20min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.6mg,75％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65,0.67min非对映异构体),m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.96(d,j＝0.9hz,0.5h),7.96(d,j＝0.9hz,0.5h),7.45
–
7.40(m,1h),7.33
–
7.23(m,4h),7.22
–
7.15(m,1h),4.77(s,0.5h),4.76(s,0.5h),4.51(d,j＝13.3hz,0.5h),4.46(d,j＝13.3hz,0.5h),4.30(t,j＝5.2hz,0.5h),4.27(t,j＝5.2hz,0.5h),3.58
–
3.42(m,2h),3.35
–
2.84(m,7h(信号与hdo重叠)),2.82
–
2.70(m,2h),2.19(s,3h),1.87
–
1.76(m,1h),1.61
–
1.34(m,6h),1.30
–
1.17(m,2h),1.11
–
0.99(m,1h)。nh不可见。
[1261]
实施例93：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮
[1262][1263]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2.5ml)中的3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
醇(55.1mg,0.500mmol)、环氧化物2(160mg,0.600mmol)和碳酸铯(179mg,0.550mmol)(在90℃保持21h 15min)制备，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(121mg,63％)。lcms(方法a):r
t
＝1.25min,
m/z＝378[m+h]
+
。
[1264]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(121mg,0.319mmol)于tfa(1.6ml)和dcm(3.2ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈深黄色泡沫的标题化合物(82.9mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝0.23min,m/z＝278[m+h]
+
。
[1265]
步骤3：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(5.4mg,0.0180mmol)于mecn(0.36ml)中的溶液中添加吡啶(17μl,0.210mmol)。在20min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14.2mg,0.0541mmol)于mecn(0.36ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌15min，然后升温到rt。在搅拌3h后，添加1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮(10mg,0.0361mmol)和dipea(32μl,0.180mmol)。将反应物在rt搅拌16h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(15.7mg,77％)。lcms(方法a):r
t
＝1.43min,m/z＝566[m+h]
+
。
[1266]
步骤4：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑
2(1h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
甲基
‑2‑
氧代吡嗪
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15.7mg,0.0278mmol)于tfa(0.25ml)和dcm(0.5ml)中的溶液在rt搅拌20min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.5mg,83％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65,0.67min(2种非对映异构体),m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.46(d,j＝4.2hz,0.5h),7.45(d,j＝4.2hz,0.5h),7.36
–
7.24(m,4h),7.22
–
7.16(m,1h),7.15(d,j＝4.4hz,1h),4.72(s,0.5h),4.71(s,0.5h),4.54(d,j＝13.3hz,0.5h),4.48(d,j＝13.3hz,0.5h),4.31(t,j＝5.2hz,0.5h),4.26(t,j＝5.2hz,0.5h),3.60
–
3.48(m,2h),3.36
–
2.86(m,7h(信号与hdo重叠)),2.81
–
2.70(m,2h),2.30(s,1.5h),2.29(s,1.5h),1.87
–
1.77(m,1h),1.61
–
1.36(m,6h),1.31
–
1.16(m,2h),1.13
–
1.00(m,1h)。nh不可见。
[1267]
下表含有使用根据如所示的一般程序11或一般程序12的平行合成制备的实施例。
[1268]
[1269]
[1270][1271]
[1272]
实施例107：10
‑
((4
‑
苯甲酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1273][1274]
步骤1：10
‑
((4
‑
苄基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmso(10ml)中的4
‑
苄基哌嗪
‑2‑
酮(1.00g,5.3mmol)、环氧化物2(1.55g,5.8mmol)和叔丁醇钾(0.65g,5.8mmol)(加热到75℃保持3日)制备，得到标题化合物(1.55g,64％)。lcms(方法c):r
t
＝1.25min,m/z＝402[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1275]
步骤2：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：向10
‑
((4
‑
苄基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.35g,2.95mmol)于甲醇(60ml)中的预脱气(用氮气回填)的搅拌溶液中添加10％w/w pd
‑
c(0.13g)。将反应混合物抽真空并且在大气压下氢化。在24h后，将反应混合物经过滤，在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.30g,27％)。lcms(方法c):r
t
＝1.06min,m/z＝312[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1276]
步骤3：10
‑
((4
‑
苯甲酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序4，使用于dcm(1.6ml)中的10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(30mg,0.0816mmol)、苯甲酸(10mg,0.0816mmol)、hatu(31mg,0.0816mmol)和dipea(57μl,0.327mmol)制备，得到呈无色胶状物的标题化合物(31.8mg,82％)。lcms(方法a):r
t
＝1.35min,m/z＝472[m+h]
+
。
[1277]
步骤4：4
‑
苯甲酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮：将10
‑
((4
‑
苯甲酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(31.8mg,0.0674mmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g biotage scx
‑
2滤筒上。将滤筒用dcm/meoh(约50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(约30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色玻璃的标题化合物(28.3mg,113％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝0.38min,m/z＝372[m+h]
+
。
[1278]
步骤5：10
‑
((4
‑
苯甲酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：将4
‑
苯甲酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(13.3mg,0.0358mmol)和异氰酸苄酯(6.6μl,0.0537mmol)于dcm(0.36ml)中的溶液在rt搅拌16h，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0％；然后2％；然后4％；然后6％；然后8％于dcm中的meoh(等度))纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(13.3mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝1.13min,m/z＝505[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.56
–
7.38(m,5h),7.32
–
7.25(m,2h),7.25
–
7.14(m,3h),6.94(t,j＝5.8hz,1h),4.52(s,1h),4.28
–
3.95(m,5h),3.91
–
3.35(m,6h),3.22(d,j＝13.0hz,1h),3.08(d,j＝13.1hz,1h),2.94(d,j＝13.9hz,1h),1.84
–
1.76(m,1h),1.64
–
1.50(m,4h),1.50
–
1.35(m,3h),1.35
–
1.28(m,1h),1.17
–
1.08(m,1h)。
[1279]
实施例108：4
‑
苯甲酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮
杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[1280][1281]
根据一般程序4，使用于dcm(0.81ml)中的4
‑
苯甲酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(15mg,0.0404mmol)、酸3(6.3mg,0.0404mmol)、hatu(15.4mg,0.0404mmol)和dipea(28μl,0.162mmol)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(18.2mg,81％)。lcms(方法b):r
t
＝1.19min,m/z＝510[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.65
–
7.35(m,5h),4.70
–
4.60(m,1h),4.30
–
3.83(m,4h),3.81
–
3.71(m,1h),3.70
–
3.54(m,2h),3.50
–
3.38(m,2h),3.21
–
3.02(m,2h),2.93(d,j＝13.9hz,1h),2.79
–
2.65(m,1h),2.31
–
2.17(m,1h),1.92
–
1.77(m,1h),1.69
–
1.00(m,13h)。
[1282]
实施例109：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1283][1284]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：向0.5
‑
2ml微波小瓶中装入pd2(dba)3(7.5mg,8.2μmol)、xphos(7.8mg,16.3μmol)、10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(30mg,0.0816mmol)、cs2co3(32mg,0.0980mmol)和2
‑
溴苯(15.4mg,0.0980mmol)，然后将小瓶封盖并通过抽真空以及经由穿透隔片的针用n2将器皿再填充三次而从中吹扫出o2；添加甲苯(0.81ml)并通过抽真空以及再用n2将器皿再填充三次而从小瓶中吹扫出o2。将反应物在110℃(油浴)加热16h。在冷却到rt后，将反应混合物用1:1水/饱和nh4cl
(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(23.6mg,65％)。lcms(方法a):r
t
＝1.64min,m/z＝444[m+h]
+
。
[1285]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(23.6mg,0.0532mmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2gscx
‑
2滤筒上。将滤筒用dcm/meoh(约50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(约30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(21.4mg,117％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝0.64min,m/z＝344[m+h]
+
。
[1286]
步骤3：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：将1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮(11.1mg,0.0323mmol)和异氰酸苄酯(6μl,0.0485mmol)于dcm(0.33ml)中的溶液在rt搅拌
16h，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0％；然后2％；然后4％于dcm中的meoh(等度))纯化，在冻干后得到无色固体的标题化合物(12.5mg,78％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝477[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.26
–
7.11(m,5h),6.97
–
6.88(m,3h),6.78(t,j＝7.3hz,1h),4.58(s,1h),4.23(d,j＝5.8hz,2h),4.11(d,j＝14.0hz,1h),3.89
–
3.80(m,2h),3.78(d,j＝16.9hz,1h),3.55
–
3.38(m,4h),3.36
–
3.30(m,1h),3.24(d,j＝13.0hz,1h),3.09(d,j＝13.0hz,1h),3.00(d,j＝14.0hz,1h),1.85
–
1.78(m,1h),1.65
–
1.54(m,4h),1.52
–
1.41(m,2h),1.40
–
1.28(m,2h),1.18
–
1.10(m,1h)。
[1287]
实施例110：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮
[1288][1289]
根据一般程序4，使用于dcm(0.6ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮(10.3mg,0.0300mmol)、酸3(4.7mg,0.0300mmol)、hatu(11.4mg,0.0300mmol)和dipea(21μl,0.120mmol)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(10.8mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝1.41min,m/z＝482[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.23(t,j＝7.7hz,2h),6.92(d,j＝8.2hz,2h),6.79(t,j＝7.3hz,1h),4.79
–
4.65(m,1h),4.25
–
2.95(m,12h(信号与hdo重叠)),2.78
–
2.67(m,1h),2.31
–
2.19(m,1h),1.94
–
1.78(m,1h),1.73
–
1.03(m,13h)。
[1290]
实施例111：10
‑
((4
‑
乙酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1291][1292]
步骤1：10
‑
((4
‑
乙酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将乙酸酐(39μl,0.408mmol)添加到10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(30mg,0.0816mmol)和三乙胺(0.114ml,0.816mmol)于dcm(0.81ml)中的溶液中。在15min后，将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(7ml)稀释并且将混合物使用相分离器用dcm(3
×
5ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈无色胶状物的标题化合物(33mg,98％)。lcms(方法a；220nm):r
t
＝1.06min,m/z＝410[m+h]
+
。
[1293]
步骤2：4
‑
乙酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮：将10
‑
((4
‑
乙酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(33mg,0.0806mmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2gscx
‑
2滤筒上。将滤筒用dcm/meoh(约50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(约30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈灰白色泡沫的
标题化合物(21.7mg,87％)。将该材料进一步纯化使用。lcms(方法a；220nm):r
t
＝0.28min,m/z＝310[m+h]
+
。
[1294]
步骤3：10
‑
((4
‑
乙酰基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：然后将4
‑
乙酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(11.2mg,0.0362mmol)和异氰酸苄酯(6.7μl,0.0543mmol)于dcm(0.36ml)中的溶液在rt搅拌45min，然后添加异氰酸苄酯(3.4μl,0.0272mmol)，并且将反应物搅拌2h，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0％；然后3％；然后6％；然后10％于dcm中的meoh(等度))纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.9mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝0.94min,m/z＝443[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.36
–
7.26(m,2h),7.27
–
7.11(m,3h),6.94(t,j＝5.8hz,1h),4.51(s,0.4h),4.50(s,0.6h),4.28
–
4.17(m,2h),4.18
–
3.86(m,3h),3.81
–
3.30(m,6h),3.22(d,j＝13.0hz,1h),3.08(d,j＝13.0hz,1h),2.93(d,j＝13.9hz,1h),2.03(s,1.8h),2.00(s,1.2h),1.85
–
1.76(m,1h),1.65
–
1.26(m,8h),1.18
–
1.07(m,1h)。
[1295]
实施例112：4
‑
乙酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[1296][1297]
根据一般程序4，使用于dcm(0.68ml)中的4
‑
乙酰基
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(10.5mg,0.0339mmol)、酸3(5.3mg,0.0339mmol)、hatu(12.9mg,0.0339mmol)和dipea(23.7μl,0.136mmol)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(14.5mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝0.99min,m/z＝448[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.71
–
4.58(m,1h),4.19
–
3.92(m,3h),3.80
–
3.24(m,6h(信号与hdo重叠)),3.21
–
3.01(m,2h),2.98
–
2.86(m,1h),2.80
–
2.65(m,1h),2.32
–
2.17(m,1h),2.03(s,1.7h),2.00(s,1.3h),1.92
–
1.76(m,1h),1.71
–
1.03(m,13h)。
[1298]
实施例113：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑2‑
酮
[1299][1300]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：向0.5
‑
2ml微波小瓶中装入pd2(dba)3(7.5mg,8.2μmol)、xphos(7.8mg,16.3μmol)、10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(30mg,0.0816mmol)、cs2co3(32mg,0.0980mmol)和2
‑
溴吡啶(15.5mg,0.0980mmol)，然后将小瓶封盖并通过抽真空以及经由穿透隔片的针用n2将器皿再填充三次而从中吹扫出o2；添加甲苯(0.81ml)并通过抽真空以及再用n2将器皿再填充三次而从小瓶中吹扫出o2。将反应物在110℃(油浴)加热17h，然后在微波辐照下在140℃加热15min，随后在160℃加热2h。在
冷却到rt后，将反应混合物用1:1水/饱和nh4cl
(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈深黄色膜状物的标题化合物(3.8mg,10％)。lcms(方法a):r
t
＝0.95min,m/z＝445[m+h]
+
。
[1301]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑2‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(7mg,0.0157mmol)和4m于1,4
‑
二烷中的hcl(42μl,1.2mmol)于dcm(0.3ml)中的溶液在rt搅拌24h，然后将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加酸3(3.7mg,0.0236mmol)、hatu(9mg,0.0236mmol)和dcm(0.3ml)，然后添加dipea(11μl,0.0630mmol)。在搅拌2h后，将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后buchi flashpure二氧化硅12g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac，然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(4.4mg,53％)。lcms(方法a):r
t
＝0.79min,m/z＝483[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.16
–
8.09(m,1h),7.60
–
7.53(m,1h),6.83
–
6.77(m,1h),6.70
–
6.64(m,1h),4.76
–
4.64(m,1h),4.24
–
2.93(m,12h(信号与hdo重叠)),2.81
–
2.65(m,1h),2.31
–
2.19(m,1h),1.94
–
1.76(m,1h),1.72
–
1.25(m,9h),1.18
–
1.03(m,4h)。
[1302]
实施例114：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮
[1303][1304]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(59mg,0.160mmol)溶解于meoh(3ml)中并且添加37％甲醛水溶液(64μl,0.319mmol)，之后添加nabh(oac)3(169mg,0.798mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h，然后将挥发物在减压下蒸发并且将残余物吸收于dcm并用1m naoh
(含水)
洗涤。分离有机层并且使用dcm(
×
2)萃取水相。将有机层合并，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到呈透明玻璃的标题产物(60mg,98％)。lcms(方法a):r
t
＝0.77min,m/z＝382[m+h]
+
。
[1305]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮：
[1306]
根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(52mg,0.137mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到粗制产物。将该材料通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh；然后20％7n nh3/meoh于dcm中的0
‑
50％母液)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(35mg,90％)。lcms(方法a):r
t
＝0.28min,m/z＝282[m+h]
+
。
[1307]
步骤3：1
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(0.5ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮(11.5mg,0.041mmol)、酸1(7.0mg,0.041mmol)、hatu(16mg,0.041mmol)和dipea(29μl,0.164mmol)制备，得到呈白色固体的标题化合物(7mg,41％)。lcms(方法a):r
t
＝0.95min,m/z＝434[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.80
‑
4.62(m,1h),4.10
‑
3.96(m,1h),3.94
‑
3.78(m,0.5h),3.75
‑
3.55(m,2h),3.52
‑
3.32(m,2h),3.26
‑
3.14(m,2h),3.13
‑
2.77(m,4.5h),2.61
‑
2.53(m,2h),2.21(s,3h),1.90
‑
.1.74(m,1h),1.69
‑
1.03(m,19h),0.98
‑
0.90(m,3h),0.88
‑
0.77(m,2h)。
[1308]
实施例115：n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1309][1310]
步骤1：10
‑
((4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(50mg,0.136mmol)溶解于meoh(3ml)中并且添加4,4
‑
二甲基环己
‑1‑
酮(36μl,0.951mmol)，之后添加nabh(oac)3(144mg,0.680mmol)。将挥发物在减压下蒸发并且将残余物吸收于dcm中并用1m naoh
(含水)
洗涤。分离有机层并且使用dcm(
×
2)萃取水相。将有机层合并，干燥(相分离器)并且在减压下蒸发，得到粗制产物。将该材料通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh；然后20％7nnh3/meoh于dcm中的0
‑
10％母液)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(29mg,45％)。lcms(方法a):r
t
＝1.10min,m/z＝478[m+h]
+
。
[1311]
步骤2：4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(29mg,0.062mmol)、dcm(1ml)和tfa(0.5ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈透明玻璃的粗制标题化合物(25mg,>100％)。lcms(方法a):r
t
＝0.35min,m/z＝378[m+h]
+
。
[1312]
步骤3：n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：向4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(12mg,0.033mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液中添加异氰酸苄酯(4mg,0.033mmol)并且将反应物在rt搅拌1h。将反应混合物直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(10mg,58％)。lcms(方法a):r
t
＝1.31min,m/z＝511[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.24
‑
7.19(m,2h),7.18
‑
7.10(m,3h),6.88
‑
6.83(m,1h),4.56(s,1h),4.19
‑
4.12(m,2h),3.91
‑
3.83(m,1h),3.61
‑
3.54(m,1h),3.47
‑
3.39(m,1h),3.18
‑
3.10(m,2h),3.09
‑
2.99(m,3h),2.94
‑
2.88(m,1h),2.69
‑
2.62(m,1h),2.61
‑
2.55(m,1h),2.14
‑
2.06(m,1h),1.76
‑
1.68(m,1h),1.57
‑
1.44(m,6h),1.44
‑
1.15(m,9h),1.13
‑
1.01(m,3h),0.84
‑
0.77(m,6h)。
[1313]
实施例116：4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮
[1314][1315]
根据一般程序4，使用于dcm(0.5ml)中的4
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)哌嗪
‑2‑
酮(15mg,0.041mmol)、酸3(6.4mg,0.041mmol)、hatu(16mg,0.041mmol)和dipea(29μl,0.164mmol)制备，得到标题化合物(10mg,47％)。lcms(方法a):r
t
＝1.09min,m/z＝516[m+h]
+
。
[1316]1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ4.85
‑
4.69(m,1h),4.10
‑
3.90(m,1h),3.84
‑
3.56(m,2h),3.55
‑
3.31(m,2h),3.27
‑
3.02(m,4h),3.00
‑
2.92(m,1h),2.79
‑
2.61(m,3h),2.32
‑
2.12(m,2h),1.91
‑
1.74(m,1h),1.69
‑
1.03(m,21h),0.92
‑
0.84(m,6h)。
[1317]
实施例117：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[1318][1319]
根据一般程序9，使用于dcm(1.2ml)中的4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮(18mg,67.1μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(18.2mg,80.5μmol)和dipea(46.9μl,0.268mmol)制备，得到标题化合物(8.0mg,24％)。lcms(方法a):r
t
＝1.05min,m/z＝458[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.31(d,j＝6.5hz,4h),7.23(dt,j＝8.6,4.1hz,1h),4.62(d,j＝7.1hz,1h),4.38(dt,j＝13.8,4.8hz,1h),4.14
–
3.99(m,3h),3.87
–
3.64(m,7h),3.60
–
3.38(m,2h),3.33(ddd,j＝10.9,7.8,5.2hz,1h),3.21
–
3.07(m,2h),3.06
–
2.85(m,3h),1.77(dq,j＝13.9,7.2hz,1h),1.61
–
1.37(m,7h),1.23
–
1.13(m,1h),1.03(tt,j＝13.6,6.2hz,1h)。
[1320]
实施例118：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮
[1321][1322]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
氧代吗啉代)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮(30mg,0.112mmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(43.4mg,0.134mmol)、dipea(78.1μl,0.447mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌17h)制备，得到呈
无色固体的标题化合物(40mg,64％)。lcms(方法a):r
t
＝1.39min,m/z＝557[m+h]
+
；501[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1323]
步骤2：4
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吗啉
‑3‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((3
‑
氧代吗啉代)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(40mg,71.9μmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌40min)制备，得到标题化合物(23.4mg,67％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65min,m/z＝457[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.31
–
7.24(m,4h),7.18(tt,j＝5.6,2.9hz,1h),4.60(d,j＝4.3hz,1h),4.28(dt,j＝14.7,5.3hz,1h),4.13
–
3.99(m,3h),3.86
–
3.70(m,3h),3.57
–
3.44(m,1h),3.44
–
3.24(m,2h(信号被hdo遮蔽)),3.14(dd,j＝26.5,12.8hz,1h),3.01(dt,j＝9.2,5.9hz,2h),2.97
–
2.82(m,4h),2.82
–
2.71(m,2h),2.52(s,1h(信号被dmso遮蔽)),1.75(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),1.46(dddd,j＝25.1,19.1,13.0,6.9hz,7h),1.27
–
1.11(m,1h),1.03(ddt,j＝20.4,13.2,6.0hz,1h)。
[1324]
实施例119：7
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮
[1325][1326]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
7(8h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmso(1ml)中的7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮(0.100g,0.7mmol)[市售]、环氧化物2(0.21g,0.8mmol)和叔丁醇钾(0.09g,0.8mmol)(加热到75℃保持3日)制备，得到标题化合物(0.045g,15％)。lcms(方法c):r
t
＝1.05min,m/z＝405[m+h]
+
。
[1327]
步骤2：7
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
7(8h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(30mg,74.2μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(20mg,88％)。lcms(方法b):r
t
＝0.19min,m/z＝305[m+h]
+
。
[1328]
步骤3：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
7(8h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用7
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮(10mg,32.9μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(12.8mg,39.4μmol)、dipea(23μl,0.131mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(15mg,77％)。lcms(方法b):r
t
＝0.97min,m/z＝593[m+h]
+
；537[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1329]
步骤4：7
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(5h)
‑
酮：根据一般程序3使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
7(8h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑
3
‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,25.3μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)制备，在rt搅拌1.5h。将粗制材料通过快速色谱纯化并冷冻
‑
干燥，得到呈无色固体的标题化合物(11.9mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝0.46min,m/z＝493[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.31
–
7.24(m,4h),7.18(ddt,j＝8.2,5.7,3.2hz,1h),7.09(d,j＝1.2hz,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),4.97(dd,j＝16.2,10.0hz,1h),4.76(dd,j＝17.4,5.8hz,1h),4.70
–
4.52(m,3h),4.32
–
4.17(m,2h),3.52(d,j＝14.3hz,1h),3.36(s,1h),3.27
–
3.09(m,1h),3.07
–
2.84(m,6h),2.76(td,j＝8.6,7.5,3.9hz,2h),1.78(dd,j＝14.5,8.1hz,1h),1.68
–
0.97(m,9h)。nh信号未观测到。
[1330]
使用根据一般程序11的平行合成制备下表的实施例：
[1331]
[1332]
[1333]
[1334]
[1335]
[1336]
[1337][1338]
实施例157：3
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1339][1340]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺
[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2.5ml)中的吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(73.6mg,0.500mmol)、环氧化物2(134mg,0.500mmol)、碳酸铯(179mg,0.550mmol)(加热到80℃保持66h)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(87mg,41％)。lcms(方法a):r
t
＝1.19min,m/z＝415[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.33(s,1h),8.84(d,j＝5.6hz,1h),8.45(s,1h),7.60(d,j＝5.6hz,1h),4.77(s,1h),4.61(d,j＝13.7hz,1h),3.69(d,j＝13.7hz,1h),3.61
–
3.48(m,1h),3.27
–
3.14(m,3h),2.00
–
1.89(m,1h),1.73
–
1.51(m,5h),1.46
–
1.33(m,2h),1.39(s,9h),1.28
–
1.21(m,1h),1.19
–
1.11(m,1h)。
[1341]
步骤2：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(87mg,0.210mmol)和4m于1,4
‑
二烷中的hcl(1.05ml,4.20mmol)于1,4
‑
二烷(1ml)中的溶液在50℃搅拌45min，然后添加1,4
‑
二烷(1ml)并且将反应物在50℃搅拌90min，然后将反应混合物冷却到rt并且添加dcm(2ml)。将固体通过过滤收集，用dcm(3
×
2ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥。将产物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的dcm；然后0
‑
30％于dcm中的meoh)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(15mg,20％)。lcms(方法a):r
t
＝0.22min,m/z＝315[m+h]
+
。
[1342]
步骤3：3
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(0.95ml)中的3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0477mmol)、酸1(8.1mg,0.0477mmol)、hatu(18.1mg,0.0477mmol)和dipea(33μl,0.191mmol)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(20.2mg,90％)。lcms(方法b):r
t
＝1.30,1.31min(2种非对映异构体),m/z＝467[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.33(s,1h),8.85(d,j＝5.6hz,1h),8.47(s,1h),7.61(d,j＝5.4hz,1h),4.87
–
4.79(m,1h),4.72
–
4.53(m,1h),3.93
–
3.53(m,3h),3.49
–
3.15(m,2h(信号与hdo重叠)),2.96
–
2.80(m,1h),2.07
–
1.88(m,1h),1.78
–
1.02(m,20h),1.02
–
0.88(m,3h),0.90
–
0.74(m,2h)。
[1343]
实施例158：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1344][1345]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(20ml)中的吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(2.00g,13.6mmol)、环氧化物2(5.45g,20.4mmol)、碳酸铯(6.64g,20.4mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(4.20g,75％)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。
[1346]
步骤2：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：在0℃向10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(4.14g,10mmol)于dcm(100ml)中的搅拌溶液中添加tfa(4.0ml)。在24h后，将反应混合物蒸发到干燥，溶解于水中并且使用氢氧化钠(含水)溶液碱化到约ph 10。
将反应混合物蒸发到干燥并且将残余物用热异丙醇研磨，在真空中去除溶剂并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(1.10g,35％)。lcms(方法c):r
t
＝0.75min,m/z＝315[m+h]
+
。
[1347]
步骤3：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：在rt将dipea(0.033ml,0.191mmol)添加到6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(20.0mg,0.0636mmol)、(r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酸(10.8mg,0.0636mmol)和hatu(29.0mg,0.0763mmol)以及dcm(1.0ml)的搅拌溶液中。在2h后，使反应混合物在另外的dcm和饱和碳酸氢钠(含水)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，萃取(
×
3)，干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh柱，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化并冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(17.5mg,59％产率)。lcms(方法a):r
t
＝1.50min,m/z＝467[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.47(s,1h),9.34(s,1h),8.01
–
7.94(m,1h),6.67(d,1h),4.82
–
4.58(m,2h),3.93
–
3.04(m,5h,与hdo重叠),2.95
–
2.79(m,1h),2.05
–
1.85(m,1h),1.82
–
0.72(m,25h)。
[1348]
实施例159：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1349][1350]
在rt将dipea(0.03ml,0.1909mmol)添加到6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(20.0mg,0.0636mmol)、(r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酸(9.9mg,0.0636mmol)和hatu(29.0mg,0.0763mmol)于dcm(1ml)中的搅拌溶液中。在2h后，使反应混合物在另外的dcm和饱和碳酸氢钠(含水)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，萃取(
×
3)，干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh柱，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化并冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(11.3mg,39％)。lcms(方法a):r
t
＝1.08min,m/z＝453[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.49
–
9.44(m,1h),9.36
–
9.30(s,1h),8.00
–
7.93(m,1h),6.72
–
6.63(m,1h),4.83
–
4.54(m,2h),4.01
–
2.93(m,5h,重叠的hdo峰),2.84
–
2.62(m,1h,重叠的溶剂峰),2.33
–
2.18(m,1h),2.08
–
1.85(m,1h),1.82
–
0.77(m,13h)。
[1351]
实施例160：3
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1352][1353]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((7
‑
(甲硫基)
‑4‑
氧代嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：在100℃搅拌7
‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(500mg,2.57mmol)、1
‑
氧杂
‑
10
‑
氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷
‑
10
‑
甲酸叔丁酯(688mg,2.57mmol)和dipea(2.25ml,12.9mmol)于1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(2.5ml)中的悬浮液。在20h后，将温度增加到110℃。再过2h后，将反应混合物冷却到rt，用饱和氯化铵(15ml)稀释并且将混合物用dcm(3
×
10ml)萃取并使用相分离器干燥。将合并的有机相在真空中浓缩并将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.06g,89％)。lcms(方法a):r
t
＝1.46min,m/z＝462[m+h]
+
。
[1354]
