本发明属于药物制剂领域，具体涉及泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂。
背景技术：
：泮托拉唑钠(pantoprazolesodium)，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚硫酰基-1h-苯并咪唑钠盐。临床用于十二指肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合征以及缓解中至重度反流性食管炎，其优势在于治愈率高、治愈速度快。泮托拉唑钠的稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。然而由于泮托拉唑钠性质极其不稳定，即使将其制备成冻干制剂，在运输、贮存过程中容易产生变色等质量问题。目前已公开多种泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，冻干过程中不同的冻干工艺对成品质量(例如冻干制剂的含水量、性状、复溶后溶液的澄清度与颜色、有关物质的成分等)有重要影响，并且一般冻干工艺需要通过长时间干燥来去除水份，耗时较长。因此，需要开发一种泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，尤其是冻干工艺，制备得到稳定性好、复溶性好、水分和有关物质含量低的冻干制剂产品，同时缩短冻干时间。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术泮托拉唑钠冻干制剂不稳定、冻干时间长的缺陷，而提供了一种泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法、由其制得的注射制剂。本发明提供的泮托拉唑钠冻干制剂具有稳定性好、复溶性好、杂质含量低的优点，所提供的制备方法具有冻干时间短的优点。本发明通过以下方案解决上述技术问题。泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，其步骤包括：将泮托拉唑钠与辅料混合均匀后，冻干，所述冻干包括以下步骤：1)预冻：将温度降至-40～-45℃，保持2.5-3.5h，得预冻产物；2)第一次干燥：将所述预冻产物抽真空，掺入氮气，升温至-11～-13℃，升温时间40-60min，保持9-11h；升温至-4～-6℃，升温时间50-70min，保持3-5h；以1.0-1.5℃/min的速度升温至-2～2℃，保温1-2h。3)解析干燥：以0.9-1.1℃/min的速度升至9-11℃，保温时间2-4h；再经10-20min，将温度升至28-32℃，保持1-3h；抽极限真空，继续保温0.4-0.8h。较佳地，所述泮托拉唑钠为泮托拉唑钠倍半水合物，分子式为c16h14f2n3nao4s·1.5h2o。较佳地，所述辅料包括稳定剂、ph调节剂和水；更佳地，所述稳定剂为供注射用的依地酸二钠，所述ph调节剂为氢氧化钠；所述的水为注射用水。本发明中，所述混合均匀的操作为本领域常规的配液过程，较佳地包括如下步骤：将注射用水的温度调节至30℃以下，通入氮气，依次加入依地酸二钠、氢氧化钠、泮托拉唑钠倍半水合物，补足余水，即可。在本申请一较佳实施方案中，所述的混合均匀的操作包括如下步骤：按处方量中注射用水的95％的量加入注射用水，将注射用水冷却至30℃以下，充入氮气，按处方量称取依地酸二钠至配液罐中，循环搅拌至少5min，至完全溶解；加入一部分氢氧化钠溶液，循环搅拌至少5min，至完全溶解；按处方量加入泮托拉唑钠倍半水合物，循环搅拌至少20min，至完全溶解；加注射用水补足至全量，循环搅拌至少20min，至混合均匀；使用另一部分氢氧化钠溶液调节药液ph在10.0～11.5；两次加入的氢氧化钠溶液的用量之和等于处方量。本发明中，所述混合均匀之后，冻干之前，较佳地还进行过滤和罐装的操作。所述的过滤的设备较佳地为0.22μm的微孔滤膜过滤器。较佳地，所述预冻的步骤包括：将温度降至-45℃时，保持3h。若保持时间太长(例如大于3.5h)，会使得升华干燥的时间增加。较佳地，所述掺入氮气的操作后，系统的压力为0.2mbar。较佳地，所述第一次干燥的步骤为：将预冻后的样品抽真空，掺入氮气，并在压力0.2毫巴的条件下，升温至-12℃，升温时间50min，保持10h；保持真空压力不变，升温至-5℃，升温时间60min，保持4h；以1℃/min的速度升温至0℃，保温2h。较佳地，所述解析干燥为：以1℃/min的速度升温至10℃，保温时间3h；再经10-20min，将温度升至30℃，保持2h；在30℃抽极限真空，保温0.5h。所述抽极限真空的压力可根据设备性能进行常规选择，较佳地为0-0.1mpa。较佳地，还包括在所述解析干燥后，进行压力升测试，压力升高率≤0.02mbar/min时，充氮气条件下，压塞。本发明中，所述泮托拉唑钠冻干制剂为本领域常规理解的泮托拉唑钠冻干粉针剂的形态。进一步地，本发明还提供一种泮托拉唑钠冻干制剂，由上述泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法制备得到。进一步地，本发明还提供一种由上述泮托拉唑钠冻干制剂复溶后得到的泮托拉唑钠注射剂。其中，所述复溶使用的溶媒为本领域常规物质，例如水。