本发明涉及一种头孢克洛颗粒药物组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
头孢克洛由礼来实验室研发，商品名希刻劳®（ceclor®），为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用，分别在美国、日本等国家上市，现已在包括中国在内的世界多个国家销售，商品名主要有ceclor、希刻劳、distaclor、kefral、keflor、口福乐等。目前在我国有干混悬剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂等多种剂型销售，2018年2月，礼来苏州制药公司生产的希刻劳®（头孢克洛干混悬剂，规格：0.125g）被我国选做仿制药一致性评价的参比制剂（参比制剂目录第十二批）。
头孢克洛颗粒是我国独有剂型，使用时可用温开水溶散后服用，便于老人、儿童和吞咽困难的患者服用，有良好的顺应性。实验发现，头孢克洛颗粒与参比制剂生物等效存在一定难度，至今国内无头孢克洛颗粒生产企业通过仿制药一致性评价，仅有极少数企业申请进行生物等效性试验。分析可能的原因如下：
（1）绝大部分口服药物主要在小肠吸收，头孢克洛吸收部位为小肠上部，此部位占消化道总长度非常短，药物吸收位置与区域受限。
（2）头孢克洛在体内的药物稳定性受环境ph影响较大，当ph＞6.0时，迅速降解，这意味着离开小肠上部的头孢克洛将迅速降解，尤其是餐后服药时，因胃液ph急剧下降，偏碱性的肠道环境留给头孢克洛的吸收“窗口”更加狭窄，与参比制剂生物等效更困难。
（3）人体生理特性十分复杂，药物组合物可能含有多种不同辅料或具有个性化的药物物化特性，可能对胃肠的蠕动速率产生影响。如辅料木糖醇、山梨醇和甘露醇等不能被胃肠道很好地吸收，但能增加肠道渗透压，改变胃肠道的水通量，进而影响药物胃排空时间和肠道转运时间；药物不同的制备工艺参数和制剂结构有可能对药物溶出或溶出后药物在胃肠道分布有影响。胃肠道转运时间的差异可能会影响头孢克洛在吸收部位的停留时间，进而影响药物吸收；另外，食物也可能会对药物在体内的崩散、溶出、分布甚至吸收造成影响，“这种食物影响可能将特定药物的生物利用度降至低于治疗有效浓度范围，致使该药物的有效性降低或无效”。（《fda生物等效性标准》/（美）余煊强（lawrence,x.y）,(美)李冰（bing,v.l.）原著；姚立新译.-北京：北京大学医学出版社，2017.1）
药物被吸收的前提是从药品中溶出/释放出来，药品的溶出及溶出的稳定性对生物利用度和药物疗效有重大意义。在研究过程中发现，头孢克洛制剂还存在溶出和溶出稳定性问题。
专利cn103330685b公开了利用聚乙烯醇—聚乙二醇接枝共聚物溶于乙醇后包裹主药，得到了具有稳定性好、溶出快的头孢克洛颗粒产品，缺点是使用乙醇溶液，给工业化生产带来了一定的安全隐患，需要考虑防爆需求，工艺要求复杂，同时因采用主药包裹物与其余辅料直接混合后灌装得到头孢克洛颗粒成品的工艺方式，其成品颗粒粒度理论上很难满足药典颗粒剂通则对粒度要求（不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过15%）；专利cn103623412b公开了一种利用二乙二醇单乙基醚与胶态二氧化硅熔融后形成固体分散体，再与其他原辅料进行干法制粒、压片的头孢克洛片的制备方法，解决了主药与润滑剂之间的配伍禁忌，同时有效提高了产品的溶出度，缺点是其制粒工序需要使用熔融技术，工艺复杂且成本高；专利申请cn108743547a公开了利用特定比例的聚乙二醇接溶于乙醇后包裹主药，得到了具有稳定性好、溶出快的头孢克洛颗粒产品，与专利cn103330685b一样存在使用有机试剂乙醇的生产防爆风险，采用的减压干燥步骤增加了工艺的复杂度，延长了生产时间，不利于成本控制。
根据对国家公布的参比制剂希刻劳®（头孢克洛干混悬剂，规格0.125g）的质量剖析，其在加速条件下（40℃±2℃/65%±5%rh）的稳定性样品随考察时间延长，溶出度急剧下降，表明存在潜在的生物利用度降低、药效下降等不利影响，希刻劳®也因此要求储藏温度为20℃以下；试验同时发现，处方不同的头孢克洛颗粒，其存放过程中的溶出度同样存在稳定性问题。