步骤2：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：在rt搅拌10
‑
羟基
‑
10
‑
((7
‑
(甲硫基)
‑4‑
氧代吡啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(200mg,0.433mmol)于tfa(2.0ml,26.0mmol)和dcm(2ml)中的溶液。在30min后，在真空中去除溶剂并且使残留残余物在dcm和碳酸氢钠(含水)溶液之间分配，进行萃取(dcm
×
2)，并在真空中去除溶剂。将残留残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh柱，0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到标题化合物(11.7mg,7.5％)。lcms(方法a):r
t
＝0.43min,m/z＝362[m+h]
+
。
[1355]
步骤3：3
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：在rt将ipea(0.017ml,0.0971mmol)添加到3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(11.7mg,0.0324mmol)、(r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酸(5.5mg,0.0324mmol)和hatu(14.8mg,0.0388mmol)以及dcm(1ml)的搅拌溶液中。在30min后，使反应混合物在另外的dcm和饱和碳酸氢钠(含水)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，萃取(
×
3)，干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化并冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(5.6mg,30％)。lcms(方法a):r
t
＝1.67min,m/z＝514[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.27(m,1h),8.61(m,1h),4.87
‑
4.78(m,1h),4.65
‑
4.48(m,1h),3.91
‑
3.02(m,4h,与hdo重叠),2.96
‑
2.79(m,1h),2.61(s,3h),2.08
–
0.74(m,27h)。
[1356]
实施例161：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1357][1358]
步骤1：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)吡啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐：将4m于1,4
‑
二烷中的hcl(2.5ml,72.0mmol)添加到10
‑
羟基
‑
10
‑
((7
‑
(甲硫基)
‑4‑
氧代吡啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(500mg,1.08mmol)中并搅拌。在30min后，在真空中去除溶剂并且将残留残余物在真空烘箱中干燥，得到呈淡橙色固体的粗制标题化合物(512mg,>100％)，将其不进一步纯化即用于下一步骤。lcms(方法a):r
t
＝0.35min,m/z＝362[m
‑
cl]
+
。
[1359]
步骤2：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：在rt将dipea(0.76ml,4.33mmol)添
加到粗制的3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐(假定的431mg,1.08mmol)、(r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酸(169mg,1.08mmol)和hatu(494mg,1.30mmol)以及dcm(10ml)的搅拌溶液中。在1h后，使反应混合物在另外的dcm和饱和碳酸氢钠(含水)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，萃取(
×
3)，干燥(相分离器)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化并冷冻
‑
干燥，得到呈极淡黄色固体的标题化合物(136mg,23％)。lcms(方法a):r
t
＝1.27min,m/z＝500[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.29
‑
9.25(m,1h),8.63
‑
8.57(m,1h),4.90
‑
4.80(m,1h),4.56(ddd,1h),4.01
‑
2.89(m,4h,与hdo重叠),2.84
‑
2.65(m,1h),2.61(s,3h),2.33
‑
2.18(m,1h),2.10
–
0.80(m,15h)。
[1360]
实施例162：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
吗啉代嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1361][1362]
将于dcm(0.25ml)中的mcpba(<77％纯净)(9.1mg,0.0406mmol)添加到3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15.0mg,0.0301mmol)在4ml小瓶中于甲苯(1.0ml)中的搅拌溶液中。将器皿密封并且在15min后，依次添加吗啉(0.0026ml,0.0301mmol)和dipea(0.02ml,0.0903mmol)。再过30min后，将反应混合物直接加载到柱上并通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化并且冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(10.3mg,63％)。lcms(方法a):r
t
＝1.18min,m/z＝539[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.09(s,1h),8.44(s,1h),4.88
‑
4.77(m,1h),4.52(ddd,1h),4.05
‑
2.90(m,12h,重叠的溶剂峰),2.84
‑
2.60(m,1h,重叠的溶剂峰),2.33
‑
2.18(m,1h),2.09
‑
1.86(m,1h),1.80
‑
0.76(m,14h)。
[1363]
实施例163：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1364][1365]
将于dcm(0.25ml)中的mcpba(<77％纯净)(9.1mg,0.0406mmol)添加到3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑7‑
(甲硫基)嘧啶并[4,5
‑
d]嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15.0mg,0.0301mmol)在4ml小瓶中于甲苯(1.0ml)中的搅拌溶液中。将器皿密封并且在15min后，依次添加1
‑
甲基哌嗪(0.0033ml,0.0301mmol)和dipea(0.0158ml,0.0903mmol)。再过1h后，将反应混合物直接加载到柱上并通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化并且冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(14.0mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝0.85min,m/z＝552[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.07(s,1h),8.43(s,1h),4.88
‑
4.77(m,1h),4.52(ddd,1h),4.08
‑
2.94(m,8h,重叠的溶剂峰),2.84
‑
2.61(m,1h,重叠的溶剂峰),2.42
‑
2.15(m,8h,重叠的溶剂峰),2.10
‑
1.85(m,1h),1.80
‑
0.75(m,14h)。
[1366]
实施例164：6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[1367][1368]
步骤1：10
‑
((6
‑
氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2ml)中的6
‑
氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(0.20g,1.2mmol)、环氧化物2(0.49g,1.8mmol)、碳酸铯(0.60g,1.8mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.42g,80％)。lcms(方法c):r
t
＝1.49min,m/z＝376[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1369]
步骤2：6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((6
‑
氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(60mg,0.139mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(48mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.61min,m/z＝332[m+h]
+
。
[1370]
步骤3：6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2ml)中的6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,75.4μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(20.4mg,90.5μmol)和dipea(53μl,0.302mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(22mg,55％)。lcms(方法a):r
t
＝1.38min,m/z＝521[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.28(d,j＝3.4hz,1h),7.84(td,j＝8.8,2.7hz,1h),7.80
–
7.69(m,2h),7.36
–
7.20(m,5h),4.75(d,j＝10.1hz,1h),4.61(dd,j＝30.4,13.7hz,1h),4.39(dt,j＝23.3,4.6hz,1h),3.79
–
3.64(m,5h),3.58(dq,j＝13.5,4.8hz,1h),3.40
–
2.96(m,5h(信号被hdo遮蔽)),1.98
–
1.84(m,1h),1.69
–
1.19(m,8h),1.16
–
1.03(m,1h)。
[1371]
实施例165：6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[1372][1373]
步骤1：10
‑
((6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2ml)中的6,7
‑
二氟喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(0.20g,1.1mmol)、环氧化物2(0.44g,1.7mmol)、碳酸铯(0.54g,1.7mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.22g,45％)。lcms(方法c):r
t
＝1.52min,m/z＝394[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1374]
步骤2：6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(60mg,0.134mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(48mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.70min,m/z＝350[m+h]
+
。
[1375]
步骤3：6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2ml)中的6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,71.6μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(19.4mg,85.9μmol)和dipea(50μl,0.286mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(11.8mg,30％)。lcms(方法a):r
t
＝1.46min,m/z＝539[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.31(d,j＝3.3hz,1h),8.09(q,j＝9.5hz,1h),7.78(dd,j＝11.2,7.2hz,1h),7.36
–
7.19(m,5h),4.76(d,j＝8.8hz,1h),4.60(dd,j＝30.7,13.7hz,1h),4.39(dt,j＝23.0,4.9hz,1h),3.80
–
3.62(m,5h),3.57(dd,j＝12.8,6.2hz,1h),3.40
–
2.96(m,5h(信号被hdo遮蔽)),1.90(ddt,j＝19.3,13.3,6.5hz,1h),1.69
–
1.17(m,8h),1.09(d,j＝6.8hz,1h)。
[1376]
实施例166：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[1377][1378]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
氧代
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2ml)中的2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮(0.20g,1.4mmol)、环氧化物2(0.55g,2.1mmol)、碳酸铯(0.67g,2.1mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.45g,80％)。lcms(方法c):r
t
＝1.24min,m/z＝414[m+h]
+
。
[1379]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
氧代
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(60mg,0.145mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(50mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.29min,m/z＝314[m+h]
+
。
[1380]
步骤3：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2ml)中的2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮(25mg,79.8μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(21.6mg,95.7μmol)和dipea(56μl,0.319mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(21.3mg,51％)。lcms(方法a):r
t
＝0.96min,m/z＝503[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.35(d,j＝7.7hz,1h),8.70(dd,j＝5.4,1.6hz,1h),7.71(dd,j＝7.4,6.1hz,1h),7.58(d,j＝5.4hz,1h),7.37
–
7.19(m,5h),6.62(d,j＝7.4hz,1h),4.75
–
4.60(m,2h),4.39(dt,j＝22.6,5.0hz,1h),3.79
–
3.55(m,6h),3.42
–
2.95(m,5h(信号被hdo遮蔽)),1.88(tt,j＝13.7,6.7hz,1h),1.69
–
1.17(m,8h),1.09(dq,j＝13.3,6.8hz,1h)。
[1381]
实施例167：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1382][1383]
步骤1：10
‑
((1
‑
苄基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(4ml)中的1
‑
苄基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(0.40g,1.8mmol)、环氧化物2(0.71g,2.7mmol)、碳酸铯(0.86g,2.7mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.35g,40％)。lcms(方法c):r
t
＝1.57min,m/z＝494[m+h]
+
。
[1384]
步骤2：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((1
‑
苄基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(70mg,0.142mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(58mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.80min,m/z＝394[m+h]
+
。
[1385]
步骤3：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(1.5ml)中的1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(19.9mg,50.6μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(13.7mg,60.7μmol)和dipea(35μl,0.202mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(15.5mg,52％)。lcms(方法a):r
t
＝1.46min,m/z＝583[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(d,j＝2.9hz,1h),8.12(d,j＝7.5hz,1h),7.37
–
7.18(m,10h),5.50(s,2h),4.72(d,j＝10.4hz,1h),4.61(dd,j＝30.0,13.8hz,1h),4.38(dt,j＝23.6,5.0hz,1h),3.79
–
3.53(m,6h),3.42
–
2.95(m,5h(信号被hdo遮蔽)),1.88(ddd,j＝26.1,12.5,6.9hz,1h),1.67
–
1.13(m,8h),1.07(dq,j＝14.1,8.4,7.2hz,1h)。
[1386]
实施例168：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1387][1388]
根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(20mg,50.8μmol)、酸3(9.5mg,61.0μmol)、hatu(25.1mg,66.1μmol)和dipea(27μl,0.153mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(15.6mg,57％)。lcms(方法a):r
t
＝1.45min,m/z＝532[m+h]
+
。1h nmr
(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.31(d,j＝4.3hz,1h),8.12(d,j＝2.7hz,1h),7.34(dd,j＝8.0,6.5hz,2h),7.29(td,j＝8.3,7.8,4.0hz,3h),5.51(s,2h),4.80(d,j＝14.2hz,1h),4.73
–
4.49(m,1h),3.74
–
2.90(m,5h(信号被hdo遮蔽)),2.83
–
2.64(m,1h),2.32
–
2.18(m,1h),2.08
–
1.86(m,1h),1.82
–
1.00(m,12h)。
[1389]
实施例169：6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[1390][1391]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
((6
‑
氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,75.4μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(29.4mg,90.5μmol)、dipea(53μl,0.302mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌17h)制备，得到标题化合物(19mg,40％)。lcms(方法a):r
t
＝1.68min,m/z＝620[m+h]
+
。
[1392]
步骤2：6
‑
氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
((6
‑
氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(19mg,30.7μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(14.7mg,91％)。lcms(方法a):r
t
＝0.86min,m/z＝520[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.27(d,j＝2.4hz,1h),7.85(ddd,j＝9.2,6.9,2.9hz,1h),7.75(ddd,j＝18.1,8.7,4.0hz,2h),7.33
–
7.23(m,4h),7.19(ddd,j＝13.1,8.7,5.3hz,1h),4.73(d,j＝7.6hz,1h),4.60(dd,j＝21.0,13.7hz,1h),4.29(dt,j＝23.5,5.3hz,1h),3.68(t,j＝14.2hz,1h),3.56(dt,j＝10.0,5.2hz,1h),3.37
–
2.84(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.77(q,j＝10.1,7.4hz,2h),2.58
–
2.17(br s,1h(信号被dmso遮蔽)),1.97
–
1.83(m,1h),1.69
–
1.18(m,8h),1.16
–
1.01(m,1h)。
[1393]
实施例170：6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮
[1394][1395]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
((6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,71.6μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(27.9mg,85.9μmol)、dipea(50μl,0.286mmol)和dcm
(1ml)(在rt搅拌17h)制备，得到标题化合物(18mg,39％)。lcms(方法a):r
t
＝1.74min,m/z＝638[m+h]
+
；582[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1396]
步骤2：6,7
‑
二氟
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)喹唑啉
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
((6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代喹唑啉
‑
3(4h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(18mg,28.2μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(11.9mg,77％)。lcms(方法a):r
t
＝0.94min,m/z＝538[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.31(d,j＝2.3hz,1h),8.09(ddd,j＝10.3,8.6,6.9hz,1h),7.78(dd,j＝11.3,7.2hz,1h),7.38
–
7.23(m,4h),7.23
–
7.14(m,1h),4.74(d,j＝7.8hz,1h),4.59(dd,j＝20.5,13.8hz,1h),4.29(dt,j＝23.0,5.3hz,1h),3.67(t,j＝13.9hz,1h),3.55(td,j＝10.3,9.7,4.4hz,1h),3.37
–
2.85(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.83
–
2.71(m,2h),2.58
–
2.27(br s,1h(信号被dmso遮蔽)),1.89(dq,j＝14.1,7.4hz,1h),1.68
–
1.17(m,8h),1.08(ddd,j＝19.1,13.2,5.9hz,1h)。
[1397]
实施例171：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮
[1398][1399]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
氧代
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮(25mg,79.8μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(31.1mg,95.7μmol)、dipea(56μl,0.319mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌17h)制备，得到标题化合物(40mg,83％)。lcms(方法a):r
t
＝1.36min,m/z＝602[m+h]
+
；546[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1400]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
萘啶
‑
1(2h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
氧代
‑
2,7
‑
萘啶
‑
2(1h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(40mg,66.5μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(24.9mg,73％)。lcms(方法a):r
t
＝0.56min,m/z＝502[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.36(d,j＝6.5hz,1h),8.70(d,j＝5.4hz,1h),7.71(dd,j＝7.4,4.4hz,1h),7.58(d,j＝5.5hz,1h),7.33
–
7.24(m,4h),7.19(dtt,j＝8.6,6.1,3.1hz,1h),6.62(d,j＝7.4hz,1h),4.75
–
4.60(m,2h),4.29(dt,j＝22.8,5.3hz,1h),3.69
–
3.52(m,2h),3.37
–
2.84(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.77(h,j＝6.4hz,2h),2.57
–
2.21(br s,1h(信号被dmso遮蔽)),1.93
–
1.81(m,1h),1.68
–
1.41(m,6h),1.38
–
1.18(m,2h),1.09(td,j＝13.8,6.5hz,1h)。
[1401]
实施例172：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1402][1403]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
((1
‑
苄基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(20mg,50.6μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(19.7mg,60.7μmol)、dipea(35μl,0.201mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌17h)制备，得到标题化合物(28mg,81％)。lcms(方法a):r
t
＝1.73min,m/z＝682[m+h]
+
；626[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1404]
步骤2：1
‑
苄基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
((1
‑
苄基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(28mg,41.1μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(15.3mg,63％)。lcms(方法a):r
t
＝0.98min,m/z＝582[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(d,j＝1.9hz,1h),8.12(d,j＝6.4hz,1h),7.34(dd,j＝8.0,6.5hz,2h),7.28(td,j＝7.4,6.7,4.3hz,7h),7.18(tdd,j＝8.5,6.7,3.0hz,1h),5.50(s,2h),4.70(d,j＝7.7hz,1h),4.60(dd,j＝20.6,13.7hz,1h),4.28(dt,j＝24.6,5.3hz,1h),3.68
–
3.50(m,2h),3.37
–
2.84(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.81
–
2.70(m,2h),2.58
–
2.30(br s,1h(信号被dmso遮蔽)),1.86(dt,j＝13.5,6.1hz,1h),1.67
–
1.00(m,9h)。
[1405]
实施例173：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮
[1406][1407]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,7
‑
二氢
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(12ml)中的2
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(1.20g,8mmol)、环氧化物2(3.21g,12mmol)、碳酸铯(3.91g,12mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(1.62g,49％)。lcms(方法c):r
t
＝1.31min,m/z＝362[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1408]
步骤2：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,7
‑
二氢
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(200mg,0.479mmol)、dcm(4ml)和tfa(2ml)(在rt搅拌20min)制备，得到标题化合物(142mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝0.47min,m/z＝318[m+h]
+
。
[1409]
步骤3：6
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(20.0mg,0.063mmol)、酸1(10.7mg,0.063mmol)、hatu(28.8mg,0.076mmol)和dipea(33μl,0.189mmol)制备，得到呈白色固体的标题化合物(23.6mg,78％)。lcms(方法b):r
t
＝1.31min,m/z＝470[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),8.02(s,1h),4.76
‑
4.71(m,1h),4.68
‑
4.54(m,1h),4.08(s,3h),3.72
‑
3.52(m,2h),3.46
‑
3.17(m,2h),2.93
‑
2.81(m,1h),2.03
‑
1.85(m,1h),1.72
‑
1.33(m 13h),1.26
‑
1.03(m,8h),1.00
‑
0.90(m,3h),0.89
‑
0.75(m,2h)。
[1410]
实施例174：2
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[1411][1412]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(1.5ml)中的1
‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(0.14g,0.9mmol)、环氧化物2(0.37g,1.4mmol)、碳酸铯(0.46g,1.4mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.22g,56％)。lcms(方法c):r
t
＝1.26min,m/z＝362[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1413]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(120mg,0.287mmol)、tfa(1.5ml)和dcm(3ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(80mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝0.47min,m/z＝318[m+h]
+
。
[1414]
步骤3：2
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(15mg,47.3μmol)、酸1(9.7mg,56.7μmol)、hatu(23.4mg,61.4μmol)和dipea(24.8μl,0.142mmol)(在rt搅拌2h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(6mg,26％)。lcms(方法b):r
t
＝1.30min,m/z＝470[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),8.02(s,1h),4.77
–
4.70(m,1h),4.68
–
4.54(m,1h),4.08(s,3h),3.72
–
3.51(m,2h),3.47
–
3.31(m,2h),3.27
–
3.04(m,1h),2.87(dp,j＝21.8,6.6hz,1h),1.93(tdd,j＝21.7,18.0,14.1,5.7hz,1h),1.80
–
1.01(m,20h),0.95(dt,j＝20.4,6.7hz,3h),0.90
–
0.74(m,2h)。
[1415]
实施例175：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮
[1416][1417]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(15mg,47.3μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(18.4mg,56.7μmol)、dipea(33μl,0.189mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(20mg,70％)。lcms(方法b):r
t
＝1.26min,m/z＝550[m
‑
丁烯+h]
+
；506[m
‑
boc+h]
+
。
[1418]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
2h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,33.0μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(15mg,87％)。lcms(方法b):r
t
＝0.64min,m/z＝506[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),8.01(d,j＝2.5hz,1h),7.33
–
7.24(m,4h),7.19(ddq,j＝11.4,5.4,3.2,2.4hz,1h),4.66(d,j＝5.4hz,1h),4.59(dd,j＝21.3,13.9hz,1h),4.29(dt,j＝17.3,5.2hz,1h),4.08(d,j＝1.6hz,3h),3.66
–
3.52(m,2h),3.27
–
2.85(m,7h),2.77(dq,j＝6.8,4.4,3.9hz,2h),1.92
–
1.81(m,1h),1.69
–
1.00(m,9h)。nh信号未观测到。
[1419]
实施例176：5
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1420][1421]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(1.0ml)中的1
‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(0.10g,0.5mmol)、环氧化物2(0.19g,0.7mmol)、碳酸铯(0.23g,0.7mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.16g,71％)。lcms(方法c):r
t
＝1.49min,m/z＝424[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1422]
步骤2：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(110mg,0.229mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌20min)制备，得到标题化合物(91.7mg,100％)。lcms(方法
b):r
t
＝0.73min,m/z＝380[m+h]
+
。
[1423]
步骤3：5
‑
((7
‑
((r)
‑3‑
环己基
‑2‑
甲基丙酰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(20.0mg,0.063mmol)、酸1(9.0mg,0.053mmol)、hatu(24.0mg,0.063mmol)和dipea(28μl,0.158mmol)制备，得到呈白色固体的标题化合物(27.8mg,97％)。lcms(方法b):r
t
＝1.68min,m/z＝532[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.41
‑
8.35(m,2h),8.06(d,2h),7.59(t,2h),7.42(t,1h),4.81
‑
4.75(m,1h),4.74
‑
4.59(m,1h),3.79
‑
3.54(m,2h),3.48
‑
3.37(m,1h),3.27
‑
3.01(m,1h),2.95
‑
2.80(m,1h),2.07
‑
1.87(m,1h),1.77
‑
1.02(m,21h),1.00
‑
0.91(m,3h),0.90
‑
0.74(m,2h)。
[1424]
实施例177：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1425][1426]
根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(20.0mg,0.053mmol)、酸3(8.2mg,0.053mmol)、hatu(24.0mg,0.063mmol)和dipea(28μl,0.158mmol)制备，得到呈白色固体的标题化合物(23.1mg,84％)。lcms(方法b):r
t
＝1.38min,m/z＝518[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44
‑
8.32(m,2h),8.06(d,2h),7.59(t,2h),7.42(t,1h),4.85
‑
4.77(m,1h),4.77
‑
4.54(m,1h),4.04
‑
3.49(m,3h),3.43
‑
3.36(m,1h),3.21
‑
3.05(m,1h),2.81
‑
2.66(m,1h),2.33
‑
2.20(m,1h),2.12
‑
1.88(m,1h),1.85
‑
0.95(m,13h)。
[1427]
实施例178：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1428][1429]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：向5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(30.0mg,0.079mmol)和dipea(28ul,0.158mmol)于无水dcm(0.5ml)中的搅拌溶液中添加(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(42.3mg,0.130mmol)并且将该溶液搅拌72h。将混合物用饱和碳酸氢钠(含水)溶液(2ml)洗涤。将水相分离并使用dcm(2
×
2ml)萃取。将合并的有机级分干燥(相分离器)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速色谱(0
‑
50％
于环己烷中的etoac)纯化，得到标题化合物(38.9mg,74％)。lcms(方法b):r
t
＝1.61min,m/z＝612[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1430]
步骤3：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
苯基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
氧代
‑1‑
苯基
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(32.9mg,0.049mmol)、dcm(1ml)和tfa(0.25ml)(在rt搅拌20min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(25.2mg,89％)。lcms(方法b):r
t
＝0.88min,m/z＝568[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.40
‑
8.34(m,2h),8.06(d,2h),7.58(t,2h),7.42(t,1h),7.34
‑
7.24(m,4h),7.24
‑
7.16(m,1h),4.71(d,1h),4.64(t,1h),4.30(dt,1h),3.68(t,1h),3.64
‑
3.53(m,1h),3.23
‑
3.12(m,2h),3.11
‑
2.99(m,2h),2.99
‑
2.86(m,3h),2.85
‑
2.73(m,2h),1.96
‑
1.84(m,1h),1.68
‑
1.38(m,6h),1.38
‑
1.18(m,2h),1.14
‑
1.01(m,1h)。
[1431]
实施例179：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮
[1432][1433]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,7
‑
二氢
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：向6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮(30.0mg,0.095mmol)和dipea(33ul,0.189mmol)于无水dcm(0.5ml)中的搅拌溶液中添加(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(42.3mg,0.130mmol)并且将该溶液搅拌6日。将混合物用饱和碳酸氢钠(含水)溶液(2ml)洗涤。将水相分离并使用dcm(2
×
2ml)萃取。将合并的有机级分干燥(相分离器)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
15％于etoac中的meoh)纯化。将残余物进一步通过快速色谱(0
‑
15％于dcm中的meoh)纯化，得到标题化合物(42.3mg,74％)。lcms(方法b):r
t
＝1.26min,m/z＝550[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1434]
步骤2：6
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
甲基
‑
2,6
‑
二氢
‑
7h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
2,7
‑
二氢
‑
6h
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸酯(42.3mg,0.070mmol)、dcm(2ml)和tfa(1ml)(在rt搅拌20min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(31.8mg,88％)。lcms(方法b):r
t
＝0.63min,m/z＝506[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),8.03
‑
7.99(m,1h),7.33
‑
7.24(m,4h),7.23
‑
7.15(m,1h),4.66(d,1h),4.59(t,1h),4.29(dt,1h),4.12
‑
4.04(m,3h),3.66
‑
3.52(m,2h),3.22
‑
3.10(m,2h),3.10
‑
2.99(m,2h),2.99
‑
2.87(m,3h),2.84
‑
2.72(m,2h),1.93
‑
1.80(m,1h),1.68
‑
1.28(m,7h),1.28
‑
1.14(m,2h),1.13
‑
1.00(m,1h)。
[1435]
实施例180：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1436][1437]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(1.5ml)中的1
‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(0.14g,0.9mmol)、环氧化物2(0.37g,1.4mmol)、碳酸铯(0.46g,1.4mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.30g,77％)。lcms(方法c):r
t
＝1.31min,m/z＝362[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1438]
步骤2：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(100mg,0.240mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(70mg,92％)。lcms(方法b):r
t
＝0.52min,m/z＝318[m+h]
+
。
[1439]
步骤3：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(22mg,69.3μmol)、酸3(13.0mg,83.2μmol)、hatu(34.3mg,90.1μmol)和dipea(37μl,0.208mmol)(在rt搅拌45min)制备，得到呈无色固体的标题化合物(18.4mg,57％)。lcms(方法b):r
t
＝1.05min,m/z＝456[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.29(d,j＝3.8hz,1h),8.07(d,j＝2.9hz,1h),4.77(dd,j＝15.5,6.8hz,1h),4.73
–
4.50(m,1h),3.92(d,j＝1.7hz,3h),3.75
–
3.46(m,2h),3.42
–
3.31(m,1h),3.28
–
3.20(m,1h),3.20
–
3.04(m,1h),2.69(s,2h),2.32
–
2.18(m,1h),2.07
–
1.88(m,1h),1.81
–
1.47(m,5h),1.47
–
1.00(m,7h)。
[1440]
实施例181：1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1441][1442]
步骤1：10
‑
((1
‑
环丙基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(3.0ml)中的1
‑
环丙基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(0.30g,1.7mmol)、环氧化物2(0.68g,2.6mmol)、碳酸铯(0.83g,2.6mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.50g,66％)。lcms(方法c):r
t
＝1.46min,m/z＝388[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1443]
步骤2：1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡
唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
((1
‑
环丙基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(100mg,0.226mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(58mg,75％)。lcms(方法b):r
t
＝0.60min,m/z＝344[m+h]
+
。
[1444]
