一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法。

背景技术：

溃疡性结肠炎(uc)是一种慢性肠道疾病，发病于结肠黏膜，以腹泻、腹痛、黏液脓血便为主要症状，病程易于反复、迁延不愈。uc的病因尚不明确，目前认为其为环境、遗传、免疫系统、吸烟、精神等因素综合作用的结果。uc患者发生结直肠癌风险高出正常人2-5倍。

5-氨基水杨酸(5-asa)也称美沙拉嗪，是目前缓解轻、中度uc的一线药物，应用广泛。其通过抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，从而达到对肠壁炎症有显著的消炎作用。5-asa最常见的给药途径为灌肠，但大部分患者无法接受，因此口服制剂的研发非常有必要。但5-asa口服存在小肠上段吸收迅速、结肠浓度低、释药过早导致不良反应等问题。

结肠靶向给药系统(ocdds)指药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠区才开始崩解和释放出药物，且在一定时间内黏附于结肠黏膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的。

多糖是由单糖或低聚糖聚合而成的大分子聚合物，来源广泛、稳定无毒、生物相容性好，并在结肠中被大量微生物产生的酶特异性降解，而在胃和小肠中不降解，这一原理使其作为ocdds载体成为可能，然而天然多糖疏水性差，水中易溶胀腐蚀，导致药物提前释放，故常与其他材料配合使用或通过化学修饰降低亲水性后再被应用，以达到更好的结肠定位效果。

壳聚糖是由甲壳素去乙酰化后得到的一种聚阳离子多糖，具有无毒、生物相容性和黏附性好、易被结肠菌群降解的优点。然而壳聚糖易溶于酸，会降低剂型在胃内的完整性，制约了其在ocdds中的应用。

海藻酸盐是一种聚阴离子多糖，由β-d-甘露糖酸和α-l-古罗糖醛酸按一定比例通过1,4-糖苷键连接而成，其自身不能形成凝胶，但分子骨架上的古罗糖醛酸可进行修饰形成网状结构，从而作为载体递送材料。

ph敏感性材料主要有三种，聚阳离子型、聚阴离子型和两性离子型水凝胶。其中聚阳离子型在酸性溶液中，溶胀效率增强。聚阴离子型在溶液为碱性时，溶胀率增加。两性离子水凝胶主要含有酸碱基团，当ph改变时，这两种基团会产生不同的离子化作用。当溶液为碱性时-cooh会离子化，氨基会质子化，当溶液为酸性时。-cooh会质子化，氨基会离子化，而在溶液接近中性的时候，其溶胀率就会降低，从而达到双ph敏感的目的。

目前主要的美沙拉嗪制剂是通过聚乙二醇等粘合剂且在乙醇-水混合溶液中进行对美沙拉嗪的包合(专利号：cn108159012a)，存在粘合剂毒性较大、制剂工艺复杂(专利号：cn109310642a)、重现性差等缺点。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题之一是提供了一种双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体。本发明要解决的技术问题之二是提供了一种双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体的机械化学制备方法。为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

在本发明的第一方面，提供了一种双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，以壳聚糖或聚赖氨酸为聚阳离子型辅料，以海藻酸钠、海藻酸或聚谷氨酸为聚阴离子型辅料，以5-氨基水杨酸为活性成分，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1～2：1～2：1～2。

作为本发明的优选技术方案，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1：1：1。

作为本发明的优选技术方案，采用固相下借助阴阳离子氢键结合作用，避免了交联剂/粘合剂的使用。

作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪固体分散体在模拟胃液中1小时释放3.07％～12.28％，2小时释放12.28％～18.94％，溶出采用中国药典装置2桨法75r进行。

作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪固体分散体在模拟肠液中1小时释放5.42％～21.54％，2小时释放21.54％～28.85％，4小时释放28.85％～49.23％，6小时释放大于62.72％，溶出采用中国药典装置2桨法75r进行。

此外，本发明还提供了一种双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将聚阳离子型辅料和聚阳离子型辅料按质量比球磨混合，备用；

(2)将球磨后的辅料与5-氨基水杨酸按质量比混合，得到双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体。

进一步，步骤(1)中，所述的球磨转速优选为30r/min，球磨时间为2h。

进一步，步骤(2)中，所述的球磨转速优选为30r/min，球磨时间优选为4h。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所制备的双ph敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释制剂有固相交联，它具有胃肠道吸收少，保持病变结肠段有效药物浓度的特点，药物释放持续/稳定且安全的特点。本发明采用的机械化学制备方法，制备工艺简单，便于操作，重现性好，并有效降低了制造成本。

附图说明

图1是本发明实施例7中固体分散体在模拟的胃ph1.2条件下体外释放曲线图。

图2是本发明实施例7中固体分散体在模拟的肠道ph6.8条件下体外释放曲线图。

具体实施方式

以下结合实施例进一步阐明本发明的内容,但并不限制本发明：

所有实施例中含药固体分散体的收率均≥98％。

本发明的美沙拉嗪固体分散体体外释放度研究方法如下：

药物体外模拟胃部环境释放度测定方法：将制得的固体分散体置于溶出杯中，照中国药典释放度测定方法中第二法装置，以ph1.2溶液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5min，15min，30min，1h，2h溶出时间取样3ml，并迅速补充37℃溶剂3ml，滤过，hplc分析，计算不同时间的药物释放量。

药物体外模拟肠道环境释放度测定方法：将制得的固体分散体置于溶出杯中，照中国药典释放度测定方法中第二法装置，以ph6.8溶液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h溶出时间取样3ml，并迅速补充37℃溶剂3ml，滤过，hplc分析，计算不同时间的药物释放量。

实施例1

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2海藻酸10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例2

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2海藻酸钠10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例3

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2聚谷氨酸10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和聚谷氨酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-聚谷氨酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例4

包合辅料处方：

1聚赖氨酸10g

2聚谷氨酸10g

包合辅料制备方法：将聚赖氨酸和聚谷氨酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将聚赖氨酸-聚谷氨酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例5

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2海藻酸钠10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比2:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例6

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2海藻酸钠10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比3:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。

实施例7

包合辅料处方：

1壳聚糖10g

2海藻酸钠10g

包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。

包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比2:1，转速30r/min，球磨混合4h即得。

实施例8

取实施例1～7固体分散体样品,按上述药物体外释放度测定方法考察制备样品的药物体外释放度，结果见表1，表2。

表1固体分散体体外模拟胃部环境释放度结果

表2固体分散体体外模拟肠道环境释放度结果