头孢克洛颗粒是我国独有剂型，无参比制剂处方参考，为解决上述问题，需独立设计处方和工艺，而药物可采用的辅料组合和制备工艺有很多种，体内药物释放和吸收环境的复杂性以及辅料之间存在的协作和拮抗作用，使本领域的技术人员很难仅凭有限的试验次数或头脑风暴式的分析推导轻易得到满足要求（如生物等效性）的处方和工艺，发明人需要花费创造性的劳动，才能发现具有所需性能的适当的组合。
技术实现要素：
发明目的：提供一种头孢克洛颗粒组合物及组合物的制备方法，此组合物与参比制剂（头孢克洛干混悬剂）生物等效，且存放过程中，溶出稳定。
根据辅料手册（药用辅料手册/[英]罗（rowe,r.c.），[美]舍斯基(sheskey,p.j.)，[英]韦勒(weller,p.j.)编；郑俊民主译.-北京：化学工业出版社，2004.7）描述，羟丙甲纤维素作为湿法制粒片剂的黏合剂的使用浓度为2%，干法制粒片剂黏合剂的使用浓度为5%；羧甲淀粉钠通常在片剂中用量为2%~8%。
发明人试验发现，头孢克洛颗粒组合物中，超上述常规辅料用量的使用羟丙甲纤维素和羧甲基淀粉钠，所制备的颗粒与参比制剂生物等效，且加速条件稳定性考察期间水介质中的溶出度没有明显变化。
本发明的技术方案是：
一种头孢克洛颗粒组合物，含有头孢克洛、玉米淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和羟丙甲纤维素，其中，羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠用量分别不低于单位剂量产品总重量的9%，且羟丙甲纤维素与羧甲基淀粉钠之间的质量比为1:1，羟丙甲纤维素与羧甲基淀粉钠用量之和与头孢克洛（以无水计）质量比为18~24:12~16，所述羟丙甲纤维素粘度＜100mpa·s（20℃时）。
本发明所述头孢克洛为一水合物，蔗糖占单位剂量产品总重量的30%~65%，玉米淀粉重量占单位剂量产品总重量的比例10%~20%，羧甲基淀粉钠型号为a型。
优选的，本发明所述头孢克洛颗粒组合物，含有羟丙甲纤维素和羧甲基淀粉钠用量之和与头孢克洛（以无水物计）用量比例为20:14，蔗糖重量占单位剂量产品总重量的40%~50%，,玉米淀粉重量占单位剂量产品总重量的13%~17%，二氧化硅用量占单位剂量产品总重量的3.5%。
本发明所述药物组合物还可以含有适量的ph调节剂和/或着色剂和/或矫味剂。
本发明所述的头孢克洛颗粒的药物组合物，所涉及的润湿剂为纯化水或含乙醇10%~30%（重量比）的纯化水溶液，并在干燥过程中去除。
本发明所述单位剂量的头孢克洛颗粒总重量不超过1.5g，头孢克洛（以无水计）规格为125mg。
本发明所述头孢克洛颗粒组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.配制润湿剂；将处方量的纯化水/乙醇和水加入容器即得，（乙醇和纯化水为润湿剂时需将乙醇加入纯化水中并搅拌均匀）；
步骤2.将处方量的头孢克洛、蔗糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠和二氧化硅加入制粒机中，混合均匀；
步骤3.搅拌下，向存有步骤2物料的制粒机中以喷浆方式加入步骤1所得物料，迅速喷浆，喷浆结束后，继续湿混制软材；
本步骤优选的喷浆压力大于0.3mpa，在1分钟内完成。
步骤4.将步骤3制备的软材用摇摆颗粒机或快速制粒机制湿颗粒，筛网目数18~24目；
步骤5.湿颗粒转移至沸腾干燥机干燥，干燥时控制物料温度不超过60℃；
步骤6.使用筛分机整粒，筛除不符合要求颗粒（要求整粒后颗粒中不能通过10目标准筛和能通过80目标准筛的颗粒之和不超过15%）；
步骤7.将步骤6所得颗粒总混均匀；
步骤8.根据需求，将步骤7得到的总混颗粒进行分装，得到成品。
本发明所述制备方法，矫味剂、ph调节剂和/或着色剂可以在步骤2环节加入，也可以在步骤1溶解/分散于润湿剂中，随润湿剂在步骤3环节加入。