步骤3：1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
甲基丁酰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序4，使用于dcm(1ml)中的1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(21mg,61.1μmol)、酸3(11.5mg,73.4μmol)、hatu(30.2mg,79.5μmol)和dipea(32μl,0.183mmol)(在rt搅拌45min)制备，得到呈无色固体的标题化合物(17.4mg,58％)。lcms(方法b):r
t
＝1.15min,m/z＝482[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.29(d,j＝3.9hz,1h),8.02(d,j＝3.4hz,1h),4.82
–
4.73(m,1h),4.73
–
4.49(m,1h),3.86(tt,j＝7.4,3.8hz,1h),3.74
–
3.47(m,3h),3.37(ddd,j＝21.2,14.3,9.4hz,1h),3.24(d,j＝21.8hz,1h),3.19
–
3.03(m,1h),2.84
–
2.65(m,1h),2.32
–
2.18(m,1h),2.08
–
1.88(m,1h),1.81
–
1.48(m,5h),1.48
–
1.01(m,11h)。
[1445]
实施例182：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1446][1447]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(24mg,75.1μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(29.5mg,90.7μmol)、dipea(53μl,0.303mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌20h)制备，得到标题化合物(20mg,43％)。lcms(方法b):r
t
＝1.35min,m/z＝550[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1448]
步骤2：5
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑1‑
甲基
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((1
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,33.0μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌45min)制备，得到呈无色固体的标题化合物(16.2mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝0.71min,m/z＝506[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.28(d,j＝1.8hz,1h),8.07(d,j＝5.9hz,1h),7.31
–
7.24(m,4h),7.23
–
7.14(m,1h),4.67(d,j＝5.7hz,1h),4.60(dd,j＝20.1,13.8hz,1h),4.28(dt,j＝22.5,5.2hz,1h),3.91(s,3h),3.63(t,j＝14.4hz,1h),3.55(dt,j＝10.8,5.3hz,1h),3.27
–
2.85(m,7h),2.81
–
2.70(m,2h),1.93
–
1.82(m,1h),1.67
–
1.01(m,9h)。nh信号未观测到。
[1449]
实施例183：1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺
[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮
[1450][1451]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
((1
‑
环丙基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮(21mg,60.8μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(23.7mg,70.0μmol)、dipea(41μl,0.233mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌20h)制备，得到标题化合物(21mg,54％)。lcms(方法b):r
t
＝1.44min,m/z＝576[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1452]
步骤2：1
‑
环丙基
‑5‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑
1,5
‑
二氢
‑
4h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
((1
‑
环丙基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢
‑
5h
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,31.7μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌45min)制备，得到呈无色固体的标题化合物(16.5mg,96％)。lcms(方法b):r
t
＝0.77min,m/z＝532[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.28(d,j＝1.9hz,1h),8.02(d,j＝6.0hz,1h),7.32
–
7.24(m,4h),7.22
–
7.15(m,1h),4.68(d,j＝6.6hz,1h),4.60(dd,j＝20.8,13.8hz,1h),4.29(dt,j＝23.7,5.2hz,1h),3.86(tt,j＝7.4,3.8hz,1h),3.62(t,j＝14.5hz,1h),3.58
–
3.50(m,1h),3.27
–
2.84(m,7h),2.76(dt,j＝9.6,5.5hz,2h),1.87(dq,j＝13.4,6.4hz,1h),1.67
–
1.01(m,13h)。nh信号未观测到。
[1453]
实施例184：6
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1454][1455]
步骤1：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：通过手性超临界流体色谱，使用amy
‑
c(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(45:55etoh/co2)将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.06g)拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(482mg,45％回收率)。手性纯度(方法a)：r
t
＝1.66min，100％ee。第二洗脱材料得到(r)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(465mg,44％回收率)。手性纯度(方法a)：r
t
＝3.31min，>99.9％ee。
[1456]
步骤2：(s)
‑6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(230mg,0.499mmol)、tfa(3ml)和dcm(6ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(167mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝0.62min,m/z＝361[m+h]
+
。
[1457]
步骤3：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用(s)
‑6‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮(50mg,0.137mmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(58.6mg,0.180mmol)、dipea(97μl,0.555mmol)和dcm(1.5ml)(在rt搅拌7h)制备，得到标题化合物(15mg,66％)。lcms(方法b):r
t
＝1.74min,m/z＝649[m+h]
+
；593[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1458]
步骤4：6
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑2‑
(甲硫基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,23.1μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(11.4mg,88％)。lcms(方法a):r
t
＝0.76min,m/z＝549[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.23(s,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.38
–
7.15(m,6h),4.65(s,1h),4.61(d,j＝13.6hz,1h),4.31(t,j＝5.2hz,1h),3.70
–
3.52(m,2h),3.19(d,j＝13.0hz,2h),3.03(td,j＝10.7,9.4,5.4hz,2h),2.92(dd,j＝26.1,5.5hz,3h),2.77(t,j＝5.1hz,2h),2.59(s,3h),1.88(dd,j＝17.3,11.2hz,1h),1.66
–
1.41(m,6h),1.35
–
1.20(m,2h),1.10
–
1.01(m,1h)。nh信号未观测到。
[1459]
实施例185：6
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮
[1460][1461]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃在氮气下向(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
(甲硫基)
‑5‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(30mg,46.2μmol)和10％pd/c(0.5mg,4.6μmol)于无水thf(0.5ml)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(22μl,0.139mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h，然后升温到rt并且再搅拌18h。将反应混合物直接通过快速色谱纯化，得到标题化合物(14mg,50％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝547[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1462]
步骤2：6
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
5(6h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
氧代吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑
6(5h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌
嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,23.2μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌0.5h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(10.9mg,90％)。lcms(方法b):r
t
＝0.67min,m/z＝503[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(d,j＝1.9hz,1h),8.12(d,j＝6.4hz,1h),7.34(dd,j＝8.0,6.5hz,2h),7.28(td,j＝7.4,6.7,4.3hz,7h),7.18(tdd,j＝8.5,6.7,3.0hz,1h),5.50(s,2h),4.70(d,j＝7.7hz,1h),4.60(dd,j＝20.6,13.7hz,1h),4.28(dt,j＝24.6,5.3hz,1h),3.68
–
3.50(m,2h),3.37
–
2.84(m,7h(与hdo信号重叠)),2.81
–
2.70(m,2h),2.58
–
2.30(br s,1h(与dmso信号重叠)),1.86(dt,j＝13.5,6.1hz,1h),1.67
–
1.00(m,9h)。
[1463]
实施例186：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1464][1465]
步骤1：5
‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑2‑
胺：根据一般程序5，使用在2
×
10
‑
20ml微波小瓶之间均等分配的于1,4
‑
二烷(26ml)和水(9ml)中的4
‑
氯
‑5‑
(甲硫基)吡啶
‑2‑
胺(3.00g,17.2mmol)、苯基硼酸(3.14g,25.8mmol)、碳酸钠(3.64g,34.4mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(0.707g,0.859mmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热3h，得到标题化合物(2.65g,71％)。lcms(方法b):r
t
＝0.70min,m/z＝217[m+h]
+
。
[1466]
步骤2：5
‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：向5
‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑2‑
胺(2.6g,12.0mmol)和水(0.24ml,13.2mmol)于dmf(60ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(2.86ml,24.0mmol)。将所得混合物在rt搅拌21h。将反应物用水猝灭并且使用相分离器用dcm(
×
3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩并将粗制材料通过快速色谱纯化，得到标题化合物(820mg,31％)。lcms(方法b):r
t
＝0.92min,m/z＝218[m+h]
+
。
[1467]
步骤3：10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(11ml)中的5
‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(0.80g,3.68mmol)、环氧化物2(1.18g,4.42mmol)和碳酸铯(2.40g,7.36mmol)(在80℃保持17h)制备，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(1.26g,70％)。lcms(方法b):r
t
＝1.59min,m/z＝485[m+h]
+
；429[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1468]
步骤4：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.25g,2.58mmol)、tfa(10ml)和dcm(20ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(950mg,96％)。lcms(方法b):r
t
＝0.82min,m/z＝385[m+h]
+
。
[1469]
步骤5：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(200mg,0.520mmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(203mg,0.624mmol)、dipea(363μ
l,2.08mmol)和dcm(5ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(250mg,71％)。lcms(方法b):r
t
＝1.66min,m/z＝673[m+h]
+
；617[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1470]
步骤6：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,29.7μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(14.9mg,82％)。lcms(方法a):r
t
＝0.90min,m/z＝573[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.86(d,j＝5.9hz,1h),7.45(d,j＝1.3hz,5h),7.31
–
7.16(m,5h),6.34(d,j＝2.9hz,1h),4.89(d,j＝2.9hz,1h),4.60(dd,j＝30.1,13.5hz,1h),4.30(dt,j＝20.8,5.2hz,1h),3.64(td,j＝24.8,23.8,13.5hz,2h),3.38
–
2.85(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.77(t,j＝4.9hz,2h),2.07(s,3h),1.85(dt,j＝13.3,7.7hz,1h),1.66
–
1.39(m,6h),1.35
–
1.03(m,3h)。nh信号未观测到。
[1471]
实施例187：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1472][1473]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在rt向(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(30mg,44.6μmol)于dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加mcpba(<77％纯净)(12mg,53.5μmol)。将所得反应物在rt搅拌17h，然后直接通过快速色谱纯化，得到标题化合物(20mg,65％)。lcms(方法b):r
t
＝1.41min,m/z＝689[m+h]
+
；633[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1474]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基亚磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲基亚磺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,29.0μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(16.1mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝0.73min(溶剂前沿),m/z＝589[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.18(m,1h),7.54
–
7.44(m,5h),7.33
–
7.25(m,4h),7.19(dtt,j＝6.6,4.6,2.5hz,1h),6.38(t,j＝4.0hz,1h),4.89
–
4.84(m,1h),4.75(ddd,j＝28.3,21.3,13.5hz,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.75
–
3.52(m,2h),3.40
–
2.86(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.78(q,j＝5.2,4.6hz,2h),2.45
–
2.32(m,3h(信号被dmso卫星遮蔽)),1.93
–
1.80(m,1h),1.70
–
1.17(m,8h),1.16
–
1.03(m,1h)。nh信号未观测到。
[1475]
实施例188：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1476][1477]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在rt中向(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(30mg,44.6μmol)于dcm(2ml)的搅拌溶液中添加mcpba(<77％纯净)(24mg,0.107mmol)。将所得反应物在rt搅拌17h，然后直接通过快速色谱纯化，得到标题化合物(20mg,63％)。lcms(方法b):r
t
＝1.50min,m/z＝649[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1478]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲基磺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,28.4μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈无色固体的标题化合物(17.7mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.77min,m/z＝605[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.48(d,j＝4.6hz,1h),7.49
–
7.41(m,5h),7.32
–
7.25(m,4h),7.19(ddt,j＝8.6,6.1,2.6hz,1h),6.29(d,j＝4.4hz,1h),4.92(d,j＝7.6hz,1h),4.76(dd,j＝20.6,13.3hz,1h),4.30(dt,j＝23.5,5.2hz,1h),3.68
–
3.52(m,2h),3.40
–
2.86(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.77(t,j＝5.3hz,2h),2.75(s,3h),1.91
–
1.80(m,1h),1.67
–
1.19(m,8h),1.10(ddt,j＝27.5,13.7,6.1hz,1h)。nh信号未观测到。
[1479]
实施例189：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1480][1481]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(甲硫基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(40mg,59.4μmol)、(二乙酰氧基碘)苯(47.9mg,0.149mmol)和氨基甲酸铵(9.3mg,0.119mmol)于meoh(0.25ml)中的溶液在rt搅拌1.75h，然后直接通过快速色谱纯化，得到标题化合物(20mg,47％)。lcms(方法b):r
t
＝1.34min,m/z＝704[m+h]
+
；648[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1482]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((5
‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,28.4μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(17.5mg,94％)。lcms(方法a):r
t
＝0.66min,m/z＝604[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.50(m,1h),7.42(s,5h),7.33
–
7.25(m,4h),7.20(tq,j＝6.1,2.9,2.5hz,1h),6.21(dd,j＝4.7,1.9hz,1h),4.90
–
4.85(m,1h),4.73(td,j＝17.6,15.4,7.7hz,1h),4.32(dt,j＝27.7,5.0hz,1h),4.12
–
3.95(m,1h),3.68
–
3.54(m,2h),3.41
–
2.87(m,7h(信号被hdo遮蔽)),2.85
–
2.74(m,2h),2.70(d,j＝3.2hz,3h),1.87(dd,j＝20.0,13.0hz,1h),1.67
–
1.17(m,8h),1.17
–
1.02(m,1h)。nh信号未观测到。
[1483]
实施例190：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1484][1485]
步骤1：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(1.5ml)中的1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.130mmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(35.2mg,0.156mol)和dipea(91μl,0.520mmol)(在rt搅拌17h)制备，得到标题化合物(50mg,67％)。lcms(方法b):r
t
＝1.46min,m/z＝574[m+h]
+
。
[1486]
步骤2：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(s
‑
甲基磺亚胺酰基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
(甲硫基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(35mg,61.0μmol)、(二乙酰氧基碘)苯(49.1mg,0.153mmol)和氨基甲酸铵(9.5mg,0.122mmol)于meoh(0.3ml)中的溶液在rt搅拌45min，然后直接通过快速色谱纯化，得到标题化合物(10.2mg,27％)。lcms(方法b):r
t
＝1.11min,m/z＝605[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.50(dd,j＝6.0,3.3hz,1h),7.42(s,5h),7.36
–
7.27(m,4h),7.24(tt,j＝6.1,2.4hz,1h),6.24
–
6.17(m,1h),4.94
–
4.87(m,1h),4.75(dd,j＝24.3,15.3hz,1h),4.45
–
4.34(m,1h),4.06(d,j＝50.8hz,1h),3.81
–
3.52(m,6h),3.47
–
2.96(m,5h(信号被hdo遮蔽)),2.70(d,j＝2.3hz,3h),1.87(dd,j＝18.5,8.3hz,1h),1.70
–
1.03(m,9h)。
[1487]
实施例191：5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1488]
[1489]
步骤1：(3r)
‑4‑
(10
‑
((5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(20.0mg,0.0466mmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(22.7mg,0.0698mmol)、dipea(24.4μl,0.140mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(17.4mg,52％)。lcms(方法a):r
t
＝1.47min,m/z＝718[m+h]
+
。
[1490]
步骤2：5
‑
((二(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(10
‑
((5
‑
((二甲基(氧代)
‑
λ6‑
亚硫烷基)氨基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(17.4mg,24.2μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)制备，在rt搅拌1h，在冻干后得到呈淡黄色固体的标题化合物(5.1mg,34％)。lcms(方法b):r
t
＝0.78min,m/z＝618[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.57
‑
7.50(m,2h),7.46
‑
7.12(m,9h),6.39
‑
6.34(m,1h),5.25
‑
5.10(m,1h),4.68
‑
4.37(m,1h),4.34
‑
4.23(m,1h),3.73(br t,1h),3.63
‑
2.98(m,11h,重叠的hdo峰),2.98
‑
2.92(m,3h),2.89(br t,1h),2.80
‑
2.71(m,1h),1.97
‑
0.66(m,11h)。
[1491]
实施例192：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1492][1493]
步骤1：10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2使用于dmf(25ml)中的4
‑
氯吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(648mg,5.00mmol)、环氧化物2(1.34g,5.00mmol)和碳酸铯(1.79g,5.50mmol)制备，在80℃保持19h 20min得到呈无色固体的标题化合物(1.18g,59％)。lcms(方法a):r
t
＝1.49min,m/z＝397,399[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.72(d,j＝7.3hz,1h),6.55(d,j＝2.4hz,1h),6.38(dd,j＝7.3,2.4hz,1h),4.76(s,1h),4.53(d,j＝13.5hz,1h),3.59(d,j＝13.6hz,1h),3.56
–
3.50(m,1h),3.26
–
3.09(m,3h),1.91
–
1.82(m,1h),1.69
–
1.48(m,5h),1.38(s,9h),1.45
–
1.23(m,2h),1.18
–
1.08(m,2h)。
[1494]
步骤2：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(1.5ml)和水(0.5ml)中的10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(155mg,0.390mmol)、苯基硼酸(71.4mg,0.586mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(16.5mg,0.0195mmol)和碳酸钠(82.8mg,0.781mmol)(在微波辐照下在130℃保持30min)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(135mg,78％)。lcms(方法a):r
t
＝1.65min,m/z＝439[m+h]
+
。
[1495]
步骤3：1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯
(135mg,0.307mmol)于tfa(1ml)和dcm(2ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(98mg,94％)。lcms(方法a):r
t
＝0.77min,m/z＝339[m+h]
+
。
[1496]
步骤4：10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯：在rt将氯甲酸4
‑
硝基苯基酯(175mg,0.869mmol)一次性添加到1
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(98mg,0.290mmol)和吡啶(70μl,0.869mmol)于dcm(3ml)中的溶液中。在16h后，将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(127mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝1.61min,m/z＝504[m+h]
+
。
[1497]
步骤5：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：根据一般程序10，使用于dma(0.35ml)中的4
‑
硝基苯基10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸酯(20mg,0.0348mmol)和苄基胺(19μl,0.174mmol)(保持18h)制备，在冻干后得到呈极浅黄色固体的标题化合物(13.5mg,80％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝472[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.79(d,j＝7.1hz,1h),7.77
–
7.71(m,2h),7.53
–
7.44(m,3h),7.32
–
7.26(m,2h),7.26
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.17(m,1h),6.96(t,j＝5.9hz,1h),6.72(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),4.96(s,1h),4.53(d,j＝13.5hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.75(d,j＝13.6hz,1h),3.62
–
3.53(m,1h),3.27
–
3.18(m,3h),1.94
–
1.86(m,1h),1.72
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.45
–
1.36(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1498]
实施例193：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1499][1500]
步骤1：10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(68ml)中的6
‑
氯嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(8.88g,68.0mmol)、环氧化物2(18.2g,68.0mmol)和叔丁醇钾(8.40g,74.8mmol)(在110℃保持16h)制备，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.44g,16％)。lcms(方法a):r
t
＝1.41min,m/z＝342,344[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.33(s,1h),6.61(s,1h),4.81(s,1h),4.50(d,j＝13.5hz,1h),3.57(d,j＝13.5hz,1h),3.55
–
3.49(m,1h),3.26
–
3.09(m,3h),1.93
–
1.85(m,1h),1.68
–
1.50(m,5h),1.44
–
1.33(m,1h),1.39(s,9h),1.33
–
1.23(m,1h),1.20
–
1.10(m,2h)。
[1501]
步骤2：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(1.5ml)和水(0.5ml)中的10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(94mg,0.236mmol)、苯基硼酸(43.2mg,0.354mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(10mg,0.0118mmol)和碳酸
钠(50.1mg,0.473mmol)(在微波辐照下在130℃保持30min)制备，得到呈黄色固体的标题化合物(48.2mg,46％)。lcms(方法a):r
t
＝1.61min,m/z＝440[m+h]
+
。
[1502]
步骤3：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(48mg,0.109mmol)于tfa(1ml)和dcm(2ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(33mg,89％)。lcms(方法a):r
t
＝0.77min,m/z＝340[m+h]
+
。
[1503]
步骤4：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯：在rt向3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(33mg,0.0972mmol)和吡啶(24μl,0.292mmol)于dcm(1ml)中的悬浮液中一次性添加氯甲酸4
‑
硝基苯基酯(58.8mg,0.292mmol)。在16h后，将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(21mg,42％)。lcms(方法a):r
t
＝1.57min,m/z＝505[m+h]
+
。
[1504]
步骤5：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：根据一般程序10，使用于dma(0.42ml)中的4
‑
硝基苯基10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸酯(21mg,0.0416mmol)和苄基胺(23μl,0.208mmol)(保持18h)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(7mg,33％)。lcms(方法b):r
t
＝1.30min,m/z＝473[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.53
–
7.46(m,3h),7.31
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.17(m,1h),7.00
–
6.94(m,2h),4.78(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.23(d,j＝5.6hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.58
–
3.52(m,1h),3.28
–
3.16(m,3h),1.95
–
1.87(m,1h),1.70
–
1.59(m,4h),1.58
–
1.50(m,1h),1.45
–
1.33(m,2h),1.25
–
1.16(m,2h)。
[1505]
实施例194：n
‑
苄基
‑8‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酰胺
[1506][1507]
步骤1：4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
甲氧基嘧啶；将4,6
‑
二氯嘧啶(5g,33.6mmol)和(2
‑
氟苯基)硼酸(4.70g,33.6mmol)悬浮于甲苯(100ml)和meoh(50ml)中的混合物中。添加碳酸钾(4.64,33.6mmol)并且将混合物脱气(鼓泡n2)。添加pd(pph3)4(0.97g,0.84mmol)并且将混合物在90℃加热3h。将混合物冷却到rt并且浓缩。将残余物用水稀释并萃取(etoac
×
2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)并且浓缩。将残余物通过快速色谱(graceresolv 80g，0
‑
20％于环己烷中的etoac)纯化，得到被4
‑
氯
‑6‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶(大约0.5g)和4,6
‑
双(2
‑
氟苯基)嘧啶(大约1.5g)污染的标题化合物(大约5.5g)。产物不进一步纯化即使用。lcms(方法b):r
t
＝1.29min,m/z＝205[m+h]
+
。
[1508]
步骤2：6
‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将来自步骤1的4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
甲氧基嘧
啶的粗制材料(总质量：7.5g)悬浮于稀盐酸盐酸(2m,于水中,30ml,60mmol)和1,4
‑
二烷(10ml)中。将反应物在110℃加热5h。将混合物冷却并用氢氧化钠(含水)碱化。将混合物用et2o(
×
2)萃取并且将有机萃取物丢弃。将水层用hcl(含水)酸化并且将所得白色沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(3.99g,62％,两步)。lcms(方法b):r
t
＝0.70min,m/z＝191[m+h]
+
。
[1509]
步骤3：1
‑
氧杂
‑8‑
氮杂二螺[2.0.24.43]癸烷
‑8‑
甲酸叔丁酯：在0℃向碘化三甲基铳(919mg,4.51mmol)于无水dmso(5.0ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(180mg,4.51mmol)并且在rt搅拌反应混合物。在2h后，添加8
‑
氧代
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酸叔丁酯(406mg,1.80mmol)[市售]于dmso(2.5ml)中的溶液并且将反应混合物加热到50℃。再过16h后，将混合物冷却到rt并且用水猝灭，然后萃取到二乙醚(
×
3)中。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中去除溶剂，并且将残留残余物通过快速色谱(0
‑
40％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(209mg,48％)。lcms(方法b):r
t
＝0.89min,m/z＝140[m
‑
boc+h]
+
。
[1510]
步骤4：8
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酸叔丁酯：将6
‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(150mg,0.789mmol)、1
‑
氧杂
‑8‑
氮杂二螺[2.0.24.43]癸烷
‑8‑
甲酸叔丁酯(208mg,0.868mmol)和碳酸铯(642mg,1.97mmol)于dmf(4.0ml)中的搅拌溶液加热到80℃。在2日后，将反应混合物冷却到rt，用水稀释并且用etoac(
×
2)萃取。将合并的有机相用水(
×
2)和盐水洗涤，干燥(mgso4)，并且在真空中去除溶剂。将残留残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(229mg,68％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝374[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1511]
步骤5：6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
((8
‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛
‑8‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：在rt搅拌8
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酸叔丁酯(245mg,0.570mmol)于4m hcl于1,4
‑
二烷中的溶液(2ml,65.8mmol)中的溶液。在16h后，将反应混合物浓缩到干燥。将残余物加载到预平衡的scx
‑
2滤筒上，用meoh洗涤并且使用7n nh3的meoh溶液洗脱。将含氨级分浓缩到干燥，得到呈淡黄色粉末的粗制标题化合物(212mg,>100％产率)。lcms(方法b):r
t
＝0.606min,m/z＝330[m+h]
+
。
[1512]
步骤6：n
‑
苄基
‑8‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑8‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑5‑
甲酰胺：在rt在氮气下将异氰酸苄酯(0.015ml,0.121mmol)添加到6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
((8
‑
羟基
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛
‑8‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(20.0mg,0.0607mmol)于dcm(1.4ml)中的搅拌溶液中。在2h后，将反应混合物直接加载到柱上并通过快速色谱(0
‑
100％,于环己烷中的etoac)纯化并且冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(7.8mg,28％)。lcms(方法a):r
t
＝1.21min,m/z＝463[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.41(s,1h),8.02(dt,1h),7.58
‑
7.50(m,1h),7.41
‑
7.15(m,7h),6.98(t,1h),6.81(s,1h),4.75(s,1h),4.50(d,1h),4.28
‑
4.18(m,2h),3.88(d,2h),3.39
‑
3.19(m,3h,重叠的hdo),1.51
‑
1.40(m,2h),0.74
‑
0.65(m,1h),0.60
‑
0.51(m,1h),0.33
‑
0.19(m,2h)。
[1513]
实施例195：n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺
[1514][1515]
步骤1：4
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(20ml)中的6
‑
(2
‑
氟苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(1.5g,7.89mmol)、环氧化物1(2.72g,7.89mmol)和碳酸铯(3.08g,9.47mmol)制备。将粗制材料悬浮于二乙醚中并且将所得固体通过过滤收集，得到标题化合物(1.8g,53％)。lcms(方法b):r
t
＝1.39min,m/z＝432[m+h]
+
。
[1516]
步骤2：6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.4g,3.24mmol)、dcm(10ml)和tfa(3ml,39mmol)制备，得到标题化合物(920mg,86％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65min,m/z＝332[m+h]
+
。
[1517]
步骤3：n
‑
苄基
‑4‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酰胺：在rt在氮气下将异氰酸苄酯(0.015ml,0.121mmol)添加到6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
[(4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
哌啶基)甲基]嘧啶
‑4‑
酮(20.0mg,0.0604mmol)于dcm(1.4ml)中的搅拌溶液中。在30min后，将反应混合物直接加载到柱上并通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化并且冷冻
‑
干燥，得到呈白色固体的标题化合物(19.8mg,70％)。lcms(方法a):r
t
＝1.23min,m/z＝465[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44(s,1h),8.03(dt,1h),7.58
‑
7.50(m,1h),7.40
‑
7.16(m,7h),6.94(t,1h),6.80(s,1h),4.77(s,1h),4.42(d,1h),4.23(d,2h),3.77
‑
3.67(m,2h),3.33(d,1h),3.07
‑
2.94(m,2h),1.62(ddd,1h),1.14(dt,1h),1.02(s,3h),0.96(s,3h)。
[1518]
实施例196：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1519][1520]
将3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和2,2,2
‑
三氟乙基异氰酸酯(8.3mg,0.0663mmol)于dcm(0.45ml)中的悬浮液在rt搅拌16h，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(19.8mg,92％)。lcms(方法b):r
t
＝1.16min,m/z＝465[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.12
–
8.05(m,2h),7.55
–
7.45(m,3h),7.04(t,j＝6.2hz,1h),6.98(s,1h),4.81(s,1h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),3.85
–
3.76(m,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.59
–
3.53(m,1h),3.28
–
3.18(m,3h),1.94
–
1.87(m,1h),1.70
–
1.59(m,4h),1.57
–
1.50(m,1h),1.42
–
1.33(m,2h),1.25
–
1.14(m,2h)。
[1521]
实施例197：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1522][1523]
根据一般程序10，使用于dma(0.6ml)中的10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(15mg,0.0297mmol)和2
‑
