一种眼部各类维生素协同起效的缓释体系及其制备方法与流程

[0001]
本发明涉及一种维生素的缓释体系，特别涉及在眼部发挥各类维生素协同起效的缓释体系。


背景技术：

[0002]
随着现代社会视频信息的普及和视频设备的应用，眼睛疲劳的人数日渐增加。人们眼睛疲劳是由于经常使用电脑、看电视、读书，导致使用眼睛的密度大大增加，造成眼睛过度疲劳而引起的。眼睛过度疲劳会造成干眼症及眼睛疲劳症。对于经常眼睛疲劳的人，必须积极地补充维生素a、b族维生素、维生素c、维生素e等维生素，对于确保眼睛健康具有十分重要的作用。
[0003]
维生素a被称为眼睛的维生素，它具有调节暗适应及保护眼睛粘膜的功能，对治疗干眼症有特效。维生素b1对预防和治疗眼睛疲劳相当有效，对维持眼神经糖代谢供能及神经传导有重要作用。眼睛的视网膜中储存有相当多量的游离维生素b2。维生素b2是黄素酶的辅酶，参与糖类、蛋白质、脂肪的代谢，能维持眼睛的正常视觉功能，对神经炎、眼部神经萎缩、神经痛等疾病有治疗作用。维生素b2缺乏，会导致眼睛畏光、流泪、烧疼及发痒、视觉疲劳、眼帘痉挛等。维生素c参与机体氨基酸代谢和神经递质的合成，是组成眼球晶状体的成分之一，因此对眼睛干燥病及眼睛疲劳症有一定疗效。此外，维生素c和维生素e都是有效的抗氧化剂，有助于保护眼部细胞免受氧化应激引起的损伤。
[0004]
维生素的溶解性差异很大，分为脂溶性和水溶性两大类。管目前有多种含维生素的润眼液上市产品，但其包含的维生素浓度极低(在0.02％以下)，持续时间短，易随泪液流失，无法实现长期保健效果。一些产品通过添加高分子生物材料，如透明质酸钠、甲基纤维素、壳聚糖、生物蛋白胶等，提高溶液黏度，从而增加维生素在眼部的停留时间，但一方面这些材料的安全性还不够高，反复应用容易引起眼球持续发红或出现刺激，另一方面这些材料并不能增加脂溶性维生素的载药量。
[0005]
最关键的一点，目前报道的各类给予维生素的眼部制剂，均无法保证各种维生素的协同起效，因为水溶性的维生素和脂溶性的维生素在细胞膜转运的速度和效率方面存在极大的差异，而眼部维生素的保健作用又是需要多种维生素在足够的浓度下长期协同作用才能更好地发挥出来，因此研究开发眼部各类维生素协同起效的缓释体系，对于眼睛的健康护理具有十分重要的意义。
[0006]
为了满足临床治疗的需要，眼部各类维生素协同起效的缓释体系需要符合以下要求：：(1)适用于各种维生素，可以同时高效包载水溶性和脂溶性的维生素；(2)具有长效控释各类维生素的作用；(3)生物相容性好，应用后不影响眼睛的正常功能，不会对眼部产生副作用；(4)制剂稳定，保存时间长；(5)水溶性好，应用后不引起眼部黏连，可以水洗去除。
[0007]
目前尚未见到满足以上所有要求的有关眼部各类维生素协同起效的缓释体系的报道。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于克服现有眼部制剂的缺点(特别是无法同时高效包载水溶性和脂溶性的维生素，实现各类维生素协同起效作用)，提供一种眼部各类维生素协同起效的缓释体系，满足眼部各类维生素协同起效的缓释体系的各项要求，为维生素发挥眼睛的长效护理作用提供安全、有效、便捷的制剂。
[0009]
本发明人发现，维生素对于眼睛的保健护理具有十分重要的意义。比如，维生素a可以降低白内障和年龄相关性黄斑变性(amd)的风险，对于防止干眼症和夜盲症起到重要作用。维生素d有助于预防眼部结膜炎。维生素c、维生素e、维生素b2和维生素b3有助于保护眼部细胞免受氧化应激引起的损伤。维生素b6、b9和b12的组合可以降低同型半胱氨酸的水平，从而降低新生血管性年龄相关性黄斑变性(amd)的风险。维生素k能有效地减少黑眼圈和眼部浮肿。
[0010]
本发明人研究发现，单独一种维生素或简单几种维生素的组合效果极其有限，眼睛健康的维持需要多种维生素在一定的浓度下长时间协同起效，特别是水溶性和脂溶性维生素的协同作用，才能充分发挥维生素对于眼睛的全面保健滋养作用。但是，目前各类给予维生素的眼部制剂中的维生素浓度极低(在0.02％以下)且种类单一，无法保证各种维生素的长时间的协同起效，无法充分发挥各种维生素对于眼睛的长效护理作用。
[0011]