本发明的辅料用量比例非常关键，超出本专利要求的辅料用量可能会造成药物溶出不彻底，在体内错过吸收部位后，迅速降解；或溶出不彻底的药物残渣被食物包裹后，药物溶出速率改变；也可能使本品溶散后在体内形成的药液的渗透性、分布范围和单位时间内吸收总量与参比制剂不同，从而造成体内生物不等效。
本发明的有益效果在于：
提供了一种头孢克洛颗粒组合物及其制备方法，所得到的产品与市售参比制剂希刻劳®生物等效，体外溶出行为在加速条件下的稳定性考察试验中溶出稳定性优于参比制剂，解决了头孢克洛颗粒生物等效性难题，对缓解医保压力、减轻患者用药负担有积极意义；本专利得到的产品溶出稳定性更好，更能保证整个产品生命周期内的药物疗效。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
处方：
制备方法：
步骤1.搅拌下向处方量纯化水中加入处方量乙醇和磷酸，搅拌均匀即得。
步骤2.将处方量头孢克洛、蔗糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、三氯蔗糖和天然等同橙子粉末香精加入湿法制粒机中，混合均匀。
步骤3.搅拌下，向存有步骤2物料的制粒机中以喷浆方式加入步骤1所得物料，要求迅速喷浆（喷浆压力大于0.3mpa，在一分钟内完成），喷浆结束后，继续湿混制软材。
步骤4.将步骤3制备的软材使用摇摆颗粒机制湿颗粒，筛网目数20目。
步骤5.将步骤4得到的湿颗粒转移至沸腾干燥机中，设置物料温度55℃干燥，干燥至颗粒水分≤1.5%时停机出料。
步骤6.使用标准筛筛分颗粒，要求不能通过10目标准筛和能通过80目标准筛的颗粒之和不超过15%。
步骤7.将步骤6所得颗粒总混均匀。
步骤8.使用颗粒分装机分装。得到成品64451袋，成品率92.07%。
实施例2：
处方：
制备方法：步骤1至步骤8同实施例1，得到成品65065袋，成品率92.95%。
实施例3：
处方：
制备方法：
步骤1至步骤8同实施例1，得到成品64758袋，成品率92.51%。
对比例1：
处方：
制备方法：
步骤1至步骤8同实施例1，得到成品49252袋，成品率70.36%。
成品率偏低，目测成品颗粒相对偏小、偏细。
对比例2：
处方：
制备方法：
步骤1至步骤8同实施例1，得到成品42369袋，成品率60.53%。
步骤3制得的软材较粘，摇摆制粒较困难，成品率低。
对比例3：
处方：
制备方法：
步骤1至步骤8同实施例1，得到成品47247袋，成品率67.50%。
成品率低，目测成品颗粒相对偏小、偏细。
对比例4：
处方：
制备方法：
步骤1至步骤8同实施例1，得到成品58841袋，成品率84.06%。
试验例1：体外溶出度测试
参考《中国药典》（2015版）收录的头孢克洛颗粒溶出度检测方法，检测实施例1-3及对比例1-4制备的产品在水介质中的溶出度，数据记录于表1。
检测方法：
色谱条件：色谱柱：岛津ods-3v4.6mm×250mm5μm型号色谱柱或效能相当的色谱柱；流动相：以缓冲液（用780ml水与10ml三乙胺混合，加入1g戊烷磺酸钠溶解，用磷酸调节ph值至2.5±0.1）-甲醇（70:30）；检测波长：265nm；流速：1.5ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl
溶出条件：桨法，每分钟50转；水介质；温度：37.0℃；体积：900ml；取样量：5ml；补液量：5ml
取样时间：5min、10min、15min、30min
限度要求：
15min的平均溶出量不低于标示量的85%。
样品批号：
自制制剂：实施例1-3、对比例1-4
参比制剂：希刻劳®（批号c774622、c781745、c873035）
表1实施例1-3产品、对比例1-4产品与市售参比制剂水介质溶出度结果汇总
由表1数据及产品生产过程现象可知：