(氨基甲基)吡啶(15μl,0.149mmol)(保持3日)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(2.8mg,18％)。lcms(方法b):r
t
＝0.82min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.53
–
8.41(m,2h),8.13
–
8.04(m,2h),7.74(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.57
–
7.44(m,3h),7.27
–
7.18(m,2h),7.06(t,j＝5.9hz,1h),6.99(s,1h),4.81(s,1h),4.60(d,j＝13.6hz,1h),4.31(d,j＝5.6hz,2h),3.63(d,j＝13.5hz,1h),3.60
–
3.53(m,1h),3.28
–
3.15(m,3h),1.97
–
1.88(m,1h),1.77
–
1.59(m,4h),1.57
–
1.47(m,1h),1.47
–
1.33(m,2h),1.23
–
1.12(m,2h)。
[1524]
实施例198：n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1525][1526]
步骤1：6
‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐：向10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(276mg,0.694mmol)于1,4
‑
二烷(3.5ml)中的溶液中添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.486ml,14.0mmol)并将所得溶液在50℃搅拌2h。将所得悬浮液用dcm(5ml)稀释并且将沉淀通过过滤分离。将沉淀用dcm(3
×
2ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物(227mg,97％)。lcms(方法a):r
t
＝0.29min,m/z＝298,300[m
‑
cl]
+
。
[1527]
步骤2：n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺：向6
‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐(100mg,0.299mmol)于dcm(3ml)中的悬浮液中添加dipea(52μl,0.299mmol)。在搅拌5min后，添加异氰酸苄酯(55μl,0.449mmol)并且将反应混合物再搅拌1h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(116mg,87％)。lcms(方法b):r
t
＝1.08min,m/z＝431,433[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.34(s,1h),7.32
–
7.26(m,2h),7.25
–
7.21(m,2h),7.21
–
7.17(m,1h),6.97(t,j＝5.9hz,1h),6.61(s,1h),4.75(s,1h),4.52(d,j＝13.4hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.57(d,j＝13.5hz,1h),3.55
–
3.48(m,1h),3.27
–
3.15(m,3h),1.93
–
1.84(m,1h),1.68
–
1.55(m,4h),1.55
–
1.46(m,1h),1.45
–
1.35(m,1h),1.35
–
1.27(m,1h),1.22
–
1.10(m,2h)。
[1528]
实施例199：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(吡啶
‑3‑
基
甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1529][1530]
根据一般程序10，使用于dma(0.6ml)中的10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸4
‑
硝基苯基酯(15mg,0.0297mmol)和3
‑
(氨基甲基)吡啶(15μl,0.149mmol)(保持3日)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.6mg,44％)。lcms(方法b):r
t
＝0.78min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.49
–
8.44(m,2h),8.43
–
8.39(m,1h),8.12
–
8.04(m,2h),7.68
–
7.60(m,1h),7.54
–
7.45(m,3h),7.34
–
7.29(m,1h),7.04(t,j＝5.8hz,1h),6.98(s,1h),4.80(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.24(d,j＝5.6hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.57
–
3.50(m,1h),3.27
–
3.13(m,3h),1.94
–
1.87(m,1h),1.69
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.48(m,1h),1.44
–
1.32(m,2h),1.23
–
1.13(m,2h)。
[1531]
实施例200：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1532][1533]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)、吡啶
‑3‑
基硼酸(8.6mg,0.0696mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.74μmol)和碳酸钠(11.1mg,0.104mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈浅米色固体的标题化合物(15mg,85％)。lcms(方法b):r
t
＝0.90min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.27
–
9.21(m,1h),8.68(d,j＝4.4hz,1h),8.50(s,1h),8.43(dt,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55
–
7.50(m,1h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.24(d,j＝7.5hz,2h),7.20(t,j＝7.3hz,1h),7.12(s,1h),6.97(t,j＝5.9hz,1h),4.77(s,1h),4.60(d,j＝13.5hz,1h),4.23(d,j＝5.8hz,2h),3.63(d,j＝13.5hz,1h),3.59
–
3.50(m,1h),3.27
–
3.12(m,3h),1.97
–
1.86(m,1h),1.72
–
1.58(m,4h),1.58
–
1.48(m,1h),1.46
–
1.31(m,2h),1.23
–
1.15(m,2h)。
[1534]
实施例201：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1535]
[1536]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)、吡啶
‑4‑
基硼酸水合物(9.8mg,0.0696mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.74μmol)和碳酸钠(11.1mg,0.104mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈浅米色固体的标题化合物(15.6mg,88％)。lcms(方法b):r
t
＝0.85min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.75
–
8.68(m,2h),8.51(s,1h),8.05
–
7.98(m,2h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.24(d,j＝7.5hz,2h),7.22
–
7.16(m,2h),6.97(t,j＝5.9hz,1h),4.78(s,1h),4.60(d,j＝13.5hz,1h),4.23(d,j＝5.8hz,2h),3.64(d,j＝13.5hz,1h),3.59
–
3.50(m,1h),3.28
–
3.15(m,3h),1.95
–
1.87(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.58
–
1.49(m,1h),1.46
–
1.40(m,1h),1.40
–
1.32(m,1h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1537]
实施例202：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1538][1539]
将n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)和吡咯烷(29μl,0.348mmol)于1,4
‑
二烷(0.5ml)中的溶液在微波辐照下在150℃加热30min，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(7.8mg,46％)。lcms(方法b):r
t
＝1.09min,m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.12(s,1h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.23(d,j＝7.5hz,2h),7.19(t,j＝7.2hz,1h),6.95(t,j＝5.9hz,1h),5.02(s,1h),4.92(s,1h),4.36(d,j＝13.8hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.57(d,j＝13.9hz,1h),3.56
–
3.49(m,1h),3.46
–
3.11(m,7h(信号与hdo重叠)),1.96
–
1.78(m,5h),1.68
–
1.56(m,4h),1.55
–
1.45(m,1h),1.41
–
1.26(m,2h),1.20
–
1.08(m,2h)。
[1540]
实施例203：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
吗啉代
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1541][1542]
将n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)和吗啉(35μl,0.348mmol)于1,4
‑
二烷(0.5ml)中的溶液在微波辐照下在120℃加热30min，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(13.3mg,76％)。lcms(方法b):r
t
＝1.00min,m/z＝482[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.15(s,1h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.23(d,j＝7.1hz,2h),7.19(t,j＝7.1hz,1h),6.95
(t,j＝5.9hz,1h),5.40(s,1h),4.83(s,1h),4.40(d,j＝13.8hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.63(t,j＝4.9hz,4h),3.56
–
3.41(m,6h),3.28
–
3.12(m,3h),1.89
–
1.81(m,1h),1.67
–
1.56(m,4h),1.54
–
1.46(m,1h),1.41
–
1.34(m,1h),1.35
–
1.28(m,1h),1.20
–
1.09(m,2h)。
[1543]
实施例204：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1544][1545]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)、1
‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(14.5mg,0.0696mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.74μmol)和碳酸钠(11.1mg,0.104mmol)(在微波辐照下在120℃保持1h)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(12.5mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝0.97min,m/z＝477[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.33(s,1h),8.29(s,1h),7.99(s,1h),7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.23(d,j＝7.5hz,2h),7.19(t,j＝7.2hz,1h),6.96(t,j＝5.9hz,1h),6.64(s,1h),4.76(s,1h),4.54(d,j＝13.6hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),3.87(s,3h),3.58(d,j＝13.7hz,1h),3.56
–
3.51(m,1h),3.27
–
3.15(m,3h),1.93
–
1.85(m,1h),1.69
–
1.57(m,4h),1.56
–
1.48(m,1h),1.45
–
1.38(m,1h),1.37
–
1.31(m,1h),1.21
–
1.13(m,2h)。
[1546]
实施例205：n
‑
苄基
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1547][1548]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的n
‑
苄基
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺(15mg,0.0348mmol)、1
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(14.5mg,0.0696mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.74μmol)和碳酸钠(11.1mg,0.104mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(10.9mg,62％)。lcms(方法b):r
t
＝1.03min,m/z＝477[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),7.48(d,j＝2.0hz,1h),7.32
–
7.26(m,2h),7.26
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.17(m,1h),6.97(t,j＝5.8hz,1h),6.87(d,j＝2.0hz,1h),6.80(s,1h),4.76(s,1h),4.59(d,j＝13.5hz,1h),4.23(d,j＝5.7hz,2h),4.13(s,3h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.58
–
3.49(m,1h),3.28
–
3.14(m,3h),1.95
–
1.86(m,1h),1.72
–
1.57(m,4h),1.57
–
1.48(m,1h),1.45
–
1.32(m,2h),1.26
–
1.15(m,2h)。
[1549]
实施例206：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1550][1551]
将2
‑
(三氟甲基)吡咯烷(6.2mg,0.0442mmol)、三光气(4.4mg,0.0147mmol)和dipea(21μl,0.118mmol)于dcm(0.3ml)的混合物在rt搅拌45min，然后添加3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(10mg,0.0295mmol)。将反应物在rt搅拌17h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
15％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11mg,72％)。lcms(方法b):r
t
＝1.47min,m/z＝505[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.51
–
8.44(m,1h),8.15
–
8.00(m,2h),7.60
–
7.39(m,3h),7.02
–
6.95(m,1h),4.92
–
4.78(m,2h),4.73(d,j＝13.7hz,0.5h),4.50(d,j＝13.5hz,0.5h),3.71
–
3.61(m,1h),3.60
–
3.50(m,1h),3.42
–
3.20(m,3.5h(信号与hdo重叠)),3.14(t,j＝12.3hz,1h),3.03
–
2.96(m,0.5h),2.21
–
2.13(m,1h),2.02
–
1.31(m,11h),1.23
–
1.12(m,2h)。
[1552]
实施例207：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1553][1554]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯：在0℃向3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(130mg,0.383mmol)和吡啶(37μl,0.460mmol)于dcm(3.8ml)中的混合物中添加三光气(45.5mg,0.153mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h 45min，然后添加dipea(134μl,0.766mmol)并且将反应物再搅拌25min。将反应混合物冷却到0℃，然后添加dipea(134μl,0.766mmol)和三光气(45.5mg,0.153mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌1h 35min，然后添加dipea(134μl,0.766mmol)和三光气(45.5mg,0.153mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌45min，然后添加dipea(134μl,0.766mmol)和三光气(45.5mg,0.153mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用1m hcl
(含水)
(50ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后用30％于dcm中的meoh冲洗；将混合级分再纯化，0
‑
100％于dcm中的etoac)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(120mg,77％)。lcms(方法a):r
t
＝1.46min,m/z＝402,404[m+h]
+
。
[1555]
步骤2：(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、(r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲
酸叔丁酯(7.5mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)于dcm(0.5ml)中的混合物在rt搅拌2h 30min，然后添加(r)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(7.5mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)。将反应物再搅拌18h 45min，然后添加dmf(0.5ml)并且将反应物再搅拌23h。将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色玻璃的标题化合物(10.2mg,72％)。lcms(方法a):r
t
＝1.55min,m/z＝566[m+h]
+
。
[1556]
步骤3：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.2mg,0.0180mmol)于tfa(0.2ml)和dcm(0.4ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2gscx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
30％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(8.3mg,96％)。lcms(方法a):r
t
＝0.72min,m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.12
–
8.03(m,2h),7.56
–
7.44(m,3h),6.97(s,1h),4.82(s,0.5h),4.80(s,0.5h),4.63(d,j＝13.7hz,0.5h),4.56(d,j＝13.6hz,0.5h),3.64(d,j＝13.5hz,0.5h),3.60(d,j＝13.5hz,0.5h),3.56
–
3.46(m,1h),3.42
–
2.91(m,6h(信号与hdo重叠)),2.77
–
2.67(m,2h),2.58
–
2.52(m,2h),1.98
–
1.85(m,1h),1.74
–
1.50(m,5h),1.49
–
1.32(m,2h),1.27
–
1.17(m,2h),1.12(d,j＝7.3hz,1.5h),1.11(d,j＝7.3hz,1.5h)。nh不可见。
[1557]
实施例208：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1558][1559]
步骤1：4
‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、3
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(8.5mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)于dcm(0.5ml)中的混合物在rt搅拌2h 30min，然后添加3
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(8.5mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)。将反应物再搅拌18h 45min，然后添加dmf(0.5ml)并且将反应物再搅拌6日。将反应混合物用饱和nahco
3(含水)
(15ml)稀释并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色玻璃的标题化合物(7.7mg,52％)。lcms(方法a):r
t
＝1.70min,m/z＝594[m+h]
+
。
[1560]
步骤2：3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将4
‑
(10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(7.7mg,0.0130mmol)于tfa
(0.2ml)和dcm(0.4ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(50ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
30％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(4.7mg,71％)。lcms(方法a):r
t
＝0.81min,m/z＝494[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,0.5h),8.47(s,0.5h),8.12
–
8.02(m,2h),7.56
–
7.40(m,3h),6.97(s,0.5h),6.97(s,0.5h),4.81(s,0.5h),4.77(s,0.5h),4.68(d,j＝13.6hz,0.5h),4.52(d,j＝13.5hz,0.5h),3.66(d,j＝13.5hz,0.5h),3.57(d,j＝13.6hz,0.5h),3.40
–
2.30(m,11h(信号与hdo重叠和dmso)),2.00
–
1.89(m,1h),1.77
–
1.42(m,7h),1.37
–
1.11(m,3h),0.89
–
0.82(m,3h),0.80
–
0.69(m,3h)。nh不可见。
[1561]
实施例209：3
‑
((7
‑
(3
‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑3‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1562][1563]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、3
‑
氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(8.9mg,0.0746mmol)和dipea(26μl,0.149mmol)(保持17h)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.3mg,55％)。lcms(方法a):r
t
＝1.34min,m/z＝449[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
–
8.03(m,2h),7.55
–
7.42(m,3h),6.97(s,1h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),3.66
–
3.55(m,2h),3.51(d,j＝10.5hz,1h),3.36
–
3.30(m,1h),3.24(d,j＝10.3hz,1h),3.18(d,j＝10.4hz,1h),3.14
–
3.06(m,2h),2.98(d,j＝13.1hz,1h),1.95
–
1.86(m,1h),1.71
–
1.49(m,5h),1.46
–
1.32(m,4h),1.26
–
1.14(m,2h),0.56
–
0.48(m,1h),
‑
0.09
–‑
0.17(m,1h)。
[1564]
实施例210：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1565][1566]
步骤1：(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：通过手性hplc，使用lux c4(30mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(meoh)将10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(8.26g)拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到呈灰白色固体的(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(3.67g,44％回收率)。手性纯度(方法b)：r
t
＝2.72min，99.1％ee。第二洗脱材料得到呈灰白色固体
的(r)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(3.38g,41％回收率)。手性纯度(方法b)：r
t
＝3.68min，99.3％ee。
[1567]
步骤2：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：通过抽真空以及经由通过隔片的针用n2再填充器皿而将(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(200mg,0.503mmol)、苯基硼酸(123mg,1.01mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(21.3mg,0.0251mmol)和碳酸钠(160mg,1.51mmol)在密封的2
‑
5ml微波小瓶中于1,4
‑
二烷(3.6ml)和水(1.2ml)中的悬浮液吹扫出o2。将反应混合物在微波辐照下在120℃加热30min。将反应混合物用水(75ml)稀释并且将所得悬浮液剧烈地搅拌10min，然后将固体通过过滤分离。将固体用水(3
×
25ml)洗涤，然后在真空烘箱中在50℃干燥，得呈棕色固体的标题化合物(230mg,>100％)。粗制材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝1.62min,m/z＝440[m+h]
+
。
[1568]
步骤3：(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(230mg,0.523mmol)于tfa(2.5ml)和dcm(5ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的5g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(100ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(60ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且于真空烘箱中在50℃干燥，得到呈米色固体的标题化合物(163mg,91％)。lcms(方法a):r
t
＝0.86min,m/z＝340[m+h]
+
。
[1569]
步骤4：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯：在0℃在n2下向三光气(52.5mg,0.177mmol)于dcm(5.9ml)中的溶液中添加吡啶(0.119ml,1.47mmol)。在0℃搅拌25min后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(100mg,0.295mmol)并且将反应物在0℃再搅拌45min，然后添加0.1m hcl
(含水)
(40ml)。在升温到rt后，将混合物用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机相通过相分离器，在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于dcm中的etoac)纯化，得到呈桃色固体的标题化合物(97mg,81％)。lcms(方法a):r
t
＝1.47min,m/z＝402,404[m+h]
+
。
[1570]
步骤5：(s)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：除了在24h后，将温度增加到50℃并且将反应混合物进一步搅拌24h以完成反应之外，根据一般程序9，使用于dmf(1.0ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(20mg,0.0498mmol)、(s)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(19.6mg,0.0746mmol)[市售]和dipea(26μl,0.149mmol)制备，得到呈白色固体的标题化合物(16.8mg,48％)。lcms(方法a):r
t
＝1.72min,m/z＝628[m+h]
+
。
[1571]
步骤6：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(s)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(13.6mg,0.0217mmol)、dcm(0.5ml)和tfa(0.5ml)制备，得到标题化合物(7.9mg,69％)。lcms(方法a):r
t
＝0.97min,m/z＝528[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.54
–
7.43(m,3h),7.38
–
7.11(m,5h),6.98(s,1h),4.82(s,1h),4.60(d,
1h),4.30(t,1h),3.67
–
3.50(m,2h),3.44
–
2.75(m,9h,重叠的hdo峰),1.93
–
1.78(m,1h),1.76
–
0.67(m,10h)。
[1572]
实施例211：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1573][1574]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(20mg,0.0498mmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉(12.2mg,0.0746mmol)和dipea(26μl,0.149mmol)(保持24h)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(13.6mg,51％)。lcms(方法a):r
t
＝1.44min,m/z＝529[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
–
8.04(m,2h),7.55
–
7.44(m,3h),7.38
–
7.25(m,4h),7.25
–
7.20(m,1h),6.97(s,1h),4.83(s,1h),4.55(d,j＝13.6hz,1h),4.41(t,j＝4.8hz,1h),3.79
–
3.55(m,6h),3.26
–
3.17(m,2h),3.16
–
3.09(m,1h),3.08
–
2.98(m,2h),1.94
–
1.85(m,1h),1.67
–
1.40(m,6h),1.36
–
1.28(m,1h),1.24
–
1.18(m,1h),1.12
–
1.05(m,1h)。
[1575]
实施例212：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1576][1577]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(20mg,0.0498mmol)、(s)
‑3‑
苯基吗啉(12.2mg,0.0746mmol)和dipea(26μl,0.149mmol)(保持24h)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(20.3mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝1.44min,m/z＝529[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
–
8.03(m,2h),7.54
–
7.45(m,3h),7.39
–
7.27(m,4h),7.27
–
7.21(m,1h),6.98(s,1h),4.84(s,1h),4.62(d,j＝13.6hz,1h),4.38(t,j＝5.0hz,1h),3.79
–
3.64(m,4h),3.63
–
3.50(m,2h),3.43
–
3.33(m,1h),3.21
–
3.06(m,3h),3.05
–
2.96(m,1h),1.90
–
1.80(m,1h),1.66
–
1.44(m,5h),1.43
–
1.34(m,1h),1.31
–
1.24(m,2h),1.14
–
1.05(m,1h)。
[1578]
实施例213：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((s)
‑2‑
苯基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1579][1580]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、(s)
‑2‑
苯基吡咯烷(5.5mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持1h 45min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(7.7mg,59％)。lcms(方法a):r
t
＝1.58min,m/z＝513[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),8.10
–
8.04(m,2h),7.54
–
7.44(m,3h),7.27(t,j＝7.5hz,2h),7.22(d,j＝7.3hz,2h),7.18(t,j＝7.2hz,1h),6.97(s,1h),4.92
–
4.87(m,1h),4.76(s,1h),4.46(d,j＝13.5hz,1h),3.67
–
3.58(m,2h),3.54(dt,j＝13.3,4.8hz,1h),3.41(t,j＝8.7hz,1h),3.13(d,j＝13.0hz,1h),3.03(d,j＝13.0hz,1h),2.97(t,j＝11.6hz,1h),2.30
–
2.23(m,1h),1.99
–
1.92(m,1h),1.92
–
1.84(m,1h),1.81
–
1.71(m,1h),1.66
–
1.41(m,7h),1.29
–
1.24(m,1h),1.19
–
1.09(m,2h)。
[1581]
实施例214：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1582][1583]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、2
‑
噻吩甲基胺(4.2mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持90min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.1mg,89％)。lcms(方法a):r
t
＝1.28min,m/z＝479[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.54
–
7.43(m,3h),7.32(dd,j＝5.0,1.3hz,1h),7.06(t,j＝5.8hz,1h),6.98(s,1h),6.95
–
6.87(m,2h),4.78(s,1h),4.58(d,j＝13.5hz,1h),4.38(d,j＝5.7hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.57
–
3.49(m,1h),3.27
–
3.14(m,3h),1.94
–
1.86(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.48(m,1h),1.45
–
1.40(m,1h),1.40
–
1.32(m,1h),1.22
–
1.13(m,2h)。
[1584]
实施例215：(s)
‑
n
‑
(4
‑
氰基苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1585][1586]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(8mg,0.0199mmol)、4
‑
(氨基甲基)苄腈盐
酸盐(5mg,0.0299mmol)和dipea(10μl,0.0597mmol)(保持80min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.5mg,62％)。lcms(方法a):r
t
＝1.25min,m/z＝498[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.11
–
8.05(m,2h),7.77(d,j＝8.2hz,2h),7.54
–
7.45(m,3h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.10(t,j＝5.8hz,1h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.29(d,j＝5.7hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.59
–
3.51(m,1h),3.27
–
3.13(m,3h),1.95
–
1.88(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.44
–
1.33(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1587]
实施例216：(s)
‑
n
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1588][1589]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、3
‑
氟苄基胺(4.7mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持85min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(7.1mg,57％)。lcms(方法a):r
t
＝1.34min,m/z＝491[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.55
–
7.44(m,3h),7.37
–
7.31(m,1h),7.08(d,j＝7.7hz,1h),7.06
–
6.99(m,3h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.60(d,j＝13.6hz,1h),4.24(d,j＝5.7hz,2h),3.63(d,j＝13.6hz,1h),3.60
–
3.51(m,1h),3.28
–
3.15(m,3h),1.95
–
1.88(m,1h),1.70
–
1.59(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.44
–
1.33(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1590]
实施例217：(s)
‑
n
‑
(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1591][1592]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、胡椒基胺(5.6mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持80min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(9.3mg,71％)。lcms(方法a):r
t
＝1.28min,m/z＝517[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
–
8.03(m,2h),7.56
–
7.44(m,3h),6.98(s,1h),6.91(t,j＝5.9hz,1h),6.82(d,j＝7.9hz,1h),6.80(s,1h),6.70(d,j＝7.8hz,1h),5.96(s,2h),4.78(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.13(d,j＝5.7hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.57
–
3.48(m,1h),3.28
–
3.13(m,3h),1.93
–
1.85(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.58
–
1.49(m,1h),1.45
–
1.31(m,2h),1.23
–
1.12(m,2h)。
[1593]
实施例218：(s)
‑
n
‑
((5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
二唑
‑3‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1594][1595]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(8mg,0.0199mmol)、(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
二唑
‑3‑
基)甲胺盐酸盐(5.2mg,0.0299mmol)和dipea(10μl,0.0597mmol)(保持80min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(3.8mg,37％)。lcms(方法a):r
t
＝1.15min,m/z＝505[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
–
8.04(m,2h),7.56
–
7.43(m,3h),7.01(t,j＝5.8hz,1h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.23(d,j＝5.6hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.56
–
3.49(m,1h),3.27
–
3.13(m,3h),2.29(tt,j＝8.5,4.7hz,1h),1.93
–
1.84(m,1h),1.70
–
1.58(m,4h),1.56
–
1.48(m,1h),1.45
–
1.40(m,1h),1.40
–
1.31(m,1h),1.23
–
1.14(m,4h),1.09
–
1.03(m,2h)。
[1596]
实施例219：(s)
‑
n
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1597][1598]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、糠基胺(3.6mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持70min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.6mg,99％)。lcms(方法a):r
t
＝1.21min,m/z＝463[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.13
–
8.02(m,2h),7.52(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),7.51
–
7.46(m,3h),6.98(s,1h),6.88(t,j＝5.7hz,1h),6.36(dd,j＝3.2,1.8hz,1h),6.13(dd,j＝3.0,0.6hz,1h),4.77(s,1h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),4.20(d,j＝5.5hz,2h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.57
–
3.47(m,1h),3.28
–
3.13(m,3h),1.94
–
1.85(m,1h),1.71
–
1.56(m,4h),1.56
–
1.47(m,1h),1.44
–
1.30(m,2h),1.23
–
1.12(m,2h)。
[1599]
实施例220：6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1600][1601]
步骤1：(s)
‑6‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐：向(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲
酸叔丁酯(100mg,0.251mmol)于1,4
‑
二烷(2.5ml)中的溶液中添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(1.25ml,5mmol)并将所得溶液在rt搅拌2h，然后添加dcm(2.5ml)并将反应混合物进一步搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(84mg,定量)。该材料不进一步纯化即用于随后步骤中。lcms(方法a):r
t
＝0.33min,m/z＝298,300[m
‑
cl]
+
。
[1602]
步骤2：(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯：在0℃将三光气(56.4mg,0.190mmol)于dcm(1.9ml)中的溶液逐滴添加到(r)
‑3‑
苯基吗啉(62mg,0.380mmol)和吡啶(46μl,0.570mmol)于dcm(1.9ml)中的溶液中。将所得黄色溶液在rt搅拌30min，然后添加1m hcl
(含水)
(15ml)。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取，然后将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(85mg,99％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝1.32min,m/z＝226,228[m+h]
+
。
[1603]
步骤3：6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2.5ml)中的(s)
‑6‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐(84mg,0.251mmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(85mg,0.377mmol)和dipea(0.177ml,1.01mmol)(保持16h)制备，得到呈米色泡沫的标题化合物(115mg,89％)。lcms(方法a):r
t
＝1.24min,m/z＝487,489[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.33(s,1h),7.36
–
7.26(m,4h),7.25
–
7.20(m,1h),6.61(s,1h),4.80(s,1h),4.48(d,j＝13.4hz,1h),4.41(t,j＝4.7hz,1h),3.80
–
3.63(m,4h),3.62
–
3.51(m,2h),3.25
–
3.15(m,2h),3.14
–
3.08(m,1h),3.06
–
2.96(m,2h),1.91
–
1.84(m,1h),1.64
–
1.42(m,5h),1.42
–
1.35(m,1h),1.33
–
1.26(m,1h),1.22
–
1.15(m,1h),1.09
–
1.02(m,1h)。
[1604]
实施例221：(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1605][1606]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(6mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.0746mmol)(保持16h)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(8.5mg,67％)。lcms(方法a):r