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：1)通过在第一次干燥和解析干燥过程中，掺入氮气替代空气，更能使产品质量稳定，使产品在相当长(有效期内)时间质量保持不变；2)通过采用适合本发明特定产品的第一次干燥过程中的逐步升温程序，缩短了冻干时间，并且改善了冻干品的成型和颜色，使冻干品的性状、复溶后溶液的澄清度与颜色等稳定；3)若解析干燥的温度过低，需要的冻干时间较长，解析干燥的温度过高，影响产品的质量，本发明通过在解析步骤中，采用一定的保温程序，结合抽极限真空，然后掺入氮气，加快冻干样品干燥速度，使样品水份迅速挥发，降低冻干样品的水分和有关物质的含量；同时相比一般冻干产品通过长时间的解析干燥来去除水份，更加缩短冻干时间。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1注射用泮托拉唑钠冻干制剂的制备在实施例1中，批次1、2和3为实施例1方法制得的不同批次产品。本品处方如下表1：表1产品处方原辅料单位剂量泮托拉唑钠倍半水合物45.1mg依地酸二钠(供注射用)1mg氢氧化钠0.24mg注射用水加至2ml取注射用水至30℃以下，通入氮气，按处方量中注射用水的95％的量加入注射用水，将注射用水冷却至30℃以下，充入氮气，按处方量称取依地酸二钠至配液罐中，循环搅拌至少5min，至完全溶解；加入一部分氢氧化钠溶液，循环搅拌至少5min，至完全溶解；按处方量加入泮托拉唑钠倍半水合物，循环搅拌至少20min，至完全溶解；加注射用水补足至全量，循环搅拌至少20min，至混合均匀；使用另一部分氢氧化钠溶液调节药液ph在10.0～11.5；两次加入的氢氧化钠溶液的用量之和等于处方量。配液后，通过三只0.22μm微孔滤膜过滤器过滤，灌装，冻干。冻干步骤具体为：1)预冻：冻干机预冷到5-10℃，将灌装半加塞后样品送入冻干机内进行冷冻干燥；打开冻干机预冻，待导热油温度降至-45℃时，保持2h，冷阱降温，抽真空，待真空度降至0.2mbar时开始一次干燥；2)第一次干燥：干燥过程中需掺氮气，维持压力0.2mbar，一次干燥时将导热油温度升至-12℃时，升温时间约50min，保持约10h；真空压力不变，升温至-5℃时，升温时间约1h，保持约4h；以1.0-1.5℃/min的速度升温至0℃，保温2h；3)解析干燥：真空压力不变，解析干燥时将导热油温度先以0.9-1.1℃/min的速度升至10℃，保温时间3h；再经约15min将温度升至30℃，保持约2h；抽极限真空，保持30min。4)压塞：接着进行压力升测试(压力升高率≤0.02mbar/min)，合格后进行充氮气，压塞。对比例1将实施例1中的第一次干燥和解析干燥过程中的掺氮气步骤取消(即掺空气)，其他步骤和条件与实施例1相同。对比例2-对比例6对比例2-对比例6与实施例1的区别在于第一次干燥和解析干燥中升温程序和保温时间不同，其他条件及参数、产品处方与实施例1中均相同。对比如下表2：表2对比例2-6与实施例1的第一次干燥步骤和解析干燥步骤对比试验例1掺氮气与掺空气的产品稳定性比较将实施例1与对比例1两种不同冻干过程的注射用泮托拉唑钠产品放置在40℃，75％湿度条件下加速试验6个月，检测性状、溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量，与0天数据比较，考察产品稳定性，并比较两种产品的稳定性，得到结果如表3。表3实施例1(批次1)与对比例1对产品稳定性结果比较其中，上述杂质的具体名称如下表4：表4：实验结果表明，两种产品加速试验6个月，掺空气产品的含量已经从96.3％降到92.6％，不符合产品含量要求。说明冻干过程中掺入氮气更能使产品质量稳定。试验例2不同冻干工艺对产品质量影响表5制备得到的冻干产品性状、复溶后溶液的澄清度与颜色稳定性对比表6制备得到的冻干产品含水量、有关物质的含量对比上述结果显示，与对比例2-6中的冻干产品相比，经实施例1制得的冻干产品在40℃保持30天后，性状方面依然能保持白色粉末状态，且复溶后溶液澄清，无异色；并且冻干制剂的含水量相对更低，杂质含量更少。试验例3不同处理结果对冻干时间比较表7冻干时间比较实施例/对比例制备时间实施例1(批次2)23.3h对比例637.7h可见，一般冻干产品通过长时间的解析干燥来去除水份，而实施例1在解析过程中增加一个步骤，采用抽极限真空，然后掺入氮气，加快冻干样品干燥速度，使样品水份迅速挥发，从而缩短冻干时间。对比例6的程序升温步骤需要37.7个小时，优化之后约27个小时，冻干优化之后比之前工艺要减少10个小时。试验例4制备得到冻干产品复溶后不溶性颗粒比较表8复溶后可溶性颗粒比较与参比制剂相比，实施例1制备得到的冻干产品复溶后不溶性微粒显著减少。试验例5实施例1制备的泮托拉唑钠产品注射用安全性试验1)实施例1的产品制备中还通过对泮托拉唑钠原料、辅料和内包材的细菌内毒素做严格控制，以满足制剂的细菌内毒素控制要求，保证产品的质量。原辅料细菌内毒素限度见表9。表9原辅料、包材微生物及细菌内毒素限度控制原辅料、包材的细菌内毒素，制备出的注射泮托拉唑钠药品，每1mg泮托拉唑中含内毒素的量小于1.2eu，符合质量要求。2)注射用泮托拉唑钠安全性试验表10局部耐受性试验结果虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。当前第1页12