（1）实施例1-3产品在水介质中，15min平均累积溶出量均＞85%，满足与参比制剂希刻劳®体外溶出相似的要求，在30min时绝大部分主药已经溶出，整个溶出过程、溶出现象和溶出量均与参比制剂相似，均未出现颗粒在溶出杯底部结团、堆积或形成类似片状难溶固体等不利现象。而对比例1-4产品溶出较慢，溶出现象和溶出度与参比制剂希刻劳®相差较大。
（2）对比例1-4产品溶出在溶出30min后有粉状、片状或结团状物料残留，溶出数据显示仍有较多主药不能溶出，这表明在人体中将有较多主药不能被吸收，造成生物不等效风险很高。
（3）对比例1和对比例2产品表明：羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素用量之和与主药比例低于或高于本专利要求的比例（18~24:12~16）时，用量低的对比例1颗粒成品率较低，目测颗粒相对偏小、偏细，溶蚀释放时，前期溶出较快；用量高的对比例2制得的软材较粘，制粒较困难，成品率低，溶出全过程缓慢，并有团聚现象，二者溶出30min后均溶出不彻底，并且在杯底有明显堆积物残留。
（4）对比例3和对比例4产品体外溶出表明：羧甲淀粉钠或羟丙甲纤维素之一超出本专利要求的比例（羧甲淀粉钠：羟丙甲纤维素为1:1）时，羟丙甲纤维素用量低的对比例3颗粒成品率较低，目测颗粒相对偏小、偏细，前期溶出较快；羧甲淀粉钠用量低的对比例3溶出全程速率缓慢，二者溶出30min后均溶出不彻底，并且在杯底有明显堆积物残留。
试验例2、稳定性考察
分别取实施例1-3、对比例1-4产品和希刻劳®（c873035）各100包，在40℃±2℃/75%±5%rh条件下存放于稳定性试验箱中，分别于第3月、第6月末取样检测水介质溶出并与第0月（引用试验例1数据）对比。
检验方法与试验例1方法相同，检测数据记录于表2。
表2实施例1-3产品、对比例1-4产品与市售参比制剂稳定性研究溶出结果汇总
由表2数据可知：
（1）在加速条件下（40℃±2℃/75%±5%rh），连续6个月的药物稳定性考察试验中，实施例1-3水介质累积溶出量无明显变化，表明体外溶出稳定性良好；参比制剂希刻劳®体外溶出随稳定性时间延长逐渐降低，会对体内生物等效性造成潜在影响。
（2）实施例1-3产品在加速条件下的稳定考察中，溶出行为无明显变化，溶出稳定性优于市售品希刻劳®，具有较好的溶出稳定性，解决了头孢克洛颗粒潜在的在药物存储期间溶出降低的风险，可推知本品储藏温度可以采用室温（约25℃），较市售参比制剂希刻劳®（要求20℃以下储存）对储藏温度要求更低。
（3）对比例1-4产品在加速条件下的稳定性考察中，溶出不彻底情况未得到改善，且不同程度地出现溶出下降的情况，一定程度上反映了不同处方的头孢克洛颗粒存在溶出稳定性差的特点。
试验例3、体内生物等效性考察
采用双周期、随机、交叉试验设计评估自制头孢克洛颗粒和头孢克洛干混悬剂（希刻劳®，规格0.125g）作用于健康成年受试者在空腹和餐后状态下的生物等效性研究。试验中使用analyst软件采集处理数据。
志愿者：年龄为18～55周岁（包括18周岁和55周岁）男性和女性受试者，按随机方法分为2组，一组先服用参比制剂，经3d洗脱期后再服用试验制剂；另一组给药顺序相反。
受试制剂：头孢克洛颗粒（实施例1、实施例2和实施例3产品），规格0.125g；口服，一次0.125g（一袋），240ml温水送服；单次给药。
参比制剂：头孢克洛干混悬剂（批号c873035），商品名：希刻劳，规格0.125g；口服，一次0.125g（一袋），240ml温水送服；单次给药。
检测方法：采用uplc-ms/ms方法进行头孢克洛定量分析。
质谱条件：absciextriplequad4500三重四级杆质谱仪，analyst工作站；离子源为esi，采用正离子模式，mrm，气帘气（cur）为35psi，碰撞气(cad)为7psi，离子化电压（is）为5500v，离子源温度（tem）为550℃，喷雾气（gs1）为55psi，辅助加热气（gs2）为55psi。