t
＝1.35min,m/z＝491[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.13
–
8.01(m,2h),7.58
–
7.42(m,3h),6.97(s,1h),4.84(s,1h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),4.10(dt,j＝14.9,8.8hz,2h),3.85(ddd,j＝15.4,8.9,5.5hz,2h),3.63(d,j＝13.6hz,1h),3.59
–
3.47(m,1h),3.44
–
3.37(m,1h),3.21
–
3.12(m,2h),3.09(d,j＝13.1hz,1h),1.96
–
1.88(m,1h),1.70
–
1.50(m,5h),1.45
–
1.33(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1607]
实施例222：6
‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1608][1609]
根据一般程序5，使用于甲苯(0.3ml)和水(0.07ml)中的6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(20mg,0.0411mmol)、环丙基硼酸mida酯(16.2mg,0.0821mmol)、四氟硼酸三环己基(4.5mg,12.3μmol)和乙酸钯(ii)(1.4mg,6.16μmol)(在100℃(油浴)加热1h 45min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(13.8mg,66％)。lcms(方法a):r
t
＝1.26min,m/z＝493[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.21(s,1h),7.37
–
7.26(m,4h),7.26
–
7.18(m,1h),6.31(s,1h),4.75(s,1h),4.45(d,j＝13.6hz,1h),4.40(t,j＝4.8hz,1h),3.78
–
3.64(m,4h),3.60
–
3.55(m,1h),3.53(d,j＝13.6hz,1h),3.27
–
3.15(m,2h),3.15
–
3.07(m,1h),3.07
–
2.95(m,2h),1.92
–
1.80(m,2h),1.65
–
1.42(m,5h),1.41
–
1.33(m,1h),1.32
–
1.25(m,1h),1.18
–
1.10(m,1h),1.09
–
1.02(m,1h),0.92(d,j＝6.4hz,4h)。
[1610]
实施例223：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1611][1612]
将6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0308mmol)和吡咯烷(25μl,0.308mmol)于1,4
‑
二烷(0.5ml)中的溶液在微波辐照下在120℃加热30min，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(15.7mg,96％)。lcms(方法a):r
t
＝1.25min,m/z＝522[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.11(s,1h),7.35
–
7.26(m,4h),7.25
–
7.20(m,1h),5.02(s,1h),4.99(s,1h),4.39(t,j＝5.0hz,1h),4.31(d,j＝13.8hz,1h),3.78
–
3.64(m,4h),3.63
–
3.55(m,2h),3.50
–
3.15(m,6h(信号与hdo重叠)),3.14
–
3.08(m,1h),3.06
–
2.95(m,2h),1.98
–
1.80(m,5h),1.63
–
1.42(m,5h),1.42
–
1.34(m,1h),1.31
–
1.25(m,1h),1.16
–
1.09(m,1h),1.09
–
1.02(m,1h)。
[1613]
实施例224：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1614][1615]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0308mmol)、1
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(12.8mg,0.0616mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.3mg,1.54μmol)和碳酸钠(9.8mg,0.0924mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈浅米色固体的标题化合物(6.6mg,39％产率)。lcms(方法a):r
t
＝1.17min,m/z＝533[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.36
–
7.27(m,4h),7.26
–
7.19(m,1h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),6.79(s,1h),4.81(s,1h),4.55(d,j＝13.5hz,1h),4.41(t,j＝4.8hz,1h),4.12(s,3h),3.80
–
3.54(m,6h),3.26
–
3.16(m,2h),3.16
–
3.09(m,1h),3.08
–
2.98(m,2h),1.93
–
1.84(m,1h),1.65
–
1.40(m,6h),1.36
–
1.28(m,1h),1.24
–
1.18(m,1h),1.12
–
1.03(m,1h)。
[1616]
实施例225：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1617][1618]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0308mmol)、1
‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(12.8mg,0.0616mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.3mg,1.54μmol)和碳酸钠(9.8mg,0.0924mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈微灰白色固体的标题化合物(11mg,66％)。lcms(方法a):r
t
＝1.08min,m/z＝533[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.32(s,1h),8.29(s,1h),7.99(s,1h),7.35
–
7.26(m,4h),7.26
–
7.19(m,1h),6.63(s,1h),4.81(s,1h),4.50(d,j＝13.6hz,1h),4.40(t,j＝4.9hz,1h),3.87(s,3h),3.80
–
3.63(m,4h),3.62
–
3.53(m,2h),3.26
–
3.15(m,2h),3.15
–
3.08(m,1h),3.07
–
2.96(m,2h),1.91
–
1.84(m,1h),1.65
–
1.37(m,6h),1.35
–
1.27(m,1h),1.22
–
1.15(m,1h),1.11
–
1.03(m,1h)。
[1619]
实施例226：6
‑
(二甲基氨基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1620][1621]
将6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(11.3mg,0.0231mmol)和二甲胺(2m,于thf中)(0.116ml,0.231mmol)于1,4
‑
二烷(0.5ml)中的溶液在微波辐照下在120℃加热30min，然后将反应混合物直接通过快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(7.2mg,62％)。lcms(方法a):r
t
＝1.16min,m/z＝496[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.11(s,1h),7.36
–
7.26(m,4h),7.26
–
7.19(m,1h),5.17(s,1h),4.97(s,1h),4.39(t,j＝4.9hz,1h),4.31(d,j＝13.8hz,1h),3.78
–
3.64(m,4h),3.62
–
3.53(m,2h),3.26
–
3.14(m,2h),3.15
–
3.08(m,1h),3.07
–
2.99(m,2h),2.98(s,6h),1.87
–
1.80(m,1h),1.63
–
1.43(m,5h),1.42
–
1.35(m,1h),1.32
–
1.24(m,1h),1.16
–
1.09(m,1h),1.09
–
1.02(m,1h)。
[1622]
实施例227：3
‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
(三氟甲基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1623][1624]
将三光气(3.5mg,0.0118mmol)于dcm(0.3ml)中的溶液添加到3
‑
(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(6.2mg,0.0354mmol)和dipea(21μl,0.118mmol)于dcm(0.3ml)中的混合物中，在1h后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(10mg,0.0295mmol)。将反应物在rt搅拌18h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(5.2mg,34％)。lcms(方法a):r
t
＝1.42min,m/z＝505[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.13
–
8.02(m,2h),7.57
–
7.42(m,3h),6.97(s,1h),4.82(s,1h),4.60(d,j＝13.6hz,1h),3.63(d,j＝13.6hz,1h),3.56
–
3.45(m,1h),3.44
–
3.30(m,4h),3.22
–
3.08(m,3h),3.03(t,j＝13.9hz,1h),2.13
–
2.02(m,1h),1.99
–
1.82(m,2h),1.73
–
1.50(m,5h),1.50
–
1.36(m,2h),1.28
–
1.17(m,2h)。
[1625]
实施例228：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1626][1627]
将三光气(3.5mg,0.0118mmol)于dcm(0.3ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉盐酸盐(7.7mg,0.0354mmol)[市售]和dipea(21μl,0.118mmol)于dcm(0.3ml)中的混合物中，在1h后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(10mg,0.0295mmol)。将反应物在rt搅拌18h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(7.6mg,46％)。lcms(方法a):r
t
＝1.46min,m/z＝547[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
–
8.03(m,2h),7.57
–
7.46(m,3h),7.39
–
7.32(m,2h),7.16
–
7.08(m,2h),6.97(s,1h),4.83(s,1h),4.55(d,j＝13.5hz,1h),4.40(t,j＝5.0hz,1h),3.80
–
3.53(m,6h),3.27
–
3.16(m,2h),3.14
–
3.07(m,1h),3.07
–
2.95(m,2h),1.93
–
1.84(m,1h),1.67
–
1.39(m,6h),1.34
–
1.26(m,1h),1.25
–
1.18(m,1h),1.10
–
1.02(m,1h)。
[1628]
使用根据如针对每个实施例所示的一般程序13、一般程序14、一般程序15或一般程序16的平行合成制备下表的实施例。首先，提前制备每种试剂于dmf中的母液(通常0.2m到1.5m)。除非另有说明，否则将标准的96孔deepwell 2ml微量滴定板用于进行所述反应。使用tecan evo 200或tecan evo 100液体处理机进行所有液体处理操作。将溶剂使用氮气流吹走，或在savant speedvac上蒸发。
[1629]
[1630]
[1631]
[1632]
[1633]
[1634]
[1635]
[1636]
[1637]
[1638][1639]
实施例278：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1640][1641]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(50mg,0.147mmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(57.4mg,0.177mmol)、dipea(103μl,0.589mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(41mg,44％)。lcms(方法a):r
t
＝1.72min,m/z＝628[m+h]
+
；572[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1642]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(50mg,79.6μmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(39mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝0.88min,m/z＝528[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.10
–
8.04(m,2h),7.52
–
7.48(m,3h),7.28(d,j＝6.5hz,4h),7.18(t,j＝6.2hz,1h),6.97(s,1h),4.81(s,1h),4.55(d,j＝13.7hz,1h),4.31(t,j＝4.9hz,1h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.60
–
3.53(m,1h),3.28
–
3.16(m,2h),3.04(dt,j＝10.6,5.5hz,2h),2.99
–
2.92(m,1h),2.90(d,j＝4.9hz,2h),2.78(t,j＝4.5hz,2h),1.92
–
1.82(m,1h),1.67
–
1.18(m,8h),1.07(dt,j＝12.4,6.2hz,1h)。nh信号未观测到。
[1643]
实施例279：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑4‑
乙酰基
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1644][1645]
向3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(13mg,24.6μmol)和dipea(13μl,73.9μmol)于dcm(0.5ml)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(2.8μl,29.6μmol)。将所得溶液在rt搅拌1h，然后用饱和nahco
3(含水)
猝灭。将所得混合物使用相分离器用dcm(
×
3)萃取并且将合并的有机相在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱纯化，得到标题化合物(13.1mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝1.24min,m/z＝570[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(d,j＝1.8hz,1h),8.08(dd,j＝6.5,2.7hz,2h),7.53
–
7.47(m,3h),7.28(ddd,j＝31.1,18.1,7.5hz,5h),6.97(s,1h),4.82(d,j＝5.3hz,1h),4.67
–
4.60(m,1h),4.55(d,j＝13.3hz,1h),3.95
–
3.50(m,5h),3.49
–
3.40(m,1h),3.27
–
3.11(m,4h),3.02(dd,j＝12.1,7.0hz,1h),1.94(d,j＝18.7hz,4h),1.66
–
1.03(m,9h)。
[1646]
实施例280：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮
[1647][1648]
步骤1：10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基哒嗪
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2ml)中的5
‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(0.20g,1.2mmol)、环氧化物2(0.47g,1.7mmol)、碳酸铯(0.57g,1.7mmol)(加热到80℃保持24h)制备，得到标题化合物(0.10g,20％)。lcms(方法c):r
t
＝1.65min,m/z＝384[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1649]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮：将10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基哒嗪
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(46mg,0.105mmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(40ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(31.5mg,88％)。lcms(方法a):r
t
＝0.69min,m/z＝340[m+h]
+
。
[1650]
步骤2：2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮：将三光气(4.4mg,0.0147mmol)于dcm(0.3ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
苯基吗啉(7.2mg,0.0442mmol)和dipea(21μl,0.118mmol)于dcm(0.3ml)中的混合物中，在1h后，添加2
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(10mg,0.0295mmol)。将反应物在rt搅拌15h 15min，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物
通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(8.7mg,55％)。lcms(方法a):r
t
＝1.56min,m/z＝529[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46
–
8.40(m,1h),7.91
–
7.81(m,2h),7.61
–
7.45(m,3h),7.42
–
7.14(m,6h),4.76
–
4.66(m,1h),4.45
–
4.25(m,3h),3.85
–
3.63(m,4h),3.61
–
3.50(m,1h),3.43
–
2.94(m,5h(信号与hdo重叠)),1.96
–
1.85(m,1h),1.66
–
1.25(m,8h),1.15
–
1.04(m,1h)。
[1651]
实施例281：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑4‑
甲基
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1652][1653]
将3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(13mg,24.6μmol)和37％甲醛水溶液(24.8μl,0.123mmol)于mecn(0.5ml)和meoh(0.5ml)中的溶液在rt搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(26.1mg,0.123mmol)。将所得反应物在rt搅拌1h。将反应混合物通过scx
‑
2纯化并且进一步通过快速色谱纯化，得到标题化合物(8.6mg,63％)。lcms(方法a):r
t
＝0.91min,m/z＝542[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
–
8.02(m,2h),7.57
–
7.42(m,3h),7.40
–
7.22(m,4h),7.22
–
7.16(m,1h),6.97(s,1h),4.82(s,1h),4.59
–
4.47(m,2h),3.63(d,j＝13.6hz,1h),3.57
–
3.51(m,1h),3.25
–
3.14(m,2h),3.13
–
2.98(m,3h),2.74
–
2.65(m,1h),2.48
–
2.40(m,2h),2.34
–
2.26(m,1h),2.17(s,3h),1.93
–
1.86(m,1h),1.66
–
1.40(m,6h),1.37
–
1.31(m,1h),1.25
–
1.18(m,1h),1.13
–
1.05(m,1h)。
[1654]
实施例282：6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1655][1656]
步骤1：(r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
碳酰氯：在0℃将三光气(56.4mg,0.190mmol)于dcm(1.9ml)中的溶液逐滴添加到(r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉盐酸盐(82.6mg,0.380mmol)和吡啶(77μl,0.950mmol)于dcm(1.9ml)中的溶液中。将所得黄色溶液在rt搅拌1h，然后添加1m hcl
(含水)
(15ml)。将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取，然后将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(91.8mg,99％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝1.36min,m/z＝244,246[m+h]
+
。
[1657]
步骤2：6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2.5ml)中的(s)
‑6‑
氯
‑
3
‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐(84mg,0.251mmol)、(r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
碳酰氯(91.8mg,0.377mmol)和dipea(0.176ml,1.01mmol)(保持1h 20min)制备，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(109mg,85％)。lcms(方法a):r
t
＝1.27min,m/z＝505,507[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.33(s,1h),7.35(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),7.12(t,j＝8.7hz,2h),6.61(s,1h),4.80(s,1h),4.47(d,j＝13.4hz,1h),4.40(t,j＝5.0hz,1h),3.81
–
3.62(m,4h),3.62
–
3.50(m,2h),3.26
–
3.13(m,2h),3.12
–
3.07(m,1h),3.06
–
2.93(m,2h),1.90
–
1.82(m,1h),1.65
–
1.42(m,5h),1.41
–
1.34(m,1h),1.31
–
1.24(m,1h),1.21
–
1.15(m,1h),1.07
–
1.00(m,1h)。
[1658]
实施例283：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺
[1659][1660]
步骤1：4
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：将4,6
‑
二氯烟酸乙酯(25g,114mmol)和乙酸钠(46.6g,568mmol)于乙酸(325ml,5.68mol)中的混合物在回流下加热3日。在冷却到rt后，将反应混合物用水(650ml)稀释并且将所得沉淀通过过滤分离。将沉淀用水(6
×
100ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈浅米色固体的标题化合物(18.7g,81％)。lcms(方法a):r
t
＝0.73min,m/z＝202,204[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.40(br.s,1h),8.11(s,1h),6.55(s,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[1661]
步骤2：1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：根据一般程序2，使用于dmf(66ml)中的4
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(4.00g,19.8mmol)、环氧化物1(6.22g,25.8mmol)和碳酸铯(8.40g,25.8mmol)(在120℃在高真空下干燥5h)(在90℃加热19h)制备，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(3.31g,37％)。lcms(方法a):r
t
＝1.54min,m/z＝443,445[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44(s,1h),6.64(s,1h),4.84(s,1h),4.49(d,j＝13.4hz,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.74
–
3.60(m,2h),3.30
–
2.85(m,3h),1.62
–
1.48(m,1h),1.38(s,9h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),1.08
–
0.99(m,1h),0.97(s,3h),0.92(s,3h)。通过手性超临界流体色谱，使用amyc(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(20:80ipa/co2(0.1％v/v nh3))将1
‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(9.89g)拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到呈橙色固体的(r)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(4.55g,46％回收率)。手性纯度(方法c)：r
t
＝1.85min，100％ee。第二洗脱材料得到呈橙色固体的(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(4.36g,44％回收率)。手性纯度(方法c)：r
t
＝2.18min，99.4％ee。
[1662]
步骤3：(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯：根据一般程序5，使用(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(200mg,0.452mmol)、苯基硼酸(82.5mg,0.677mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(19mg,22.6μmol)、碳酸钠(96mg,0.903mmol)、1,4
‑
二烷(1.5ml)和水(0.5ml)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热30min，得到呈浅黄色泡沫的标题化合物(220mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝1.68min,m/z＝485[m+h]
+
。
[1663]
步骤4：(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸：将(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(220mg,0.454mmol)于1m naoh
(含水)
(0.910ml,0.910mmol)和1,4
‑
二烷(2.2ml)中的溶液在50℃搅拌5h。在冷却到rt后，通过添加1m hcl
(含水)
将ph调整到ph 3并且将混合物使用相分离器用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈无色泡沫的标题化合物(193mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝1.31min,m/z＝457[m+h]
+
。
[1664]
步骤5：(s)
‑4‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序4，使用(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸(193mg,0.423mmol)、二甲胺(2m于thf,0.254ml,0.507mmol)、dipea(0.295ml,1.69mmol)、hatu(193mg,0.507mmol)和dcm(8.5ml)制备，得到呈淡黄色泡沫的标题化合物(241mg,>100％)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝1.29min,m/z＝484[m+h]
+
。
[1665]
步骤6：(s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺：根据一般程序3，使用(s)
‑4‑
((5
‑
(二甲基氨基甲酰基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(204mg,0.422mmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)制备，得到呈无色固体的标题化合物(157mg,97％)。lcms(方法a):r
t
＝0.46min,m/z＝384[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.79(s,1h),7.50
–
7.40(m,3h),7.40
–
7.32(m,2h),6.43(s,1h),4.59(s,1h),4.46(d,j＝13.3hz,1h),3.72(d,j＝13.3hz,1h),3.17(s,1h),2.74(s,3h),2.71
–
2.64(m,3h),2.62(s,3h),2.20(d,j＝12.5hz,1h),1.59
–
1.46(m,1h),1.13
–
0.97(m,1h),1.05(s,3h),0.89(s,3h)。
[1666]
步骤7：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺：将三光气(5.8mg,0.0196mmol)于dcm(0.4ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
苯基吗啉(9.6mg,0.0587mmol)和dipea(27μl,0.157mmol)于dcm(0.4ml)中的混合物中，在1h后，添加于dcm(0.4ml)中的(s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
n,n
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺(15mg,0.0391mmol)。将反应物在rt搅拌3日，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh；之后0
‑
8％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(12.4mg,54％)。lcms(方法a):r
t
＝1.18min,m/z＝573[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.80(s,1h),7.48
–
7.41(m,3h),
7.40
–
7.35(m,2h),7.35
–
7.26(m,4h),7.24
–
7.20(m,1h),6.44(s,1h),4.86(s,1h),4.46(t,j＝4.7hz,1h),4.41(d,j＝13.4hz,1h),3.83
–
3.77(m,2h),3.77
–
3.70(m,2h),3.69
–
3.60(m,2h),3.18
–
3.11(m,1h),3.11
–
2.98(m,4h),2.75(s,3h),2.62(s,3h),1.78
–
1.69(m,1h),1.19
–
1.12(m,1h),0.97(s,3h),0.92(s,3h)。
[1667]
实施例284：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1668][1669]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0297mmol)、1
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(12.4mg,0.0594mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.3mg,1.49μmol)和碳酸钠(9.4mg,0.0891mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(10.9mg,65％)。lcms(方法a):r
t
＝1.20min,m/z＝551[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),7.51
–
7.46(m,1h),7.36(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),7.12(t,j＝8.6hz,2h),6.88
–
6.84(m,1h),6.79(s,1h),4.81(s,1h),4.54(d,j＝13.5hz,1h),4.41(t,j＝5.0hz,1h),4.13(s,3h),3.79
–
3.65(m,4h),3.65
–
3.53(m,2h),3.27
–
3.16(m,2h),3.14
–
3.07(m,1h),3.07
–
2.96(m,2h),1.92
–
1.84(m,1h),1.66
–
1.39(m,6h),1.32
–
1.26(m,1h),1.23
–
1.17(m,1h),1.10
–
1.02(m,1h)。
[1670]
实施例285：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1671][1672]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的6
‑
氯
‑3‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0297mmol)、1
‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(12.4mg,0.0594mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.3mg,1.49μmol)和碳酸钠(9.4mg,0.0891mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(11.2mg,67％)。lcms(方法a):r
t
＝1.11min,m/z＝551[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.32(s,1h),8.29(s,1h),7.99(s,1h),7.35(dd,j＝8.5,5.7hz,2h),7.12(t,j＝8.7hz,2h),6.63(s,1h),4.81(s,1h),4.49(d,j＝13.6hz,1h),4.39(t,j＝5.1hz,1h),3.87(s,3h),3.80
–
3.62(m,4h),3.62
–
3.52(m,2h),3.26
–
3.15(m,2h),3.14
–
3.07(m,1h),3.06
–
2.94(m,2h),1.90
–
1.82(m,1h),1.66
–
1.36(m,6h),1.32
–
1.26(m,1h),1.21
–
1.14(m,1h),1.08
–
1.01(m,1h)。
[1673]
实施例286：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1674][1675]
步骤1：(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸：将(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸乙酯(400mg,0.903mmol)于1m naoh
(含水)
(1.81ml,1.81mmol)和1,4
‑
二烷(3.6ml)中的悬浮液在50℃搅拌1h。在冷却到rt后，将dcm(20ml)添加到反应混合物中并且将水相的ph调整到<ph 2，然后使用相分离器分离各相。将水相进一步使用相分离器用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈浅黄色泡沫的标题化合物(374mg,定量)。该材料不进一步纯化即使用。lcms(方法a):r
t
＝1.16min,m/z＝359,361[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1676]
步骤2：(s)
‑4‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(s)
‑1‑
((1
‑
(叔丁氧基羰基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
氯
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酸(375mg,0.903mmol)和氧化铜(i)(32.3mg,0.226mmol)于喹啉(4.5ml)中的悬浮液在140℃加热15h 30min。在冷却到rt后，添加1m hcl
(含水)
(80ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0％；然后20％；然后30％于环己烷中的etoac(等度))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(141.5mg,42％)。lcms(方法a):r
t
＝1.35min,m/z＝371,373[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.69(d,j＝7.4hz,1h),6.55(d,j＝1.1hz,1h),6.38(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),4.75(s,1h),4.37(d,j＝13.4hz,1h),3.75
–
3.62(m,2h),3.26
–
3.14(m,1h),3.09
–
2.89(m,2h),1.63
–
1.52(m,1h),1.39(s,9h),1.08
–
1.01(m,1h),0.97(s,3h),0.92(s,3h)。
[1677]
步骤3：(s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(1.2ml)和水(0.4ml)中的(s)
‑4‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(60mg,0.162mmol)、苯基硼酸(39.5mg,0.324mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(6.9mg,8.09μmol)和碳酸钠(51.4mg,0.485mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(66mg,98％)。lcms(方法a):r
t
＝1.54min,m/z＝413[m+h]
+
。
[1678]
步骤4：(s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将
(s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(66mg,0.1600mmol)于tfa(0.75ml)和dcm(1.5ml)中的溶液在rt搅拌20min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(50mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.69min,m/z＝313[m+h]
+
。
[1679]
步骤5：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将三光气(7.1mg,0.0240mmol)于dcm(0.4ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
苯基吗啉(11.8mg,0.0720mmol)和dipea(34μl,0.192mmol)于dcm(0.4ml)中的混合物中并且在1h后，添加于dcm(0.4ml)中的(s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(15mg,0.0480mmol)。将反应物在rt搅拌3日，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh；之后0
‑
8％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(12.6mg,52％)。lcms(方法a):r
t
＝1.38min,m/z＝502[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.81
–
7.69(m,3h),7.54
–
7.42(m,3h),7.38
–
7.25(m,4h),7.24
–
7.20(m,1h),6.72(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),5.02(s,1h),4.45(t,j＝4.7hz,1h),4.33(d,j＝13.5hz,1h),3.88(d,j＝13.5hz,1h),3.81
–
3.70(m,3h),3.69
–
3.60(m,2h),3.14(ddd,j＝13.0,6.8,3.1hz,1h),3.11
–
2.96(m,4h),1.77
–
1.70(m,1h),1.14
–
1.08(m,1h),0.98(s,3h),0.94(s,3h)。
[1680]
实施例287：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1681][1682]
步骤1：(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：通过手性超临界流体色谱，使用chiralpak ig(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(50:50meoh/co2)将10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(1.13g)拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到呈白色固体的(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(525mg,46％回收率)。手性纯度(方法d)：r
t
＝2.16min，99.9％ee。第二洗脱材料得到呈白色固体的(r)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(523mg,46％回收率)。手性纯度(方法d)：r
t
＝3.38min，99.8％ee。
[1683]
步骤2：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(3ml)和水(1ml)中的(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯
(250mg,0.630mmol)、苯基硼酸(154mg,1.26mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(26.7mg,0.0315mmol)和碳酸钠(200mg,1.89mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(269mg,97％)。lcms(方法a):r
t
＝1.65min,m/z＝439[m+h]
+
。
[1684]
步骤3：(s)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(269mg,0.613mmol)于tfa(3ml)和dcm(6ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的5g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(90ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(60ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈极淡黄色结晶固体的标题化合物(201mg,96％)。lcms(方法a):r
t
＝0.59min,m/z＝339[m+h]
+
。
[1685]
步骤4：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃将三光气(21.9mg,0.0739mmol)于thf(1.1ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(58.1mg,0.222mmol)和dipea(77μl,0.443mmol)于thf(1.1ml)中的混合物中。在65min后，将反应混合物升温到rt，然后经由注射器添加到(s)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(50mg,0.148mmol)于dcm(1.5ml)中的溶液中。将反应物在rt搅拌17h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(71.2mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝1.75min,m/z＝627[m+h]
+
。
[1686]
步骤5：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(71.2mg,0.114mmol)于tfa(0.5ml)和dcm(1ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2gscx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(54.5mg,90％)。lcms(方法a):r
t
＝1.02min,m/z＝527[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.79(d,j＝7.1hz,1h),7.77
–
7.69(m,2h),7.55
–
7.43(m,3h),7.36
–
7.23(m,4h),7.22
–
7.16(m,1h),6.73(d,j＝1.6hz,1h),6.64(dd,j＝7.1,1.8hz,1h),5.00(s,1h),4.50(d,j＝13.5hz,1h),4.31(t,j＝5.2hz,1h),3.77(d,j＝13.5hz,1h),3.60(dt,j＝13.2,5.0hz,1h),3.27
–
3.14(m,2h),3.11
–
2.99(m,2h),2.98
–
2.91(m,1h),2.90(d,j＝5.2hz,2h),2.77(t,j＝5.0hz,2h),2.40(br.s,1h),1.92
–
1.83(m,1h),1.69
–
1.41(m,6h),1.36
–
1.27(m,1h),1.22
–
1.15(m,1h),1.12
–
1.03(m,1h)。
[1687]
实施例288：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1688][1689]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃将三光气(9.5mg,0.0320mmol)于thf(0.5ml)中的溶液添加到(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(25.2mg,0.0960mmol)和dipea(34μl,0.192mmol)于thf(0.5ml)中的混合物中。在10min后，将反应混合物升温到rt，然后经由注射器添加到(s)
‑1‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(20mg,0.0640mmol)于dcm(0.64ml)中的溶液中。将反应物在rt搅拌3日，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(28mg,72％)。lcms(方法a):r
t
＝1.67min,m/z＝601[m+h]
+
。
[1690]
步骤2：1
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(r)
‑4‑
((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(28mg,0.0466mmol)于tfa(0.25ml)和dcm(0.5ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(18.9mg,80％)。lcms(方法a):r
t
＝0.98min,m/z＝501[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.75
–