此外，目前应用的含有维生素的眼用制剂通过添加高分子黏合剂来增加维生素停留时间，因此引起很多问题，如以透明质酸钠为基质的眼用制剂会出现过敏症状，有时可能发生眼睑炎、眼睑皮肤炎等，有时甚至有刺激感、异物感、痒感、充血、弥漫性表层角膜炎等。以羟丙甲纤维素为基质的眼用制剂会引起眼部不适，如眼睛疼痛，视力模糊，眼球持续发红或出现刺激。以生物蛋白胶为基质的眼用制剂存在免疫源性风险。
[0012]
为此，本发明人经过大量实验，获得一种眼部各类维生素协同起效的缓释体系，该缓释体系是以维生素作为主要成分，以水、泊洛沙姆、磷脂、木糖醇、羊毛脂、乙醇作为缓释基质，缓释体系中添加多元醇、多酚、牛磺酸、抑菌剂、ph调节剂、渗透压调节剂。
[0013]
上述的缓释体系中维生素的质量百分含量为0.02％～2％、泊洛沙姆的质量百分含量0.5％～5％、磷脂的质量百分含量0.05％～2％、羊毛脂的质量百分含量0.01％～0.05％、木糖醇的质量百分含量为0.001％～0.05％、乙醇的质量百分含量为0.1％～3％，其余为水。
[0014]
上述的维生素是指水溶性维生素和脂溶性维生素，所述的水溶性维生素包括：维生素b2、维生素b3、维生素b6、维生素b9、维生素b12、维生素c中的一种或两种以上；所述的脂溶性维生素包括：维生素a、维生素d、维生素e和维生素k中的一种或两种以上。
[0015]
上述的多元醇包括：乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇中的一种或两种以上。
[0016]
上述的多酚包括：茶多酚、酚酸、花青素、花黄素、葡多酚、类黄酮、异黄酮、黄烷醇、花色甙、白藜芦醇、苹果多酚中的一种或两种以上。
[0017]
上述的抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中的一种或两种以上。
[0018]
上述的ph调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
[0019]
上述的渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇。
[0020]
一种上述眼部各类维生素协同起效的缓释体系的制备方法，其特征是：
[0021]
步骤1)脂溶性维生素加入乙醇中溶解，加入羊毛脂和磷脂混匀；
[0022]
步骤2)泊洛沙姆、木糖醇加入水中溶解，加入水溶性维生素混匀溶解；
[0023]
步骤3)将步骤1)所得的溶液少量多次地加入步骤2)所得的溶液中，混匀，加入多元醇、β-谷甾醇、多酚、牛磺酸、抑菌剂、ph调节剂、渗透压调节剂，混匀过滤，即得到眼部各类维生素协同起效的缓释体系。
[0024]
上述制备方法中的眼部各类维生素协同起效的缓释体系中维生素的质量百分含量为0.02％～2％、泊洛沙姆的质量百分含量为0.5％～5％、磷脂的质量百分含量为0.05％～2％、羊毛脂的质量百分含量为0.01％～0.05％、木糖醇的质量百分含量为0.001％～0.05％、乙醇的质量百分含量为0.1％～3％，其余为水。
[0025]
本发明的眼部各类维生素协同起效的缓释体系，克服现有维生素眼用制剂的不足，满足以下要求：(1)适用于各种维生素，可以同时高效包载水溶性和脂溶性的维生素，有利于制备各种维生素组合的眼用制剂；(2)具有长效控释各类维生素的作用；(3)生物相容性好，应用后不影响眼睛的正常功能，不会对眼部产生副作用；(4)制剂稳定，保存时间长；(5)水溶性好，应用后不引起眼部黏连，可以水洗去除。
具体实施方式
[0026]
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
[0027]
实施例1眼部各类维生素协同起效的缓释体系的制备
[0028]
按照表1的组分比例，配制眼部各类维生素协同起效的缓释体系，实验组眼部各类维生素协同起效的缓释体系在无菌环境下按照如下方法制备：
[0029]
步骤1)脂溶性维生素(a组)加入乙醇中溶解，加入羊毛脂和磷脂混匀；
[0030]
步骤2)泊洛沙姆、木糖醇加入水中溶解，加入水溶性维生素(b组)混匀溶解；
[0031]
步骤3)将步骤1)所得的溶液少量多次地加入步骤2)所得的溶液中，混匀，加入多元醇、β-谷甾醇、多酚、牛磺酸、抑菌剂、ph调节剂、渗透压调节剂，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，补加水至溶液总质量达到100g，得到ph为7且渗透压在280～310mosm/kg.h2o范围内的眼部各类维生素协同起效的缓释体系。