色谱条件：超高效液相色谱仪（exionlctmac）：包括四元泵系统、自动进样器、柱温箱；色谱柱：agilentsb-aq色谱柱（2.1×100mm，1.8微米）；保护柱：phenomenexsecurityguardtmultra，ajo-9000（lot:062416）；流动相：a相0.2%甲酸溶液，b相甲醇，a-b(60:40)等度洗脱；洗针：洗针3s（50%甲醇水）；运行时间：3.0min；流速：0.25ml/min；柱温：30℃；进样量：3µl。
空腹给药考察：
试验前禁食12h，服药2h后可饮水，4h后统一进餐。受试者服药后避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。实验期间统一进清淡饮食。于服药前及服药后：0min、5min、15min、30min、45min、1.00h、1.25h、1.50h、1.75h、2.00h、2.50h、3.00h、3.50h、4.00h、5.00h、6.00h、8.00h抽取肘静脉血4.0ml。
餐后给药考察：
志愿者进食高脂餐后服药。服药2h后可饮水，4h后统一进餐。受试者服药后避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。实验期间统一进清淡饮食。于服药前及服药后：：0h、15min、30min、1h、1h15min、1h30min、1h45min、2h、2h15min、2h30min、2h45min、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、8h、10h抽取肘静脉血4.0ml。
血液中头孢克洛浓度、曲线下面积等数据分别记录于表3-表5.
表3受试制剂（实施例1产品）与参比制剂（c873035）生物等效性试验数据（n=12）
表4受试制剂（实施例2产品）与参比制剂（c873035）生物等效性试验数据（n=24）
表5受试制剂（实施例3产品）与参比制剂（c873035）生物等效性试验数据（n=12）
由表3-表5可知：
（1）无论在空腹条件还是餐后条件下，实施例1、实施例2和实施例3产品和头孢克洛干混悬剂（希刻劳®，0.125g）auc0-t、auc0-∞、cmax均满足药典“几何均值比的90%置信区间应该落在接受范围80.00%〜125.00%之内”的要求（国家药典委员会．9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(中华人民共和国药典四部2015年版)[m]．中国医药科技出版社，2015：356—362.），二者生物等效。
（2）实施例1和实施例3产品空腹条件和餐后条件下的auc0-t和auc0-∞的几何均值比的90%置信区间均略小于实施例2；餐后给药考察时，实施例1的cmax置信区间的下限和实施例3的cmax的置信区间上限相对实施例2产品更接近可接受限度的边界，故实施例2产品的实施效果优于实施例1和实施例3产品；结合实施例1-3的辅料用量变化表明：处方中，辅料用量不同，可影响头孢克洛在体内通过吸收部位的浓度，本专利选择的辅料组合及比例可使头孢克洛颗粒与头孢克洛干混悬剂（参比制剂）体内生物等效。
（3）羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素用量之和与主药用量比值较低的实施例1（18:16）餐后生物等效性试验cmax偏低，接近合格标准下限，较高的实施例3（24:12）餐后生物等效性试验cmax偏高，接近合格标准上限，实施例2产品（20:14）用量适中时，相应的cmax数据更靠近合格范围的中值，显示出用量比值和餐后生物等效性cmax呈正相关的现象。
（4）表3-表5的体内研究数据表明，用量比值在端点（实施例1和实施例3）时，餐后cmax数据分别接近合格下限和上限，结合（3）可推知超出本专利要求的羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素用量之和与主药用量比值不能满足餐后等效性需求。
综上，本专利公开的特定比例药物组合物满足了与参比制剂空腹和餐后生物等效要求，采用的颗粒剂常用的制备方法，工序简单、成本较低，具有良好的经济学价值，产品在稳定性考察中表现出溶出稳定性优于参比制剂的特性，更有利于产品生命周期内疗效稳定。