7.67(m,2h),7.57
–
7.42(m,3h),7.37
–
7.20(m,4h),7.20
–
7.15(m,1h),6.72(d,j＝1.5hz,1h),6.64(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),5.00(s,1h),4.40
–
4.29(m,2h),3.87(d,j＝13.5hz,1h),3.62(dt,j＝13.2,4.3hz,1h),3.14
–
2.84(m,7h),2.82
–
2.72(m,2h),1.76
–
1.68(m,1h),1.14
–
1.08(m,1h),0.97(s,3h),0.92(s,3h)。nh信号未观测到。
[1691]
实施例289：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1692][1693]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在
‑
10℃在氮气下向双(三氯甲基)碳酸酯(75mg,0.25mmol)于dcm(9ml)中的溶液中添加吡啶(0.15ml,1.89mmol)，之后逐滴添加于dcm(9ml)中的(3r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯盐酸盐(188mg,0.63mmol)[市售]。将反应混合物升温到rt并且搅拌2h。添加另外的吡啶(0.05ml)并且继续反应1h。再添加吡啶
(0.05ml)并且再继续反应1h。向所得混合物中添加于dcm(6ml)中的(s)
‑6‑
氯
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮盐酸盐(168mg,0.50mmol)，之后添加dipea(0.26ml,1.51mmol)。将反应混合物在氮气下在rt搅拌3日。将挥发物在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(151mg,51％)。lcms(方法b):r
t
＝1.43min,m/z＝530,532[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1694]
步骤2：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、1
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(11mg,0.051mmol)、pd(dppf)cl
2 dcm络合物(1.1mg,0.0013mmol)和na2co3(8.0mg,0.077mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(12mg,74％)。lcms(方法a):r
t
＝1.48min,m/z＝632[m+h]
+
。
[1695]
步骤3：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(12mg,0.019mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)并在rt搅拌30min来制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(10mg,99％)。lcms(方法a):r
t
＝0.77min,m/z＝532[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.32
‑
7.25(m,4h),7.24
‑
7.18(m,1h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),6.79(s,1h),4.80(s,1h),4.55(d,j＝13.6hz,1h),4.35(t,j＝5.6hz,1h),4.12(s,3h),3.66
‑
3.52(m,2h),3.27
‑
3.16(m,2h),3.12
‑
2.82(m,6h),2.47
‑
2.38(m,1h,与dmso重叠),1.90
‑
1.81(m,1h),1.67
‑
1.37(m,6h),1.33
‑
1.27(m,1h),1.24
‑
1.19(m,1h),1.09
‑
1.01(m,1h)。
[1696]
实施例290：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1697][1698]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在微波小瓶中将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10mg,0.017mmol)悬浮于二烷(0.5ml)中并且添加吡咯烷(14μl,0.17mmol)。将器皿密封并且将反应混合物在微波辐照下在120℃加热30min。将挥发物在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化。将含有产物的级分在减压下蒸发，得到呈透明玻璃的标题化合物(10mg,94％)。lcms(方法a):r
t
＝1.56min,m/z＝621[m+h]
+
。
[1699]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)并在rt搅拌30min来制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(7mg,84％)。lcms(方法a):r
t
＝0.80min,m/z＝521[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.10(s,1h),7.32
‑
7.24(m,4h),7.25
‑
7.15(m,1h),5.01(s,1h),4.96(s,1h),4.36
‑
4.28(m,2h),3.62
‑
3.52(m,2h),3.47
‑
3.13(m,6h,与hdo重叠),3.11
‑
2.78(m,7h),1.96
‑
1.77(m,5h),1.64
‑
1.43(m,5h),1.39
‑
1.32(m,1h),1.31
‑
1.25(m,1h),1.17
‑
1.09(m,1h),1.06
‑
0.98(m,1h)。
[1700]
实施例291：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1701][1702]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：
[1703]
根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,0.024mmol)、1
‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(9.9mg,0.048mmol)、pd(dppf)cl
2 dcm络合物(1.0mg,0.0011mmol)和na2co3(7.6mg,0.072mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(10mg,66％)。lcms(方法b):r
t
＝1.29min,m/z＝632[m+h]
+
。
[1704]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(8mg,95％)。lcms(方法a):r
t
＝0.47min,m/z＝532[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.32(s,1h),8.29(s,1h),7.99(s,1h),7.31
‑
7.24(m,4h),7.22
‑
7.16(m,1h),6.63(s,1h),4.80(s,1h),4.50(d,j＝13.6hz,1h),4.31(t,j＝5.3hz,1h),3.87(s,3h),3.64
‑
3.50(m,2h),3.27
‑
3.14(m,2h),3.08
‑
2.88(m,5h),2.84
‑
2.74(m,2h),1.90
‑
1.78(m,1h),1.66
‑
1.27(m,8h),1.22
‑
1.16(m,1h),1.10
‑
1.01(m,1h)。
[1705]
实施例292：6
‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1706][1707]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
环丙基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、环丙基硼酸mida酯(10mg,0.051mmol)、四氟硼酸三环己基(2.8mg,0.0077mmol)和pd(oac)2(0.9mg,0.0038mmol)在密封小瓶中于甲苯(0.45ml)和水(0.05ml)中的悬浮液通过抽真空“脱气”并且用氮气回填器皿。将反应混合物在100℃(砂浴)加热6h。将挥发物在减压下蒸发并且将残余物干法加载到二氧化硅上并且通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg,66％)。lcms(方法a):r
t
＝1.58min,m/z＝592[m+h]
+
。
[1708]
步骤2：6
‑
环丙基
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
环丙基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10mg,0.017mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min，并通过制备型hplc(碱性条件)纯化)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(3mg,36％)。lcms(方法a):r
t
＝0.79min,m/z＝492[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.21(s,1h),7.32
‑
7.23(m,4h),7.22
‑
7.14(m,1h),6.31(s,1h),4.73(s,1h),4.45(d,j＝13.6hz,1h),4.30(t,j＝5.5hz,1h),3.60
‑
3.49(m,2h),3.28
‑
3.12(m,2h),3.05
‑
2.85(m,5h),2.76(d,j＝5.4hz,2h),2.27
‑
2.14(m,1h),1.92
‑
1.78(m,2h),1.62
‑
1.44(m,5h),1.38
‑
1.26(m,2h),1.18
‑
1.10(m,1h),1.09
‑
1.00(m,1h),0.92(d,j＝6.4hz,4h)。
[1709]
实施例293：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1710][1711]
步骤1：(r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉：将(r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(86mg,0.284mmol)[根据angew.chem.int.ed.,2017,56,1294
–
1297制备]于tfa(0.7ml)和dcm(1.4ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2gscx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物
(54.7mg,94％)。lcms(方法a):r
t
＝0.28min,m/z＝204[m+h]
+
。
[1712]
步骤2：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：在0℃向三光气(6.6mg,0.0221mmol)和吡啶(11μl,0.133mmol)于dcm(0.8ml)中的溶液中添加(r)
‑3‑
(1h
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)吗啉(13.5mg,0.0663mmol)。在30min后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和dipea(15μl,0.0884mmol)。将反应物在rt搅拌3日，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)和制备型hplc纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(2mg,7％)。lcms(方法a):r
t
＝0.99min,m/z＝569[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ12.12(br.s,1h),8.46(s,1h),8.12
–
8.02(m,2h),7.60
–
7.35(m,5h),7.12(s,2h),6.97(s,1h),4.89(s,1h),4.83(s,1h),4.58(d,j＝13.5hz,1h),4.30(dd,j＝11.6,2.6hz,1h),3.80(dd,j＝11.6,3.4hz,1h),3.72(d,j＝10.8hz,1h),3.62(d,j＝13.5hz,1h),3.58
–
3.52(m,1h),3.51
–
3.43(m,2h),3.35
–
3.32(m,1h),3.25
–
3.17(m,2h),3.10(d,j＝12.9hz,1h),1.95
–
1.87(m,1h),1.70
–
1.40(m,7h),1.28
–
1.17(m,2h)。
[1713]
实施例294：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1714][1715]
在0℃将(r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙
‑1‑
胺(11.6mg,0.0663mmol)于dcm(0.4ml)中的溶液添加到三光气(6.6mg,0.0221mmol)和吡啶(11μl,0.133mmol)于dcm(0.4ml)中的混合物中。在15min后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和dipea(15μl,0.0884mmol)。将反应物在rt搅拌18h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0％；然后2％；然后4％于dcm中的meoh(等度)；之后0％；然后1％；然后2％；然后4％于dcm中的meoh(等度))纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(21mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝1.52min,m/z＝541[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.60
–
7.54(m,2h),7.53
–
7.45(m,3h),7.43
–
7.35(m,3h),7.30(d,j＝9.6hz,1h),6.98(s,1h),5.70(p,j＝9.2hz,1h),4.82(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),3.68
–
3.58(m,2h),3.40
–
3.25(m,3h(信号与hdo重叠)),1.93
–
1.86(m,1h),1.70
–
1.56(m,4h),1.55
–
1.47(m,1h),1.40
–
1.31(m,2h),1.23
–
1.11(m,2h)。
[1716]
实施例295：(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1717][1718]
步骤1：4
‑
羟基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(6ml)和水(2ml)中的4
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(300mg,0.873mmol)[acs med.chem.lett.,2018,9,第238
‑
243页]、苯基硼酸(213mg,1.75mmol)、碳酸钠(277mg,2.62mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(36.9mg,43.6μmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热1h，得到标题化合物(174mg,51％)。lcms(方法a):r
t
＝1.26min,m/z＝386[m+h]
+
。
[1719]
步骤2：3
‑
((4
‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用4
‑
羟基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(174mg,0.451mmol)、tfa(3ml)和dcm(6ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(120mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝0.43min,m/z＝286[m+h]
+
。
[1720]
步骤3：(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(3
‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(1.5ml)中的3
‑
((4
‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,87.6μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(23.7mg,0.105mmol)和dipea(61μl,0.351mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(27.7mg,65％)。lcms(方法a):r
t
＝1.15min,m/z＝475[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.42(s,1h),8.10
–
8.05(m,2h),7.53
–
7.47(m,3h),7.35
–
7.28(m,4h),7.19(t,j＝6.8hz,1h),6.97(s,1h),4.98(s,1h),4.50(t,j＝4.5hz,1h),3.96(s,2h),3.84(dd,j＝11.8,5.5hz,1h),3.77
–
3.61(m,3h),3.51(ddt,j＝12.9,8.7,4.3hz,2h),3.19
–
3.03(m,4h),1.52(ddd,j＝16.7,10.9,4.7hz,2h),1.40(dd,j＝24.6,13.5hz,2h)。
[1721]
实施例296：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1722][1723]
步骤1：5
‑
氧代
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯：在n2下在rt在配有回流冷凝器的3颈rbf中将叔丁醇钾(2.48g,22.1mmol)逐份添加到4
‑
氧代哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(2g,10mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中。在1h后，经10min逐滴添加1,5
‑
二溴戊烷(1.37ml,10mmol)并且将反应物在回流下加热3h。将反应物冷却到rt，用1:1饱和nh4cl
(含水)
/水稀释并且使用etoac(
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制产物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(500mg,19％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.77
–
3.61(br s,2h),3.60
–
3.46(br s,2h),2.48(t,j＝6.5hz,2h),1.77
–
1.29(m,10h(信
号被hdo遮蔽)),1.50(s,9h)。
[1724]
步骤2：1
‑
氧杂
‑
11
‑
氮杂二螺[2.0.54.43]三癸烷
‑
11
‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序1，在rt使用于dmf(9ml)中的碘化三甲基铳(572mg,2.81mmol)、氢化钠(60％于矿物油中的分散液,112mg,2.81mmol)和5
‑
氧代
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(500mg,1.87mmol)制备，得到标题化合物(440mg,83％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)：δ3.73
–
3.51(m,2h),3.51
–
3.29(m,2h),2.92(d,j＝4.4hz,1h),2.42(d,j＝4.4hz,1h),1.48(s,9h),1.72
–
1.33(m,9h(信号被hdo遮蔽))、1.23
–
1.02(m,3h)。
[1725]
步骤3：5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用1
‑
氧杂
‑
11
‑
氮杂二螺[2.0.54.43]三癸烷
‑
11
‑
甲酸叔丁酯(400mg,1.42mmol)、6
‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(490mg,2.84mmol)、碳酸铯(926mg,2.84mmol)和dmf(4ml)(在80℃搅拌17h)制备，得到标题化合物(40mg,6.2％)。lcms(方法a):r
t
＝1.73min,m/z＝454[m+h]
+
；398[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1726]
步骤4：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(40mg,88.2μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌0.5h)制备，得到标题化合物(27mg,86％)。lcms(方法a):r
t
＝0.80min,m/z＝354[m+h]
+
。
[1727]
步骤5：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(1ml)中的3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,42.4μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(11.5mg,50.9mmol)和dipea(30μl,0.170mmol)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(7.7mg,31％)。lcms(方法a):r
t
＝1.54min,m/z＝543[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.42(s,1h),8.10
–
8.04(m,2h),7.53
–
7.48(m,3h),7.36
–
7.26(m,4h),7.22(dt,j＝10.0,7.0hz,1h),6.97(d,j＝4.6hz,1h),4.77(s,1h),4.52(dd,j＝13.6,6.7hz,1h),4.34(dt,j＝33.7,4.6hz,1h),3.80
–
3.52(m,7h),3.27
–
2.93(m,4h),1.64
–
0.96(m,12h)。
[1728]
实施例297：(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(2
‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1729][1730]
步骤1：(r)
‑4‑
(4
‑
羟基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用3
‑
((4
‑
羟基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(25mg,87.6μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(34.1mg,0.105mmol)、dipea(61μl,0.351mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(40mg,80％)。lcms(方法b):r
t
＝1.45min,m/z＝574[m+h]
+
；518[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1731]
步骤2：(r)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑1‑
(2
‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
(4
‑
羟基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(40mg,69.7μmol)、tfa(1ml)和dcm(2ml)(在rt搅拌40min)制备，得到标题化合物(32.6mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝0.69min,m/z＝474[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.41(s,1h),8.07(dd,j＝6.8,3.0hz,2h),7.52
–
7.48(m,3h),7.32
–
7.25(m,4h),7.15(tt,j＝5.7,2.6hz,1h),6.97(s,1h),4.96(s,1h),4.43(dd,j＝5.8,3.9hz,1h),3.95(s,2h),3.50(dq,j＝14.1,4.6hz,2h),3.16
–
3.01(m,4h),2.98(dd,j＝12.6,5.9hz,1h),2.90(dd,j＝12.6,3.9hz,1h),2.81
–
2.71(m,2h),1.50(tt,j＝11.0,3.8hz,2h),1.39(dd,j＝21.5,13.5hz,2h)。nh信号未观测到。
[1732]
实施例298：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1733][1734]
步骤1：(3r)
‑4‑
(5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,42.4μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(16.5mg,50.9μmol)、dipea(30μl,0.170mmol)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(15mg,57％)。lcms(方法a):r
t
＝1.85min,m/z＝642[m+h]
+
；586[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1735]
步骤2：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,23.4μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(7.6mg,57％)。lcms(方法a):r
t
＝1.01min,m/z＝542[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.41(s,1h),8.08(dd,j＝6.5,2.9hz,2h),7.53
–
7.48(m,3h),7.32
–
7.23(m,4h),7.23
–
7.15(m,1h),6.97(d,j＝3.2hz,1h),4.75(d,j＝4.2hz,1h),4.51(d,j＝12.9hz,1h),4.30
–
4.18(m,1h),3.77
–
3.47(m,3h),3.27
–
2.73(m,9h),1.64
–
0.96(m,11h)。nh信号未观测到。
[1736]
实施例299：(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
苯基吡唑烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1737][1738]
步骤1：1
‑
苯基吡唑烷：[根据chem.commun.,2015,51,第10435
–
10438页制备]向氢化铝锂(468mg,12.3mmol)于无水thf(6ml)中的搅拌悬浮液中添加1
‑
苯基吡唑烷
‑3‑
酮(500mg,3.08mmol)于无水thf(6ml)中的溶液。将所得混合物在75℃搅拌20h，然后冷却到
rt。将et2o(30ml)添加到反应混合物中，然后将其逐份添加到水(30ml)中。将所得混合物过滤并且将滤液用et2o(
×
3)萃取。将合并的有机相通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗制材料通过快速色谱纯化，得到标题化合物(140mg,30％)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.19
–
7.13(m,2h),6.96(dt,j＝7.7,1.2hz,2h),6.80
–
6.70(m,1h),3.30(t,j＝7.2hz,2h),2.97(t,j＝6.8hz,2h),2.05(p,j＝7.0hz,2h)。nh信号未观测到。
[1739]
步骤2：2
‑
苯基吡唑烷
‑1‑
碳酰氯：根据一般程序8，使用1
‑
苯基吡唑烷(50mg,0.337mmol)、三光气(50.1mg,0.169mmol)、吡啶(41μl,0.506mmol)和dcm(4ml)(在0℃搅拌30min，升温到rt并在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(60mg,84％)。材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
[1740]
步骤3：(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
苯基吡唑烷
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(16mg,47.1μmol)、2
‑
苯基吡唑烷
‑1‑
碳酰氯(14.9mg,70.7μmol)、dipea(33μl,0.187mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(13.1mg,53％)。lcms(方法a):r
t
＝1.53min,m/z＝514[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44(s,1h),8.06(dd,j＝6.7,2.9hz,2h),7.49(dd,j＝5.0,1.9hz,3h),7.27
–
7.20(m,2h),6.99(d,j＝8.1hz,2h),6.95(s,1h),6.86(t,j＝7.3hz,1h),4.80(s,1h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),4.01
–
2.83(m,9h(信号被hdo遮蔽)),1.88(dt,j＝13.9,7.4hz,3h),1.70
–
1.10(m,9h)。
[1741]
实施例300：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1742][1743]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：向(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(13mg,0.022mmol)、pd2(dba)3(1.0mg,0.0011mmol)和xphos(1.1mg,0.0022mmol)在封盖的10ml小瓶中在氮气下于thf(2ml)中的预脱气悬浮液中添加于thf(1ml)中的双(三甲基铝)
‑
1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(dabal
‑
me3)(4.6mg,0.018mmol)悬浮液。然后将反应混合物在65℃(常规)加热2h。添加于thf(1ml)中的另外的dabal
‑
me3(9mg,0.035mmol)和于thf(0.3ml)中的pd2(dba)3(5.0mg,0.055mmol)。将温度增加到85℃。在4h后，将反应混合物冷却，干燥加载到二氧化硅上并通过快速色谱(2
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
15％于etoac中的meoh)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(8mg,64％)。lcms(方法a):r
t
＝1.38min,m/z＝566[m+h]
+
。
[1744]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲
基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(8mg,0.014mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)并在rt搅拌30min来制备，得到呈白色固体的标题化合物(5mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝0.59min,m/z＝466[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.26(s,1h),7.33
‑
7.24(m,4h),7.23
‑
7.14(m,1h),6.25(s,1h),4.74(s,1h),4.48(d,j＝13.6hz,1h),4.31(s,1h),3.54(d,j＝13.6hz,2h),3.24
‑
3.13(m,2h),3.07
‑
2.88(m,5h),2.81
‑
2.74(m,2h),2.19(s,3h),1.87
‑
1.79(m,1h),1.64
‑
1.42(m,5h),1.39
‑
1.26(m,2h),1.17
‑
1.10(m,1h),1.08
‑
1.00(m,1h)。
[1745]
实施例301：(s)
‑
n
‑
(2,3
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1746][1747]
在0℃将2,3
‑
二氟苄基胺(9.5mg,0.0663mmol)于dcm(0.4ml)中的溶液添加到三光气(6.6mg,0.0221mmol)和吡啶(11μl,0.133mmol)于dcm(0.4ml)中的混合物中。在5min后，去除冰浴并且添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和dipea(15μl,0.0884mmol)。将反应物在rt搅拌19h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(8ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
7ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱三次(0
‑
6％于dcm中的meoh；之后0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0
‑
6％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(16.4mg,72％)。lcms(方法a):r
t
＝1.37min,m/z＝509[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.13
–
8.02(m,2h),7.58
–
7.42(m,3h),7.30
–
7.24(m,1h),7.19
–
7.13(m,1h),7.13
–
7.09(m,1h),7.02(t,j＝5.8hz,1h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.30(d,j＝5.5hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.58
–
3.49(m,1h),3.28
–
3.13(m,3h),1.94
–
1.86(m,1h),1.72
–
1.57(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.44
–
1.33(m,2h),1.26
–
1.13(m,2h)。
[1748]
实施例302：(s)
‑
n
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1749][1750]
在0℃将2,6
‑
二氟苄基胺(9.5mg,0.0663mmol)于dcm(0.4ml)中的溶液添加到三光气(6.6mg,0.0221mmol)和吡啶(11μl,0.133mmol)于dcm(0.4ml)中的混合物中。在5min后，去除冰浴并且添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和dipea(15μl,0.0884mmol)。将反应物在rt搅拌3日，然后添加饱和nahco
3(含水)
(8ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
7ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0
‑
6％于
dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈极浅米色固体的标题化合物(15.4mg,67％)。lcms(方法a):r
t
＝1.34min,m/z＝509[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),8.11
–
8.03(m,2h),7.55
–
7.43(m,3h),7.37
–
7.30(m,1h),7.07
–
6.99(m,2h),6.97(s,1h),6.76(t,j＝5.2hz,1h),4.75(s,1h),4.56(d,j＝13.6hz,1h),4.27(d,j＝5.0hz,2h),3.60(d,j＝13.6hz,1h),3.52
–
3.45(m,1h),3.24
–
3.09(m,3h),1.90
–
1.83(m,1h),1.66
–
1.54(m,4h),1.53
–
1.46(m,1h),1.40
–
1.28(m,2h),1.20
–
1.09(m,2h)。
[1751]
实施例303：(s)
‑
n
‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1752][1753]
将(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.044 2mmol)和2,4
‑
二氟
‑1‑
(异氰酸基甲基)苯(11.2mg,0.0663mmol)于dcm(0.44ml)中的混合物在rt搅拌15min，然后将反应混合物直接通过快速色谱三次(0％；然后2％；然后4％于dcm中的meoh(等度)；之后0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0
‑
6％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(19.2mg,84％)。lcms(方法a):r
t
＝1.38min,m/z＝509[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.53
–
7.45(m,3h),7.33(td,j＝8.6,6.7hz,1h),7.15(td,j＝9.9,2.6hz,1h),7.04(td,j＝8.5,2.6hz,1h),7.00
–
6.93(m,2h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.23(d,j＝5.5hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.59
–
3.50(m,1h),3.28
–
3.13(m,3h),1.95
–
1.86(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.44
–
1.32(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1754]
实施例304：(s)
‑
n
‑
(3,4
‑
二氟苄基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1755][1756]
将(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和1,2
‑
二氟
‑4‑
(异氰酸基甲基)苯(11.2mg,0.0663mmol)于dcm(0.44ml)中的混合物在rt搅拌40min，然后将反应混合物直接通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0
‑
6％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(16.2mg,71％)。lcms(方法a):r
t
＝1.38min,m/z＝509[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.11
–
8.04(m,2h),7.53
–
7.45(m,3h),7.35(dt,j＝10.9,8.5hz,1h),7.24(ddd,j＝11.9,7.9,2.1hz,1h),7.10
–
7.06(m,1h),7.03(t,j＝5.9hz,1h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),4.20(d,j＝5.6hz,2h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.59
–
3.49(m,1h),3.28
–
3.14(m,3h),1.95
–
1.87(m,1h),1.71
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.50(m,1h),1.43
–
1.33(m,2h),1.24
–
1.15(m,2h)。
[1757]
实施例305：3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1758][1759]
步骤1：9
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
羟基
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用1
‑
氧杂
‑9‑
氮杂二螺[2.0.34.43]十一烷
‑9‑
甲酸叔丁酯(500mg,1.97mmol)、6
‑
氯嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(258mg,1.97mmol)、叔丁醇钾(244mg,2.17mmol)和dmso(2ml)(在90℃在n2气氛下搅拌16h)制备，得到标题化合物(200mg,26％)。lcms(方法a):r
t
＝1.32min,m/z＝328[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1760]
步骤2：9
‑
羟基
‑9‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(3ml)和水(1ml)中的9
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
羟基
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(200mg,0.521mmol)、苯基硼酸(127mg,1.04mmol)、碳酸钠(166mg,1.56mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(22.1mg,26.1μmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热1h，得到标题化合物(213mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝1.52min,m/z＝426[m+h]
+
。
[1761]
步骤3：3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用9
‑
羟基
‑9‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
甲酸叔丁酯(210mg,0.494mmol)、tfa(2ml)和dcm(4ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(150mg,93％)。lcms(方法b):r
t
＝0.65min,m/z＝326[m+h]
+
。
[1762]
步骤4：3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2ml)中的3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(20mg,61.5μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(16.6mg,73.8mmol)和dipea(43μl,0.246mmol)(在rt搅拌0.5h)制备，得到标题化合物(14.5mg,45％)。lcms(方法b):r
t
＝1.27min,m/z＝515[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.10
–
8.05(m,2h),7.50(p,j＝3.9hz,3h),7.37
–
7.27(m,4h),7.23(q,j＝7.4hz,1h),6.96(s,1h),4.96(d,j＝11.5hz,1h),4.56(dd,j＝13.7,2.2hz,1h),4.44(dt,j＝47.0,4.6hz,1h),3.87
–
3.33(m,8h),3.28
–
3.02(m,3h),2.27
–
2.12(m,2h),1.81(dtt,j＝26.8,18.4,8.9hz,1h),1.68(dqd,j＝19.8,10.2,9.3,3.3hz,1h),1.43
–
1.15(m,4h)。
[1763]
实施例306：3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1764]
[1765]
步骤1：(3r)
‑4‑
(9
‑
羟基
‑9‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(20mg,61.5μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(24.0mg,73.8μmol)、dipea(43μl,0.246mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌30min)制备，得到标题化合物(27mg,71％)。lcms(方法b):r
t
＝1.53min,m/z＝558[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1766]
步骤2：3
‑
((9
‑
羟基
‑6‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬
‑9‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(3r)
‑4‑
(9
‑
羟基
‑9‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑6‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(27mg,44.0μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1h)制备，得到标题化合物(16mg,70％)。lcms(方法b):r
t
＝0.83min,m/z＝514[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.10
–
8.04(m,2h),7.53
–
7.46(m,3h),7.37
–
7.15(m,5h),6.96(s,1h),4.94(d,j＝7.7hz,1h),4.55(dd,j＝13.7,3.6hz,1h),4.35(dt,j＝56.6,5.0hz,1h),3.79
–
3.20(m,5h(信号被hdo遮蔽)),3.14
–
2.72(m,6h),2.19(dt,j＝26.7,9.2hz,2h),1.89
–
1.59(m,2h),1.42
–
1.14(m,4h)。nh信号未观测到。
[1767]
实施例307：(s)
‑
n
‑
((3,3
‑
二氟环丁基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1768][1769]
在0℃向三光气(6.6mg,0.0221mmol)和吡啶(14μl,0.177mmol)于dcm(0.44ml)中的溶液中添加添加(3,3
‑
二氟环丁基)甲胺盐酸盐(10.5mg,0.0663mmol)，在1h后将反应物升温到rt并添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)和dipea(15μl,0.0884mmol)。将反应物在rt搅拌3h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(8ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
7ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0
‑
6％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(8mg,37％)。lcms(方法a):r
t
＝1.28min,m/z＝487[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.14
–
8.01(m,2h),7.59
–
7.40(m,3h),6.98(s,1h),6.55(t,j＝5.7hz,1h),4.77(s,1h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.51(dt,j＝11.9,5.1hz,1h),3.28
–
3.18(m,2h),3.18
–
3.01(m,3h),2.59
–
2.52(m,2h(信号与dmso重叠)),2.35
–
2.19(m,3h),1.93
–
1.86(m,1h),1.73
–
1.56(m,4h),1.57
–
1.47(m,1h),1.43
–
1.30(m,2h),1.22
–
1.12(m,2h)。
[1770]
实施例308：(s)
‑
n
‑
(1,1,1,3,3,3
‑
六氟丙
‑2‑
基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1771][1772]
在0℃向三光气(6.6mg,0.0221mmol)于dcm(0.88ml)中的溶液中添加吡啶(18μl,0.221mmol)。在搅拌20min后，添加(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0442mmol)。在0℃搅拌40min后，添加1,1,1,3,3,3
‑
六氟异丙基胺(14.8mg,0.0884mmol)于dcm(0.44ml)中的溶液并且将反应物升温到rt。将反应物在rt搅拌30min，然后添加dipea(23μl,0.133mmol)。将反应物在rt搅拌15min，然后添加1,1,1,3,3,3
‑
六氟异丙基胺(40mg,0.239mmol)并且将反应物在rt搅拌5日，随后添加饱和nahco
3(含水)
(8ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
7ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh；之后0％；然后20％；然后30％于环己烷中的etoac(等度))纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(2.4mg,10％)。lcms(方法b):r
t
＝1.36min,m/z＝533[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.14
–
8.03(m,2h),7.68(d,j＝9.8hz,1h),7.57
–
7.42(m,3h),6.99(s,1h),5.73
–
5.63(m,1h),4.86(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),3.71
–
3.60(m,2h),3.40
–
3.29(m,3h),1.96
–
1.88(m,1h),1.71
–
1.50(m,5h),1.43
–
1.33(m,2h),1.22
–
1.10(m,2h)。
[1773]
实施例309：(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1774][1775]
在0℃将(r)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
苯基乙
‑1‑
胺(11.6mg,0.0665mmol)于dcm(0.44ml)中的溶液添加到三光气(6.6mg,0.0222mmol)和吡啶(11μl,0.133mmol)于dcm(0.44ml)中的混合物中。在20min后，添加(s)
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮)(15mg,0.0443mmol)和dipea(15μl,0.0886mmol)，并且将反应物升温到rt。将反应物在rt搅拌1h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0％；然后1％；然后2％；然后4％于dcm中的meoh(等度))纯化，在冻干后得到呈极淡黄色固体的标题化合物(22.6mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝1.55min,m/z＝540[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.79(d,j＝7.1hz,1h),7.76
–
7.71(m,2h),7.59
–
7.54(m,2h),7.53
–
7.44(m,3h),7.43
–
7.34(m,3h),7.29(d,j＝9.6hz,1h),6.73(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dd,j＝7.1,2.1hz,1h),5.70(p,j＝9.2hz,1h),5.00(s,1h),4.53(d,j＝13.5hz,1h),3.75(d,j＝13.6hz,1h),3.66(dt,j＝11.5,5.1hz,1h),3.36
–
3.30(m,3h),1.88(dt,j＝13.7,7.2hz,1h),1.68
–
1.48(m,5h),1.40(ddd,j＝13.2,8.8,4.2hz,1h),1.35
–
1.29(m,1h),1.21
–
1.12(m,2h)。
[1776]
实施例310：3
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1777][1778]
步骤1：4
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于nmp(12.2ml)中的6
‑
氯嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(1.60g,12.2mmol)、环氧化物1(2.95g,12.2mmol)和叔丁醇钾(1.51g,13.4mmol)(在110℃保持16h)制备，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(800mg,17％)。lcms(方法a):r
t
＝1.27min,m/z＝316,318[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),6.61(s,1h),4.80(s,1h),4.33(d,j＝13.4hz,1h),3.71
–
3.59(m,2h),3.26
–
3.17(m,1h),3.12
–
2.85(m,2h),1.58
–
1.49(m,1h),1.39(s,9h),1.14
–
1.03(m,1h),0.97(s,3h),0.93(s,3h)。
[1779]
步骤2：(s)
‑4‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：通过手性hplc，使用lux a1(21.2mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(meoh)将4
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.05g)拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到(s)
‑4‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(446mg,42％回收率)。手性纯度(方法e)：r
t
＝2.20min，100％ee。第二洗脱材料得到(r)
‑4‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(496mg,47％回收率)。手性纯度(方法e)：r
t
＝3.26min，99.4％ee。
[1780]
步骤3：(s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.9ml)和水(0.3ml)中的(s)
‑4‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(50mg,0.135mmol)、苯基硼酸(32.8mg,0.269mmol)、碳酸钠(42.7mg,0.403mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(5.7mg,6.7μmol)制备。将反应物在微波辐照下在120℃加热1h，得到标题化合物(55mg,定量)。lcms(方法a):r
t
＝1.49min,m/z＝414[m+h]
+
。
[1781]
步骤4：(s)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(55mg,0.133mmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌2h)制备，得到标题化合物(40mg,96％)。lcms(方法a):r
t
＝0.57min,m/z＝314[m+h]
+
。
[1782]
步骤5：3
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序9，使用于dcm(2ml)中的(s)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(17mg,54.2μmol)、(r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
碳酰氯(14.7mg,65.1μmol)和dipea(38μl,0.217mmol)(在rt搅拌0.5h)制备，得到标题化合物(16mg,58％)。lcms(方法a):r
t
＝1.34min,m/z＝503[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.43(s,1h),8.08(dd,j＝6.8,3.0hz,2h),7.50(p,j＝3.8hz,3h),7.36
–
7.27(m,4h),7.25
–
7.19(m,1h),6.97(s,1h),4.82(s,1h),4.46(dd,j＝5.7,3.8hz,1h),4.40(d,j＝13.5hz,
1h),3.84
–
3.57(m,6h),3.18
–
2.96(m,5h),1.71(ddd,j＝16.5,12.3,4.7hz,1h),1.14(dt,j＝14.2,3.5hz,1h),0.97(s,3h),0.94(s,3h)。
[1783]
实施例311：(s)
‑
n
‑
((1
‑
氟环丙基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1784][1785]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、(1
‑
氟环丙基)甲胺盐酸盐(4.7mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.149mmol)(保持3日)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.7mg,56％)。lcms(方法a):r
t
＝1.20min,m/z＝455[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.12
–
8.04(m,2h),7.55
–
7.44(m,3h),6.98(s,1h),6.68(t,j＝5.9hz,1h),4.77(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.53(dt,j＝12.0,5.0hz,1h),3.47(dd,j＝19.8,5.7hz,2h),3.27
–
3.14(m,3h),1.93
–
1.86(m,1h),1.70
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.49(m,1h),1.44
–
1.31(m,2h),1.23
–
1.13(m,2h),0.93
–
0.85(m,2h),0.74
–
0.66(m,2h)。
[1786]
实施例312：(s)
‑
n
‑
((1
‑
氟环丁基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1787][1788]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、(1
‑
氟环丁基)甲胺盐酸盐(5.2mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.149mmol)(保持3日)制备，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(9.9mg,83％)。lcms(方法a):r
t
＝1.28min,m/z＝469[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(d,j＝0.9hz,1h),8.12
–
8.04(m,2h),7.54
–
7.44(m,3h),6.98(d,j＝0.9hz,1h),6.57(t,j＝6.0hz,1h),4.77(s,1h),4.59(d,j＝13.6hz,1h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.55(dt,j＝11.8,5.4hz,1h),3.37(dd,j＝23.1,5.9hz,2h),3.28
–
3.15(m,3h),2.20
–
2.03(m,4h),1.93
–
1.86(m,1h),1.77
–
1.58(m,5h),1.57
–
1.49(m,1h),1.46
–
1.38(m,2h),1.38
–
1.31(m,1h),1.23
–
1.14(m,2h)。
[1789]
实施例313：(s)
‑
n
‑
(环丙基甲基)
‑
10
‑
羟基
‑
n
‑
甲基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酰胺
[1790]
[1791]
根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(10mg,0.0249mmol)、1
‑
环丙基
‑
n
‑
甲基甲胺(3.2mg,0.0373mmol)和dipea(13μl,0.149mmol)(保持3日)制备，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(10.7mg,94％)。lcms(方法a):r
t
＝1.40min,m/z＝451[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.13
–
8.02(m,2h),7.55
–
7.44(m,3h),6.98(s,1h),4.79(s,1h),4.60(d,j＝13.6hz,1h),3.62(d,j＝13.6hz,1h),3.34
–
3.29(m,1h),3.17
–
3.04(m,2h),2.98
–
2.89(m,3h),2.78(s,3h),1.97
–
1.87(m,1h),1.72
–
1.50(m,5h),1.47
–
1.38(m,2h),1.28
–
1.18(m,2h),0.96
–
0.88(m,1h),0.48
–
0.41(m,2h),0.19
–
0.09(m,2h)。
[1792]
实施例314：6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1793][1794]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、2
‑
氟苯硼酸(7.2mg,0.051mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.1mg,0.0013mmol)和na2co3(8.0mg,0.077mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(12mg,73％)。lcms(方法b):r
t
＝1.58min,m/z＝646[m+h]
+
。
[1795]
步骤2：6
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(12mg,0.019mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(9mg,89％)。lcms(方法b):r
t
＝0.89min,m/z＝546[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.47(s,1h),8.03(t,j＝7.8hz,1h),7.58
‑
7.51(m,1h),7.38
‑
7.32(m,2h),7.32
‑
7.24(m,4h),7.22
‑
7.14(m,1h),6.80(s,1h),4.81(s,1h),4.56(d,j＝13.5hz,1h),4.35
‑
4.27(m,1h),3.62(d,j＝13.5hz,1h),3.60
‑
3.52(m,1h),3.27
‑
3.15(m,2h),3.08
‑
2.99(m,2h),2.98
‑
2.92(m,1h),2.90(d,j＝5.5hz,2h),2.78(t,j＝5.3hz,2h),1.93
‑
1.81(m,1h),1.67
‑
1.38(m,6h),1.37
‑
1.28(m,1h),1.28
‑
1.22(m,1h),1.12
‑
1.01(m,1h)。
[1796]
实施例315：6
‑
(3
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1797][1798]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、3
‑
氟苯硼酸(7.2mg,0.051mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.1mg,0.0013mmol)和na2co3(8.0mg,0.077mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(12mg,73％)。lcms(方法b):r
t
＝1.60min,m/z＝646[m+h]
+
。
[1799]
步骤2：6
‑
(3
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(12mg,0.019mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(9mg,89％)。lcms(方法b):r
t
＝0.91min,m/z＝546[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.89(d,j＝10.5hz,1h),7.54(q,j＝7.4hz,1h),7.37
‑
7.31(m,1h),7.31
‑
7.25(m,4h),7.22
‑
7.17(m,1h),7.06(s,1h),4.81(s,1h),4.56(d,j＝13.6hz,1h),4.39
‑
4.28(m,1h),3.62(d,j＝13.5hz,1h),3.60
‑
3.53(m,1h),3.26
‑
3.16(m,2h),3.10
‑
2.90(m,5h),2.88
‑
2.80(m,2h),1.93
‑
1.82(m,1h),1.67
‑
1.36(m,6h),1.35
‑
1.27(m,1h),1.26
‑
1.18(m,1h),1.11
‑
0.99(m,1h)。
[1800]
实施例316：6
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1801][1802]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、4
‑
氟苯硼酸(7.2mg,0.051mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.1mg,0.0013mmol)和na2co3(8.0mg,0.077mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(11mg,67％)。lcms(方法b):r
t
＝1.59min,m/z＝590[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1803]
步骤2：6
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺
[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(11mg,0.017mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(9mg,97％)。lcms(方法b):r
t
＝0.92min,m/z＝546[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),8.19
‑
8.12(m,2h),7.38
‑
7.23(m,6h),7.21
‑
7.15(m,1h),6.98(s,1h),4.80(s,1h),4.55(d,j＝13.6hz,1h),4.31(t,j＝5.5hz,1h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.59
‑
3.52(m,1h),3.27
‑
3.15(m,2h),3.09
‑
2.99(m,2h),2.99
‑
2.87(m,3h),2.84
‑
2.74(m,2h),1.92
‑
1.81(m,1h),1.67
‑
1.37(m,6h),1.36
‑
1.28(m,1h),1.23
‑
1.18(m,1h),1.11
‑
1.02(m,1h)。
[1804]
实施例317：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1805][1806]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.45ml)和水(0.15ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)、(2
‑
甲氧基苯基)硼酸(7.8mg,0.051mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.1mg,0.0013mmol)和na2co3(8.0mg,0.077mmol)制备。将反应混合物使用微波辐照在120℃加热30min，得到呈透明玻璃的标题化合物(14mg,83％)。lcms(方法b):r
t
＝1.59min,m/z＝658[m+h]
+
。
[1807]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(2
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,0.021mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(10mg,84％)。lcms(方法b):r
t
＝0.88min,m/z＝558[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.42(s,1h),8.02
‑
7.96(m,1h),7.49
‑
7.42(m,1h),7.33
‑
7.24(m,4h),7.22
‑
7.15(m,2h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),7.02(s,1h),4.81(s,1h),4.53(d,j＝13.5hz,1h),4.36
‑
4.27(m,1h),3.89(s,3h),3.61(d,j＝13.7hz,1h),3.59
‑
3.54(m,1h),3.27
‑
3.16(m,2h),3.09
‑
2.89(m,5h),2.83
‑
2.76(m,2h),1.94
‑
1.81(m,1h),1.67
‑
1.37(m,6h),1.38
‑
1.26(m,1h),1.24
‑
1.20(m,1h),1.10
‑
1.01(m,1h)。
[1808]
实施例318：6
‑
(二甲基氨基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1809][1810]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(二甲基氨基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15.0mg,0.026mmol)和2m于thf中的二甲胺(0.19ml,0.38mmol)于1,4
‑
二烷(0.45ml)中的溶液在微波辐照下在100℃加热30min。将挥发物在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(14mg,92％)。lcms(方法b):r
t
＝1.38min,m/z＝595[m+h]
+
。
[1811]
步骤2：6
‑
(二甲基氨基)
‑3‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
(二甲基氨基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,0.021mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(11mg,94％)。lcms(方法b):r
t
＝0.75min,m/z＝495[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.11(s,1h),7.37
‑
7.23(m,4h),7.24
‑
7.09(m,1h),5.17(s,1h),4.94(s,1h),4.39
‑
4.26(m,2h),3.63
‑
3.50(m,2h),3.27
‑
3.13(m,2h),3.08
‑
2.86(m,10h),2.85
‑
2.74(m,2h),1.88
‑
1.76(m,1h),1.65
‑
1.42(m,5h),1.41
‑
1.32(m,1h),1.30
‑
1.23(m,1h),1.18
‑
1.09(m,1h),1.09
‑
0.99(m,1h)。
[1812]
实施例319：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(甲基氨基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1813][1814]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(甲基氨基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)和2m于thf中的甲胺(0.19ml,0.38mmol)于1,4
‑
二烷(0.45ml)中的悬浮液在微波辐照下在100℃加热30min。添加另外的于thf中的甲胺(0.2ml)并且继续加热1h。再添加2m于thf中的甲胺(0.2ml)并且再继续加热1h。将挥发物在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(11mg,74％)。lcms(方法b):r
t
＝1.28min,m/z＝581[m+h]
+
。
[1815]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
(甲基氨基)嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(甲基氨基)
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(11mg,0.019mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(7mg,77％)。lcms(方法b):r
t
＝0.66min,m/z＝481[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.03(s,1h),7.33
‑
7.25(m,3h),7.22
‑
7.15(m,1h),6.98
‑
6.91(m,1h),4.99(s,1h),4.95(s,1h),4.39
‑
4.23(m,2h),3.62
‑
3.49(m,2h),3.27
‑
3.13(m,2h),3.09
‑
2.98(m,2h),2.97
‑
2.88(m,3h),2.85
‑
2.76(m,2h),2.70
‑
2.64(m,2h),1.86
‑
1.77(m,1h),1.63
‑
1.41(m,5h),1.40
‑
1.33(m,1h),1.29
‑
1.24(m,1h),1.18
‑
1.09(m,1h),1.08
‑
0.98(m,1h)。
[1816]
实施例320：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1817][1818]
步骤1：(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：通过手性制备型hplc，使用chiralpak ad
‑
h(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(90:5:5己烷/异丙醇/meoh)将3
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.00g)[市售]拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到呈白色固体的(s)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(412mg,41％回收率)。手性纯度：r
t
＝10.14min，100％ee。[α]
d20
＝
‑
35.7(c 0.5,meoh)。第二洗脱材料得到呈白色固体的(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(429mg,43％回收率)。手性纯度：r
t
＝11.64min，99.7％ee。[α]
d20
＝+32.0(c 0.5,meoh)。lcms(方法c):r
t
＝0.99min,m/z＝225[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1819]
步骤2：(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在
‑
10℃在氮气下向双(三氯甲基)碳酸酯(8mg,0.027mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加吡啶(0.013ml,0.16mmol)，之后逐滴添加于dcm(1ml)中的(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.054mmol)。将反应混合物升温到rt并且搅拌2h。添加另外的吡啶(0.05ml)并且继续反应1h。再添加吡啶(0.05ml)并且再继续反应1h。然后添加于dcm(1ml)中的(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(10mg,0.030mmol)，之后添加dipea(0.026ml,0.147mmol)。将反应混合物在氮气下在rt搅拌3日。然后将挥发物蒸发，并将残余物通过快速色谱(5
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化。将含有产物的级分在减压下蒸发，得到呈透明玻璃的标题化合物(14mg,74％)。lcms(方法b):r
t
＝1.57min,m/z＝590[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1820]
步骤3：3
‑
(((s)
‑7‑
((r)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,0.022mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(6mg,51％)。lcms(方法b):r
t
＝0.89min,m/z＝546[m+h]
+
。1h nmr
(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.12
‑
8.04(m,2h),7.53
‑
7.46(m,3h),7.31(q,j＝7.4hz,1h),7.15
‑
7.06(m,2h),7.03
‑
6.97(m,2h),4.83(s,1h),4.56(d,j＝13.5hz,1h),4.36
‑
4.28(m,1h),3.67
‑
3.52(m,2h),3.28
‑
3.17(m,2h),3.09
‑
2.99(m,2h),2.99
‑
2.85(m,3h),2.81
‑
2.72(m,2h),1.94
‑
1.83(m,1h),1.68
‑
1.38(m,6h),1.35
‑
1.29(m,1h),1.23
‑
1.17(m,1h),1.11
‑
1.03(m,1h)。
[1821]
实施例321：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1822][1823]
步骤1：5
‑
氧代
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯：在n2下在rt在配有回流冷凝器的3颈250ml rbf中向4
‑
氧代哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯(3.98g,20.0mmol)于甲苯(40ml)中的溶液中逐份添加叔丁醇钾(4.94g,44.0mmol)。在搅拌1h后，经5min逐滴添加双(2
‑
溴乙基)醚(2.51ml,20.0mmol)并且将反应物在回流下加热2h。在冷却到rt后，添加1:1饱和nh4cl
(含水)
/水(40ml)并且将所得混合物用etoac(3
×
40ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，通过相分离器，在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
15％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(458mg,8.5％)。lcms(方法a):r
t
＝1.13min,m/z＝214[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.82
–
3.65(m,6h),3.57(s,2h),2.49(t,j＝6.4hz,2h),1.94(dt,j＝13.9,5.1hz,2h),1.49(s,9h),1.47
–
1.43(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3):δ211.13,154.71,80.70,63.96,52.48(br.),48.00,43.92(br.),38.13,30.85,28.52.
[1824]
步骤2：1,7
‑
二氧杂
‑
11
‑
氮杂二螺[2.0.54.43]三癸烷
‑
11
‑
甲酸叔丁酯：在rt将氢化钠(60％于矿物油中的分散液,98mg,2.45mmol)添加到碘化三甲基铳(500mg,2.45mmol)于dmf(4ml)中的搅拌悬浮液中。在1h后，逐滴添加5
‑
氧代
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(440mg,1.63mmol)于dmf(4ml)中的溶液。在16h后，将反应物用1:1水/饱和nh4cl
(含水)
(40ml)稀释并且将混合物使用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后通过相分离器。将所得溶液在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
30％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(355mg,76％)。lcms(方法a):r
t
＝1.18min,m/z＝228[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ3.86
–
3.74(m,2h),3.73
–
3.42(m,6h),2.92(d,j＝4.1hz,1h),2.46(d,j＝4.2hz,1h),1.72
–
1.55(m,4h),1.48(s,9h),1.42
–
1.36(m,1h),1.32
–
1.24(m,1h)。
[1825]
步骤3：5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(1.8ml)中的6
‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(60.8mg,0.353mmol)、1,7
‑
二氧杂
‑
11
‑
氮杂二螺[2.0.54.43]三癸烷
‑
11
‑
甲酸叔丁酯(100mg,0.353mmol)和碳酸铯(138mg,0.424mmol)(在90℃保持15h 40min)制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(124mg,77％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。lcms(方法
a):r
t
＝1.34min,m/z＝456[m+h]
+
。
[1826]
步骤4：3
‑
((5
‑
羟基
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(124mg,0.272mmol)于tfa(1.35ml)和dcm(2.7ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(biotage kp
‑
nh28g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的dcm；然后0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(72.9mg,75％)。lcms(方法a):r
t
＝0.49min,m/z＝356[m+h]
+
。
[1827]
步骤5：(3r)
‑4‑
(5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(12.5mg,0.0422mmol)于thf(0.85ml)中的溶液中添加吡啶(34μl,0.422mmol)。在30min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(33.2mg,0.127mmol)于thf(0.85ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌20min，然后升温到rt。在2h后，添加3
‑
((5
‑
羟基
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(30mg,0.0844mmol)和dipea(44μl,0.253mmol)。将反应物在rt搅拌16h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(45mg,82％)。lcms(方法a):r
t
＝1.51min,m/z＝644[m+h]
+
。
[1828]
步骤6：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(5
‑
羟基
‑5‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(45mg,0.0699mmol)于tfa(0.35ml)和dcm(0.7ml)中的溶液在rt搅拌20min，然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm(10ml)中并且添加饱和nahco
3(含水)
(10ml)，然后将混合物振荡并且使用相分离器分离各层。将有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(32.8mg,85％)。lcms(方法b):r
t
＝0.78min,m/z＝544[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.43(s,0.5h),8.43(s,0.5h),8.13
–
8.02(m,2h),7.59
–
7.43(m,3h),7.37
–
7.23(m,4h),7.23
–
7.14(m,1h),6.98(s,0.5h),6.97(s,0.5h),4.94(s,0.5h),4.92(s,0.5h),4.58(d,j＝13.6hz,0.5h),4.52(d,j＝13.5hz,0.5h),4.24(dd,j＝7.2,3.9hz,0.5h),4.20(dd,j＝7.6,3.8hz,0.5h),3.75
–
3.34(m,9h(信号与hdo重叠)),3.09
–
3.01(m,1h),2.99
–
2.74(m,5h),1.84
–
1.69(m,1.5h),1.61
–
1.51(m,0.5h),1.45
–
1.32(m,1h),1.31
–
1.18(m,2h),1.01(d,j＝13.5hz,0.5h),0.89(d,j＝13.4hz,0.5h)。nh不可见。
[1829]
实施例322：3
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1830][1831]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用(s)
‑3‑
((4
‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(20mg,63.8μmol)、(r)
‑4‑
(氯羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(24.8mg,76.6μmol)、dipea(45μl,0.255mmol)和dcm(2ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(15mg,39％)。lcms(方法b):r
t
＝1.49min,m/z＝602[m+h]
+
；546[m
‑
丁烯+h]
+
。
[1832]
步骤2：3
‑
(((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑4‑
羟基
‑
3,3
‑
二甲基
‑4‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,24.9μmol)、tfa(0.5ml)和dcm(1ml)(在rt搅拌1.5h)制备，得到标题化合物(10.3mg,79％)。lcms(方法b):r
t
＝0.79min,m/z＝502[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.43(d,j＝0.8hz,1h),8.10
–
8.05(m,2h),7.52
–
7.48(m,3h),7.32
–
7.24(m,4h),7.20
–
7.15(m,1h),6.97(d,j＝0.8hz,1h),4.80(s,1h),4.43
–
4.35(m,2h),3.72(d,j＝13.6hz,1h),3.59(dt,j＝13.2,4.3hz,1h),3.10
–
2.87(m,7h),2.82
–
2.73(m,2h),1.75
–
1.64(m,1h),1.14(dt,j＝14.1,3.4hz,1h),0.97(s,3h),0.93(s,3h)。nh信号未观测到。
[1833]
实施例323：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1834][1835]
向烘箱干燥的5ml rbf中添加3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(9.5mg,0.018mmol)和thf(0.5ml)。将溶液加热到70℃，然后添加苯基硅烷(6.7μl,0.054mmol)，随后添加tfa(6.9μl,0.090mmol)并且在回流下在氮气下搅拌反应物。在1h后，进一步添加苯基硅烷(6.7μl,0.054mmol)和tfa(6.9μl,0.090mmol)。再过3h后，将反应混合物用etoac稀释并且使用饱和nahco
3(含水)
(
×
2)洗涤。将水相使用etoac(
×
2)萃取并且将合并的有机物干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将残余物使用快速色谱(0
‑
10％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(4.7mg,39％)。lcms(方法a):r
t
＝1.53min,m/z＝610[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.10
‑
8.05(m,1h),7.51
‑
7.48(m,4h),7.36
‑
7.18(m,4h),6.97(s,1h),4.86
‑
4.80(m,1h),4.58
‑
4.49(m,2h),3.66
‑
3.60(m,1h),3.58
‑
3.50(m,1h),3.26
‑
3.18(m,4h),3.10
‑
2.96(m,4h),2.84
‑
2.65(m,4h),2.05
‑
1.84(m,2h),1.68
‑
1.30(m,6h),1.13
‑
1.04
(m,1h)。
[1836]
实施例324：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1837][1838]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在氮气下将meoh(0.5ml)添加到氢化钠(60％于油状物中的分散液,5.1mg,0.128mmol)中。将所得混合物搅拌10min，然后添加于meoh(0.5ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(15mg,0.026mmol)并且将反应混合物在rt搅拌。在6h后，将反应混合物使用acoh猝灭并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱(20
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(14mg,94％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝582[m+h]
+
。
[1839]
步骤2：3
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：根据一般程序3，使用(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
甲氧基
‑6‑
氧代嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(14mg,0.024mmol)、tfa(1.0ml)和dcm(2.0ml)(在rt搅拌30min)制备，得到呈白色固体的标题化合物(8mg,78％)。lcms(方法b):r
t
＝0.67min,m/z＝482[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.26(s,1h),7.33
‑
7.24(m,4h),7.23
‑
7.16(m,1h),5.64(s,1h),4.76(s,1h),4.47(d,j＝13.6hz,1h),4.31(t,j＝5.3hz,1h),3.80(s,3h),3.55(d,j＝13.6hz,2h),3.26
‑
3.14(m,2h),3.09
‑
2.88(m,5h),2.88
‑
2.76(m,2h),1.90
‑
1.75(m,1h),1.66
‑
1.41(m,5h),1.41
‑
1.20(m,3h),1.20
‑
1.12(m,1h),1.09
‑
0.99(m,1h)。
[1840]
实施例325：3
‑
((5
‑
羟基
‑2‑
((r)
‑3‑
苯基吗啉
‑4‑
羰基)
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1841][1842]
在0℃下向三光气(6.3mg,0.0211mmol)于dcm(0.42ml)中的溶液中添加吡啶(17μl,0.211mmol)，且在搅拌20min后，添加(r)
‑3‑
苯基吗啉(10.3mg,0.0633mmol)于dcm(0.42ml)中的溶液。在1h后，将反应物升温到rt，然后添加3
‑
((5
‑
羟基
‑9‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑5‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(15mg,0.0422mmol)和dipea(22μl,0.127mmol)。将反应物在rt搅拌21h 20min，然后添加饱和碳酸氢钠(含水)溶液(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残
余物通过快速色谱三次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh；之后0
‑
8％于dcm中的meoh；之后biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.3mg,27％)。lcms(方法b):r
t
＝1.15min,m/z＝545[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.42(s,1h),8.19
–
7.97(m,2h),7.67
–
7.39(m,3h),7.46
–
7.05(m,5h),6.99(s,0.5h),6.97(s,0.5h),4.95(s,0.5h),4.93(s,0.5h),4.58(d,j＝13.7hz,0.5h),4.55(d,j＝13.3hz,0.5h),4.35(dd,j＝6.0,4.1hz,0.5h),4.31(dd,j＝6.6,3.9hz,0.5h),3.89
–
3.29(m,13h),3.16
–
3.06(m,1h),3.03
–
2.91(m,1h),1.87
–
1.71(m,1.5h),1.65
–
1.57(m,0.5h),1.46
–
1.35(m,1h),1.32
–
1.18(m,2h),1.08(d,j＝12.9hz,0.5h),0.98(d,j＝12.3hz,0.5h)。
[1843]
实施例326：4
‑
氯
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1844][1845]
步骤1：(s)
‑4‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐：向(s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(100mg,0.252mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(1.26ml,5.04mmol)并将所得溶液在rt搅拌17h，然后将所得悬浮液在减压下浓缩，得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(84mg,定量)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。lcms(方法a):r
t
＝0.35min,m/z＝297,299[m
‑
cl]
+
。
[1846]
步骤2：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(37.4mg,0.126mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中添加吡啶(0.102ml,1.26mmol)。在20min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(99.2mg,0.378mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌20min，然后升温到rt。在3h后，将反应混合物经由注射器转移到装有(s)
‑4‑
氯
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮盐酸盐(84mg,0.252mmol)的烧瓶中，然后添加dipea(0.132ml,0.756mmol)。在rt搅拌4日后，反应尚未达到完全转化，因此在0℃在单独的烧瓶中向三光气(18.7mg,0.063mmol)于dcm(1.25ml)中的溶液中添加吡啶(51μl,0.630mmol)。在20min后，将(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(49.6mg,0.189mmol)于dcm(1.25ml)中的溶液添加到新的反应物中并且将反应混合物在0℃再搅拌20min，然后升温到rt。在rt搅拌3h后，将所得溶液添加到第一反应中。再过16h后，添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0
‑
100％于环己烷中的etoac；之后0％；然后25％；然后50％于环己烷中的etoac(等度))纯化，得到呈亮黄色泡沫的标题化合物(133mg,90％)。lcms(方法a):r
t
＝1.62min,m/z＝585,587[m+h]
+
。
[1847]
步骤3：4
‑
氯
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：向(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10mg,0.0171mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液中添加4m于1,4
‑
二烷中的hcl(0.25ml,1mmol)并将所得溶液在rt搅拌18h，然后将反应混合物在减压下浓缩。向hcl盐中添加dcm(10ml)和饱和碳酸氢钠(含水)(2ml)。将混合物振荡，并且使用相分离器将各相分离。将水相进一步使用相分离器用dcm(2
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱两次(0
‑
20％于dcm中的meoh；之后biotage kp
‑
nh11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(6.4mg,73％)。lcms(方法a):r
t
＝0.66min,m/z＝485,487[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.72(d,j＝7.4hz,1h),7.34
–
7.20(m,4h),7.20
–
7.14(m,1h),6.55(d,j＝2.4hz,1h),6.38(dd,j＝7.4,2.4hz,1h),4.73(s,1h),4.52(d,j＝13.4hz,1h),4.30(t,j＝5.2hz,1h),3.58(d,j＝13.4hz,1h),3.57
–
3.49(m,1h),3.25
–
3.12(m,2h),3.05
–
2.97(m,2h),2.96
–
2.91(m,1h),2.91
–
2.85(m,2h),2.80
–
2.71(m,2h),1.83(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),1.63
–
1.43(m,5h),1.42
–
1.35(m,1h),1.31
–
1.25(m,1h),1.14(dt,j＝14.0,4.7hz,1h),1.04(dt,j＝13.5,6.7hz,1h)。nh不可见。
[1848]
实施例327：4
‑
环丙基
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1849][1850]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
环丙基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于甲苯(0.3ml)和水(0.06ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,0.0342mmol)、环丙基硼酸mida酯(13.5mg,0.0684mmol)、四氟硼酸三环己基(3.8mg,10.3μmol)和乙酸钯(ii)(1.2mg,5.13μmol)(在100℃(油浴)加热17h 35min)制备，得到呈无色玻璃的标题化合物(18.6mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝1.47min,m/z＝591[m+h]
+
。
[1851]
步骤2：4
‑
环丙基
‑1‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
环丙基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(18.6mg,0.0315mmol)于tfa(0.15ml)和dcm(0.3ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(10ml)和饱和nahco
3(含水)
(5ml)并且将混合物振荡。将各相使用相分离器分离并且将水相进一步使用相分离器用dcm(2
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(15.2mg,96％)。lcms(方法a):r
t
＝0.70min,m/z＝491[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.56(d,j＝7.1hz,1h),7.33
–
7.21(m,4h),7.21
–
7.17(m,1h),6.18
(d,j＝2.0hz,1h),5.94(dd,j＝7.1,2.1hz,1h),5.06(s,1h),4.36
–
4.28(m,2h),3.73(d,j＝13.6hz,1h),3.60
–
3.53(m,1h),3.25
–
3.12(m,2h),3.11
–
3.00(m,2h),2.99
–
2.89(m,3h),2.87
–
2.78(m,2h),1.85
–
1.74(m,2h),1.62
–
1.43(m,5h),1.42
–
1.34(m,1h),1.30
–
1.25(m,1h),1.13
–
0.96(m,4h),0.78
–
0.73(m,2h)。nh不可见。
[1852]
实施例328：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1853][1854]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.3ml)和水(0.1ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,0.0342mmol)、1
‑
甲基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(14.2mg,0.0684mmo)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.71μmol)和碳酸钠(10.9mg,0.103mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，得到呈浅米色泡沫的标题化合物(19.2mg,89％)。lcms(方法b):r
t
＝1.35min,m/z＝631[m+h]
+
。
[1855]
步骤2：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(19.2mg,0.0304mmol)于tfa(0.15ml)和dcm(0.3ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(14.4mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝0.62min,m/z＝531[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.78(d,j＝7.1hz,1h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),7.31
–
7.20(m,4h),7.20
–
7.16(m,1h),6.60(d,j＝1.9hz,1h),6.59(d,j＝2.1hz,1h),6.46(dd,j＝7.1,2.1hz,1h),4.90(s,1h),4.52(d,j＝13.5hz,1h),4.31(t,j＝5.2hz,1h),3.94(s,3h),3.71(d,j＝13.5hz,1h),3.59(dt,j＝13.2,5.0hz,1h),3.26
–
3.14(m,2h),3.08
–
2.99(m,2h),2.97
–
2.85(m,3h),2.81
–
2.71(m,2h),2.27(br.s,1h),1.89
–
1.83(m,1h),1.65
–
1.40(m,6h),1.34
–
1.28(m,1h),1.22
–
1.16(m,1h),1.07(dt,j＝13.8,7.3hz,1h)。
[1856]
实施例329：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1857][1858]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(0.3ml)和水(0.1ml)中的(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(20mg,0.0342mmol)、1
‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂硼杂环戊烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑(14.2mg,0.0684mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.5mg,1.71μmol)和碳酸钠(10.9mg,0.103mmol)(在微波辐照下在120℃保持30min)制备，得到呈浅米色泡沫的标题化合物(20.3mg,94％)。lcms(方法b):r
t
＝1.32min,m/z＝631[m+h]
+
。
[1859]
步骤2：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯)(20.3mg,0.0322mmol)于tfa(0.15ml)和dcm(0.3ml)中的溶液在rt搅拌10min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(15mg,86％)。lcms(方法a):r
t
＝0.59min,m/z＝531[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.30(s,1h),7.98(d,j＝0.6hz,1h),7.67(d,j＝7.1hz,1h),7.30
–
7.20(m,4h),7.20
–
7.15(m,1h),6.63(d,j＝2.0hz,1h),6.53(dd,j＝7.1,2.0hz,1h),5.09(s,1h),4.37(d,j＝13.6hz,1h),4.30(t,j＝5.2hz,1h),3.86(s,3h),3.77(d,j＝13.6hz,1h),3.61
–
3.53(m,1h),3.26
–
3.13(m,2h),3.08
–
2.99(m,2h),2.97
–
2.85(m,3h),2.80
–
2.71(m,2h),2.31(br.s,1h),1.90
–
1.81(m,1h),1.63
–
1.40(m,6h),1.33
–
1.25(m,1h),1.19
–
1.12(m,1h),1.06(dt,j＝13.7,6.8hz,1h)。
[1860]
实施例330：1
‑
(((s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1861][1862]
步骤1：(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(r)
‑4‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((2
‑
氧代
‑4‑
(吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯
nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ11.29(s,1h),7.81(d,j＝4.4hz,1h),7.60
–
7.54(m,2h),7.54
–
7.46(m,3h),6.55(d,j＝6.4hz,1h)。
[1868]
步骤3：10
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(1.8ml)中的5
‑
氟
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(66.8mg,0.353mmol)、环氧化物2(113mg,0.424mmol)和碳酸铯(126mg,0.388mmol)(在90℃保持16h)制备，得到呈无色玻璃的标题化合物(63mg,39％)。lcms(方法b):r
t
＝1.51min,m/z＝401[m
‑
丁烯+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.95(d,j＝6.9hz,1h),7.63
–
7.56(m,2h),7.55
–
7.47(m,3h),6.54(d,j＝7.7hz,1h),4.93(s,1h),4.54(d,j＝13.5hz,1h),3.66(d,j＝13.5hz,1h),3.62
–
3.55(m,1h),3.27
–
3.12(m,3h),1.90(dt,j＝13.4,6.9hz,1h),1.71
–
1.50(m,5h),1.39(s,9h),1.40
–
1.35(m,2h),1.18(t,j＝15.4hz,2h)。
[1869]
步骤4：5
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(92mg,0.202mmol)于tfa(1ml)和dcm(2ml)中的溶液在rt搅拌25min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈米色固体的标题化合物(41.2mg,57％)。lcms(方法b):r
t
＝0.74min,m/z＝357[m+h]
+
。
[1870]
步骤5：(3r)
‑4‑
(10
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(6.2mg,0.0209mmol)于thf(0.42ml)中的溶液中添加吡啶(17μl,0.210mmol)。在30min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(16.6mg,0.0633mmol)于thf(0.42ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌20min，然后升温到rt。在搅拌4h后，添加5
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(8mg,0.0224mmol)和dipea(37μl,0.211mmol)。将反应物在rt搅拌17h，然后添加饱和碳酸氢钠(含水)溶液(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
10％于etoac中的meoh)纯化，得到呈浅米色泡沫的标题化合物(13.4mg,92％)。lcms(方法a):r
t
＝1.77min,m/z＝645[m+h]
+
。
[1871]
步骤6：5
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(10
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(13.4mg,0.0208mmol)于tfa(0.1ml)和dcm(0.2ml)中的溶液在rt搅拌30min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(10.4mg,88％)。lcms(方法b):r
t
＝0.91min,m/z＝545[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.96(s,0.5h),7.95(s,0.5h),7.63
–
7.55(m,2h),7.54
–
7.43(m,3h),7.33
–
7.22(m,4h),7.22
–
7.15(m,1h),6.55(d,j＝1.9hz,0.5h),6.53(d,j＝1.9hz,0.5h),4.91(s,0.5h),4.90(s,0.5h),4.58(d,j＝13.4hz,0.5h),4.52(d,j＝13.5hz,0.5h),4.31(t,j＝5.2hz,0.5h),4.28(t,j＝5.2hz,0.5h),3.69
–
3.54(m,2h),3.38
–
2.98(m,4h(信号与hdo重叠)),2.97
–
2.86(m,3h),2.80
–
2.71(m,2h),1.91
–
1.80(m,1h),1.65
–
1.40(m,6h),1.34
–
1.19(m,2h),1.14
–
1.04(m,1h)。nh不可见。
[1872]
实施例332：3
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮
[1873][1874]
步骤1：2
‑
氯
‑3‑
氟
‑4‑
苯基吡啶：根据一般程序5，使用于1,4
‑
二烷(15ml)和水(5ml)中的2
‑
氯
‑3‑
氟
‑4‑
碘吡啶(980mg,3.80mmol)、苯基硼酸(487mg,3.99mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(161mg,0.190mmol)和碳酸钠(806mg,7.61mmol)(在80℃搅拌19h 30min)并且使用快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的dcm)制备，得到呈米色结晶固体的标题化合物(722mg,91％)。lcms(方法a):r
t
＝1.59min,m/z＝208,210[m+h]
+
。
[1875]
步骤2：3
‑
氟
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将2
‑
氯
‑3‑
氟
‑4‑
苯基吡啶(100mg,0.482mmol)于乙酸(1.2ml)和水(1.2ml)中的悬浮液在微波辐照下在220℃加热1h。向所得悬浮液中添加水(5ml)并且将产物通过过滤分离。将产物用水(3
×
5ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥，得到呈无色固体的标题化合物(79.3mg,87％)。lcms(方法a):r
t
＝0.80min,m/z＝190[m+h]
+
。
[1876]
步骤3：10
‑
((3
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序2，使用于dmf(2.1ml)中的3
‑
氟
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(79.3mg,0.419mmol)、环氧化物2(134mg,0.503mmol)和碳酸铯(150mg,0.461mmol)(在90℃保持16h 35min)制备，得到呈浅米色泡沫的标题化合物(183.6mg,95％)。lcms(方法a):r
t
＝1.67min,m/z＝457[m+h]
+
。
[1877]
步骤4：3
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将10
‑
((3
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
甲酸叔丁酯(183.6mg,0.402mmol)于tfa(2ml)和dcm(4ml)中的溶液在rt搅拌15min，然后将反应混合物加载到用1:1dcm/meoh预平衡的2g scx
‑
2滤筒上。将滤筒用1:1dcm/meoh(60ml)洗涤，然后将产物用1:1dcm/7m于meoh中的nh3(30ml)洗脱。将碱性洗脱液在减压下浓缩，得到呈米色固体的标题化合物(133.5mg,93％)。lcms(方法a):r
t
＝0.63min,m/z＝357[m+h]
+
。
[1878]
步骤5：(3r)
‑4‑
(10
‑
((3
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在0℃向三光气(6.2mg,0.0210mmol)于mecn(0.42ml)中的溶液中添加吡啶(17μl,0.210mmol)。在30min后，添加(r)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(16.6mg,0.0631mmol)于mecn(0.42ml)中的溶液并且将反应混合物在0℃再搅拌20min，然后升温到rt。在搅拌4h后，添加3
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮(15mg,0.0421mmol)和dipea(37μl,0.210mmol)。将反应物在rt搅拌16h，然后添加饱和nahco
3(含水)
(15ml)并且将所得混合物使用相分离器用dcm(3
×
10ml)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱(0
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(22.9mg,84％)。lcms(方法a):r
t
＝1.77min,m/z＝645[m+h]
+
。
[1879]
步骤6：3
‑
氟
‑1‑
((10
‑
羟基
‑7‑
((r)
‑2‑
苯基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑4‑
苯基吡啶
‑
2(1h)
‑
酮：将(3r)
‑4‑
(10
‑
((3
‑
氟
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基吡啶
‑
1(2h)
‑
基)甲基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(22.9mg,0.0355mmol)于tfa(0.18ml)和dcm(0.36ml)中的溶液在rt搅拌35min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈灰白色固体的标题化合物(17.4mg,87％)。lcms(方法b):r
t
＝0.90,0.91min(2种非对映异构体),m/z＝545[m+h]
+
。1hnmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ7.65
–
7.46(m,5h),7.37
–
7.22(m,5h),7.22
–
7.16(m,1h),6.41(t,j＝6.9hz,1h),4.76(s,0.5h),4.75(s,0.5h),4.66(d,j＝13.5hz,0.5h),4.61(d,j＝13.5hz,0.5h),4.31(t,j＝5.2hz,0.5h),4.27(t,j＝5.3hz,0.5h),3.70(d,j＝13.5hz,0.5h),3.66(d,j＝13.5hz,0.5h),3.63
–
3.54(m,1h),3.39
–
2.55(m,9h(信号与hdo重叠)),1.92
–
1.80(m,1h),1.66
–
1.39(m,6h),1.36
–
1.19(m,2h),1.16
–
1.03(m,1h)。nh不可见。
[1880]
实施例333：(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1881][1882]
在rt搅拌(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(24mg,0.060mmol)、2
‑
苯基硫代吗啉(32mg,0.180mmol)和dipea(31μl,0.180mmol)于dmf(1ml)中的混合物。在48h后，将挥发物在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱(10
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，得到呈透明玻璃的标题化合物(17mg,52％)。lcms(方法a):r
t
＝1.58min,m/z＝545[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.11
‑
8.04(m,2h),7.53
‑
7.47(m,3h),7.39
‑
7.29(m,4h),7.27
‑
7.20(m,1h),6.97(s,1h),4.89
‑
4.77(m,2h),4.58(d,j＝13.6hz,1h),3.61(d,j＝13.6hz,1h),3.56
‑
3.42(m,2h),3.27
‑
2.92(m,6h),2.79
‑
2.70(m,1h),1.93
‑
1.84(m,1h),1.63
‑
1.24(m,9h),1.15
‑
1.07(m,1h)。
[1883]
实施例334：3
‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(1
‑
亚氨基
‑1‑
氧化
‑3‑
苯基
‑
1λ6‑
硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1884][1885]
向(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(5mg,0.0092mmol)和氨基甲酸铵(1.4mg,0.018mmol)于meoh
(0.5ml)中的混合物中添加(二乙酰氧基碘)苯(7.4mg,0.029mmol)。将反应混合物在敞口烧瓶中搅拌2h。添加另外的氨基甲酸铵(6当量)和(二乙酰氧基碘)苯(7.5当量)并且再继续反应2h。将挥发物在减压下蒸发并且将残余物干法加载到二氧化硅上并通过快速色谱(20
‑
100％于环己烷中的etoac；然后0
‑
20％于dcm中的meoh)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(5mg,95％)。lcms(方法a):r
t
＝1.1min,m/z＝576[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(s,1h),8.14
‑
8.01(m,2h),7.57
‑
7.43(m,3h),7.39
‑
7.16(m,5h),6.97(d,j＝5.4hz,1h),4.82(s,1h),4.65
‑
4.46(m,2h),3.82
‑
3.38(m,6h),3.24
‑
3.01(m,4h),1.92
‑
1.66(m,2h),1.64
‑
1.24(m,7h),1.22
‑
1.12(m,1h),1.07
‑
0.82(m,2h)。
[1886]
实施例335：(s)
‑3‑
((7
‑
(1,1
‑
二氧化
‑3‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1887][1888]
将(s)
‑3‑
((10
‑
羟基
‑7‑
(3
‑
苯基硫代吗啉
‑4‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮(9mg,0.017mmol)溶解于dcm(2ml)中并且在rt将mcpba(<77％纯净)(9mg,0.036mmol)添加到搅拌溶液中。在2h后，将反应混合物加载到二氧化硅柱上并且通过快速色谱(20
‑
100％于环己烷中的etoac)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(6mg,63％)。lcms(方法b):r
t
＝1.24min,m/z＝577[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.44(s,1h),8.11
‑
8.04(m,2h),7.54
‑
7.46(m,3h),7.40
‑
7.22(m,5h),6.97(d,j＝4.5hz,1h),4.82(s,1h),4.71(ddd,j＝24.3,9.2,3.8hz,1h),4.55(dd,j＝38.6,13.6hz,1h),3.84
‑
3.69(m,2h),3.63
‑
3.35(m,5h),3.27
‑
3.04(m,4h),1.90
‑
1.72(m,1h),1.63
‑
1.27(m,6h),1.23
‑
1.14(m,1h),1.09
‑
0.87(m,2h)。
[1889]
实施例336：3
‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮
[1890][1891]
步骤1：4
‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：根据一般程序9，使用于dmf(0.5ml)中的(s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
碳酰氯(7.3mg,0.0180mmol)、3
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(8.9mg,0.0271mmol)和dipea(9.5μl,0.0541mmol)(保持40h)制备，得到呈无色膜状物的标题化合物(3.2mg,25％)。lcms(方法a):r
t
＝1.84min,m/z＝696[m+h]
+
。
[1892]
步骤2：3
‑
(((10s)
‑
10
‑
羟基
‑7‑
(2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸
‑
10
‑
基)甲基)
‑6‑
苯基嘧啶
‑
4(3h)
‑
酮：将4
‑
((s)
‑
10
‑
羟基
‑
10
‑
((6
‑
氧代
‑4‑
苯基嘧啶
‑
1(6h)
‑
基)甲基)
‑7‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
羰基)
‑3‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(3.2mg,0.00460mmol)于tfa(0.25ml)和dcm(0.5ml)中的溶液搅拌10min，然后将反应混合物在减压下浓缩。向tfa盐中添加dcm(1ml)和三乙胺(1ml)并且将所得溶液直接通过快速色谱(biotage kp
‑
nh 11g滤筒，0
‑
100％于环己烷中的etoac，然后0
‑
20％于etoac中的meoh)纯化，在冻干后得到呈无色固体的标题化合物(2.6mg,91％)。lcms(方法b):r
t
＝0.97,0.98min(2种非对映异构体),m/z＝596[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.46(s,1h),8.13
–
8.02(m,2h),7.70
–
7.59(m,2h),7.58
–
7.32(m,5h),6.98(s,0.5h),6.98(s,0.5h),4.83(s,0.5h),4.82(s,0.5h),4.59(d,j＝13.6hz,0.5h),4.56(d,j＝14.9hz,0.5h),4.35(dd,j＝6.2,4.1hz,0.5h),4.32(dd,j＝6.5,4.0hz,0.5h),3.67
–
3.52(m,2h),3.38
–
2.99(m,4h(信号与hdo重叠)),2.97
–
2.83(m,3h),2.83
–
2.73(m,2h),1.91
–
1.79(m,1h),1.65
–
1.37(m,6h),1.29
–
1.17(m,2h),1.11
–
0.99(m,1h)。nh不可见。
[1893]
除了改变用于脲形成反应的哌嗪试剂和/或用于铃木反应的含硼试剂和/或用于s
n
ar反应的胺试剂之外，类似于先前实施例中的许多制备下表中的实施例。在大多数情况下，试剂是市售的或可经由文献程序获得。在其他情况下，给出实验程序或参考一般程序。
[1894]
类似于实施例320制备实施例337、358、367、368、369、370、373、379、380和390。除了分别使用((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯和((2s,4r)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯之外，还类似于实施例320制备实施例396和397。
[1895]
类似于实施例289制备实施例338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、353、354、355、356、360、364、365、366、371、375、376、377、378、381、382、383、384、385、386、387、388和392。对于实施例343，使用2
‑
噻吩硼酸mida酯。对于实施例377和378，使用环丙基硼酸mida酯。
[1896]
类似于实施例290制备实施例348、351、352、357、359、361、363和389。对于实施例351、352、357、359、361、363和389，使用胺试剂的hcl盐并且在s
n
ar程序中另外使用dipea(1
‑
2当量)。
[1897]
类似于实施例328制备实施例362。
[1898]
类似于实施例333制备实施例372和393。用于实施例372的哌嗪试剂是(r)
‑5‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮，该试剂是使用wo2011067306(以引用方式并入本文)中的用于制备(s)
‑5‑
苯基哌嗪
‑2‑
酮的方法制备，但使用(r)
‑1‑
苯乙烷
‑
1,2
‑
二胺作为起始材料以获得对映异构体材料。使用(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉(其合成描述于下文)制备实施例393。
[1899]
类似于实施例287制备实施例374和391。
[1900]
类似于实施例335制备实施例394。
[1901]
类似于实施例334制备实施例395。
[1902]
在这些实施例中的几个中，在脲形成反应中使用了取代的哌嗪试剂。实施例355、356、375和377使用(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯作为哌嗪试剂。这是根据改编自us20150105397(其以引用方式并入本文)中所述的文献程序的以下方法制备的。
[1903]
实施例取代的n
‑
boc
‑
保护的苯基
‑
哌嗪合成：(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯
[1904][1905]
步骤1：2
‑
(3
‑
氟苯基)吡嗪：将pd(dppf)cl2(2.57g,3.1mmol)添加到2
‑
氯吡嗪(6.00g,52.4mmol)、间氟苯基硼酸(8.80g,62.9mmol)和磷酸三钾(33.4g(157mmol)于1,4
‑
二烷(100ml)/水(30ml)中的预脱气(鼓泡氮)搅拌混合物中。将反应混合物在90℃搅拌12h。在真空中去除溶剂，使残余物在mtbe和水之间分配，并分离。将有机相使用10％w/v碳酸钾(含水)溶液洗涤，并且浓缩。使残留残余物从己烷中重结晶，得到标题化合物(5.50g,60％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.32(s,1h),8.75(d,j＝2.5hz,1h),8.66(d,j＝2.5hz,1h),8.06
–
7.93(m,2h),7.60(q,j＝7.7hz,1h),7.36(td,j＝8.6,2.7hz,1h)。
[1906]
步骤2：2
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪：将2
‑
(3
‑
氟苯基)吡嗪(5.50g,31.6mmol)和10％w/w碳载钯(0.55g)于甲醇(100ml)和乙酸(20ml)中的溶液抽真空/用氢气回填，然后在氢气(1atm)下搅拌4日。将反应混合物蒸发，溶解于水中并且过滤，然后使用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠(含水)溶液将有机相制成强碱性并且使用乙酸乙酯(
×
3)萃取。将有机相干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，得到标题化合物(3.30g,58％)。lcms(方法c):r
t
＝0.18min,m/z＝181[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.31
–
7.24(m,1h),7.18
–
7.09(m,2h),6.98
–
6.91(m,1h),3.76(dd,j＝10.2,2.9hz,1h),3.14
–
3.07(m,1h),3.06
–
2.92(m,3h),2.91
–
2.82(m,1h),2.67(t,j＝11.1hz,1h)。
[1907]
步骤3：3
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：在
‑
10℃将boc2o(3.31g,15.2mmol)添加到2
‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪(2.60g,14.4mmol)于dcm(100ml)中的搅拌溶液中。在10h后，将反应混合物蒸发并通过快速色谱纯化，得到标题化合物(3.50g,88％)。lcms(方法c):r
t
＝0.99min,m/z＝181[m
‑
boc+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.35(dd,j＝8.3,6.2hz,1h),7.22(d,j＝8.3hz,2h),7.08(dt,j＝9.2,4.4hz,1h),3.80(d,j＝12.7hz,2h),3.58(dd,j＝10.6,3.2hz,1h),2.97
–
2.83(m,2h),2.60(td,j＝11.9,3.1hz,2h),1.38(s,9h)。
[1908]
步骤4：(r)
‑3‑
(3
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：关于手性制备型hplc分离条件，参见实施例320的步骤1。
[1909]
类似地制备以下化合物，但在一些情况下需要对剩余的nh进行额外的cbz保护，因为在此类情况下，这些二保护的化合物更容易通过手性制备型hplc分离，之后在标准条件下进行n
‑
cbz脱保护(参见下文)，例如(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸1
‑
苄酯4
‑
(叔丁)酯：[α]d
20
＝+68.0(c 0.5,于chcl3中)；实施例373、374、376、378、386、387、388和389)。在其他实施例中，使用(r)
‑3‑
(2,3
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯([α]
d20
＝+23.0(c 0.2,于meoh中)；实施例367)、(r)
‑3‑
(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯([α]
d20
＝+17.2(c 0.2,于meoh中)；实施例368)和(r)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯((r)
‑2‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑
1,4
‑
二甲酸1
‑
苄酯4
‑
(叔丁)酯：[α]
d20
＝
‑
64.3(c 0.5,于chcl3中)；实施例369)。
[1910][1911]
用于n
‑
cbz保护的一般程序：在
‑
10℃向含有于thf(100ml)中的4
‑
n
‑
boc
‑2‑
芳基哌嗪(14mmol)和三甲胺(1.71g,17mmol)的搅拌溶液中添加氯甲酸苄酯(2.40g,14mmol)。在3h后，将反应混合物过滤，在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过快速色谱纯化，得到n
‑
cbz保护的化合物(例如以上方案中的a)。
[1912]
用于n
‑
cbz脱保护的一般程序：向n
‑
cbz保护的化合物(4mmol)于meoh(60ml)中的溶液中添加5％碳载钯(10％w/w)。将反应混合物抽真空并用氢气回填并且在氢气(1atm)下在rt搅拌反应物。在24h后，在真空中去除溶剂并且使残余物在dcm和1m naoh(含水)溶液之间分配并分离。将有机相干燥(na2so4)，过滤，并且在真空中去除溶剂，得到n
‑
h化合物(例如以上方案中的b)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。
[1913]
使用相同化学，但无手性制备型hplc步骤，制备外消旋哌嗪(2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)哌嗪(实施例379)和2
‑
(3,5
‑
二氟苯基)哌嗪(实施例380))。
[1914]
实施例380使用(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯作为哌嗪试剂，该哌嗪试剂使用以下程序制备。
[1915]
(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯
[1916][1917]
步骤1：(r)
‑2‑
氨基
‑2‑
苯基丙酸甲酯盐酸盐：将socl2(20ml)逐滴添加到(r)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
苯基丙酸(市售)(18.7g,70.4mmol)于meoh(300ml)中的搅拌悬浮液中。将混合物回流过夜。在真空中去除溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(15.2g,定量)，其不纯化即用于下一步骤中。lcms(方法c):r
t
＝0.69min,m/z＝180[m
‑
cl]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ9.38(br s,3h),7.66
–
7.28(m,5h),3.74(s,3h),1.90(s,3h)。
[1918]
步骤2：(r)
‑2‑
(2
‑
氯乙酰氨基)
‑2‑
苯基丙酸甲酯：将氯乙酰基氯(1.97ml,24.8mmol)逐滴添加到(r)
‑2‑
氨基
‑2‑
苯基丙酸甲酯盐酸盐(5.35g,24.8mmol)和et3n(8.7ml,62.5mmol)于1,4
‑
二烷(100ml)中的搅拌溶液中。在16h后，在真空中去除溶剂并且使残留残余物在etoac和盐水之间分配，进行分离，萃取，并浓缩。将残余物使用快速色谱纯化，得到呈淡黄色结晶固体的标题化合物(2.79g,44％)。lcms(方法c)：r
t
＝1.28min，m/z＝254[m
‑
h]
‑
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.54(br s,1h),7.46
–
7.20(m,5h),3.99
–
3.81(m,2h),3.69(s,3h),2.02(s,3h)。
[1919]
步骤3：(r)
‑2‑
(2
‑
叠氮基乙酰氨基)
‑2‑
苯基丙酸甲酯：在80℃搅拌于dmf(50ml)中的(r)
‑2‑
(2
‑
氯乙酰氨基)
‑2‑
苯基丙酸甲酯(2.79g,10.9mmol)和nan3(3g,46.1mmol)。在16h后，将所得混合物用盐水稀释并且使用etoac(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相用水(
×
2)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.89g,66％)，其不纯化即用于下一步骤中。
[1920]
步骤4：(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑
2,5
‑
二酮：将(r)
‑2‑
(2
‑
叠氮基乙酰氨基)
‑2‑
苯基丙酸甲酯(779mg,2.97mmol)溶解于meoh(20ml)中，添加5％w/w碳载钯(100mg)并且将混合物用气球压力h2氢化过夜。在完全反应后，将混合物加热到回流并且将催化剂从热溶液中滤出。在真空中去除溶剂，得到呈无色固体的标题化合物(559mg,92％)。lcms(方法c):r
t
＝0.80min,m/z＝205[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6):δ8.84(s,1h),8.10(s,1h),7.49
–
7.22(m,5h),3.58(dd,j＝17.6,3.6hz,1h),3.49(d,j＝17.6hz,1h),1.56(s,3h)。
[1921]
步骤5：(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯：将(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑
2,5
‑
二酮(559mg,2.74mmol)和lialh4(417mg,11.0mmol)于thf中回流。在4h后，将反应混合物冷却到rt并且用水猝灭。滤出固体，将所得溶液干燥(na2so4)并在真空中去除溶剂，得到(r)
‑3‑
甲基
‑3‑
苯基哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(ms
‑
es(+):m/z 177[m+h]
+
)，将其溶解于thf(10ml)中，冷却到0℃，并且逐份添加boc2o(665mg,2.74mmol)。将反应混合物升温到rt。在16h后，在真空中去除溶剂并且将残留残余物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(208mg,28％)。lcms(方法c):r
t
＝0.92min,m/z＝277[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.51(d,j＝6.1hz,2h),7.35(t,j＝6.7hz,2h),7.30
–
7.21(m,j＝13.2,6.6hz,1h),4.18(d,j＝13.1hz,1h),3.70
–
3.45(m,2h),3.19(d,j＝13.0hz,2h),2.95
–
2.56(m,2h),1.56
–
1.39(m,9h),1.33(s,3h)。
[1922]
(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉
[1923][1924]
步骤1：3
‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉：向于dcm(20ml)中的2
‑
(((三甲基甲硅烷基)甲基)硫代)乙
‑1‑
胺[slap tm，市售](1.50g,9.2mmol)中添加2,5
‑
二氟苯甲醛(1.31g,9.2mmol)和新干燥的分子筛(2g)。将反应混合物搅拌24h，过滤并且蒸发到干燥。向残留固体中添加2,4,6
‑
三苯基吡喃四氟硼酸盐(0.36g,0.94mmol)和tmsotf(2.65g,12mmol)，之后添加乙腈(80ml)和1,1,1,3,3,3
‑
六氟
‑2‑
丙醇(8ml)。使用蓝色led灯(100w,λ≈365nm)辐照反应混合物。在12h后，将反应混合物蒸发到干燥，将残留残余物溶解于mtbe(30ml)中并用饱和氢氧化钠(含水)溶液洗涤。在分离后，将有机相干燥(na2so4)，在真空中去除溶剂并且残留残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(1.20g,61％)。lcms(方法c):r
t
＝0.80min,m/z＝216[m+h]
+
。1h nmr(cdcl3):δ7.22(m,j＝4hz,1h),6.82
–
7.01(m,j＝4hz,2h),4.25(d,j＝12hz,1h),3.45(d,j＝12hz,1h),3.21(t,j＝12hz,1h),2.82(t,j＝12hz,1h),4.25(d,j＝12hz,1h),2.74(t,j＝12hz,1h),2.52(d,j＝12hz,1h),2.41(d,j＝12hz,1h),1.71(s,1h)。
[1925]
步骤2：(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉：通过手性hplc，使用chiralpak ad
‑
h(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(90:5:5己烷/ipa/meoh)将3
‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到(s)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉：
[α]
d20
＝+60.2(c 0.25,于meoh中)。手性纯度：r
t
＝12.1min，100％ee。第二洗脱材料得到(r)
‑3‑
(2,5
‑
二氟苯基)硫代吗啉(550mg)：[α]
d20
＝
‑
56.3(c 0.25,于meoh中)。手性纯度：r
t
＝18.2min，99.6％ee。
[1926]
((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯
[1927][1928]
步骤1：外消旋
‑
n
‑
((2s,4s)
‑2‑
苯基
‑1‑
甲苯磺酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰胺：在0℃向n
‑
(丁
‑3‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺(10.3g,46mmol)和苯甲醛(4.85g,46mmol)于dcm(200ml)中的充分搅拌溶液中逐份添加三氟甲磺酸(8.23g,55mmol)。在4h后，在真空中去除溶剂并且使残留残余物在dcm和饱和碳酸钠(含水)溶液之间分配。将两相混合物分离，将有机相用水洗涤，并且干燥(na2so4)。在真空中去除溶剂并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(10.2g,59％)。lcms(方法c):r
t
＝1.30min,m/z＝373[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝7.7hz,2h),7.27
–
7.32(m,7h),5.64(d,j＝4.7hz,1h),5.38(m,1h),3.88
–
3.95(m,2h),2.99(t,j＝14hz,1h),2.56(d,j＝14hz,1h),2.44(s,3h),1.92(s,3h),1.72(d,j＝14hz,1h),1.56(t,j＝14hz,1h),1.29
–
1.27(m,1h)。
[1929]
步骤2：外消旋
‑
((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯：向外消旋
‑
n
‑
((2s,4s)
‑2‑
苯基
‑1‑
甲苯磺酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰胺(5.00g,13.4mmol)于甲醇(100ml)中的溶液中添加浓盐酸(25ml)。将反应混合物回流24h，然后蒸发到干燥。使残留残余物在dcm和饱和koh(含水)溶液之间分配，进行分离，将有机相用水洗涤，并干燥(na2so4)。将干燥的有机相冷却到0℃并且添加boc2o(3.00g,13.8mmol)。在5h后，在真空中去除溶剂并且将残留残余物溶解于甲醇(100ml)中。添加镁粉(3.5g,134mmol)。在24h后，将反应混合物蒸发到干燥，使残留残余物在dcm和饱和koh(含水)溶液之间分配，进行分离，将有机相用水洗涤，并干燥(na2so4)。在真空中去除溶剂并将残留残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(1.5g,54％)。lcms(方法c):r
t
＝0.94min,m/z＝277[m+h]
+
。1h nmr(dmso
‑
d6):δ7.18
–
7.36(m,5h),6.97(s,1h),3.91(d,j＝12hz,1h),3.69(s,1h),2.70
–
2.89(m,2h),1.56
–
1.62(m,2h),1.40(s,9h)。
[1930]
步骤3：((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯：通过手性超临界流体色谱，使用chiralpak ig(20mm
×
250mm,5μm)柱，利用等度溶剂条件(15:85etoh/co2(0.2％v/v nh3))分离外消旋
‑
((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯(845.3mg)。然而，应当注意，对于已分离的立体异构体，在两种情况下似乎都存在另一对以9:1比率存在的次要立体异构物。第一洗脱材料为约9:1的((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯/((2s,4r)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯。通过手性超临界流体色谱，使用lux i
‑
cellulose
‑
5(21.2mm
×
250mm,5μm)滤筒，利用等度溶剂条件(20:80etoh/co2(0.2％v/v nh3))将该材料进一步拆分成单个的立体异构体。第一洗脱材料得到((2s,4r)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯(28.2mg)。手性纯度(方法f)：r
t
＝1.92min，>95％异构纯度。第二洗脱材料得到((2s,4s)
‑2‑
苯基哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯(290mg)。手性纯度(方法f)：r
t
＝2.08min，>
99％异构纯度。
[1931]
[1932]
[1933]
[1934]
[1935]
[1936]
[1937]
[1938]
[1939]
[1940]
[1941]
[1942]
[1943]
[1944]
[1945]
[1946]
[1947]
[1948]
[1949]
[1950]
[1951]
[1952]
[1953]
[1954]
[1955]
[1956]
[1957]
[1958]
[1959]
[1960]
[1961]
[1962]
[1963]
[1964]
[1965]
[1966]
[1967]
[1968]
[1969]
[1970]