[0032]
上述制备方法中，水溶性维生素(a组)其质量比为：维生素b2∶维生素b3∶维生素b6∶维生素b9∶维生素b12∶维生素c＝1∶1∶1∶1∶1∶1；脂溶性维生素(b组)质量比为：维生素a∶维生素d∶维生素e∶维生素k＝1∶1∶1∶1。
[0033]
对照组的制备：参考实验组的制备方法。
[0034]
各个实验组是根据本发明保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本发明保护的范围。
[0035]
表1眼部各类维生素协同起效的缓释体系的组成
[0036]
[0037][0038]
注：“/”代表该项不存在；“*”代表该项超出本发明保护的组分或参数范围；渗透压调节剂的用量是根据溶液实际渗透压，加入氯化钠调节至280～310mosm/kg.h2o范围内；dmso为二甲基亚砜；上市产品的配方参照小林制药生产的小林洗眼液2～3
°
(500ml/瓶)的配方(其中不含维生素)制备。
[0039]
实施例2眼部各类维生素协同起效的缓释体系的稳定性考察
[0040]
本实施例应用实施例1的制备的眼部各类维生素协同起效的缓释体系，进行稳定性考察，将实验组和对照组各样品放置于避光的20℃三个月，观察以下指标的变化。
[0041]
(1)外观性状变化：肉眼观察体系的均匀程度，是否出现变色、分层或浑浊等。
[0042]
(2)维生素含量变化：用hplc方法测定体系中各种维生素的含量，评价其是否发生变化。
[0043]
(3)微生物数量变化：参照药典方法，检查体系中微生物的数量，评价其是否发生变化。
[0044]
(4)ph值和渗透压的变化：参照药典方法，测定体系的ph值和渗透压，评价两者是否发生变化。
[0045]
上述各项指标分为10级，“10”代表该项无明显变化；数值越低代表该项发生变化越明显，“1”代表该项指标变化最明显。各组样品的稳定性考察结果见表2。
[0046]
表2各组眼部各类维生素协同起效的缓释体系的稳定性考察结果
[0047]
组别外观性状含量测定微生物限度ph值渗透压实验组1910101010实验组2910101010实验组3910101010实验组4910101010实验组5910101010实验组6910101010实验组7910101010实验组8910101010实验组91010101010实验组10910101010实验组11910101010实验组12910101010对照组1910101010对照组2910101010对照组3910101010对照组4910101010对照组5910101010对照组691061010对照组791010810对照组891010108对照组9810101010对照组10810101010对照组11810101010对照组12810101010对照组13910101010对照组14910101010对照组15910101010对照组16910101010
对照组17910101010对照组18910101010对照组19910101010对照组20789109
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实施例3眼部各类维生素协同起效的缓释体系的释药行为学评价
[0049]
取实施例1制备的实验组和对照组的各组样品1ml，置于3500da透析袋中，将试管放入装有1000ml蒸馏水的烧杯中，放置于37℃水浴中，放入磁力搅拌子，调节转速为50r/min，间隔时间取样并补加取样同体积蒸馏水以保证漏槽条件。取样溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，稀释适当倍数后，应用液相色谱仪进行各类维生素的含量测定，统计水溶性维生素(维生素b2、维生素b3、维生素b6、维生素b9、维生素b12和维生素c)和脂溶性维生素(维生素a、维生素d、维生素e和维生素k)的释药行为。按照释药曲线是否平稳和持续时间的长短进行1至10的分级，“10”代表最好(释药曲线平稳且持续时间长)，“1”代表最差(释药曲线波动大且持续时间长短)。
[0050]
各组样品的释药行为学评价结果见表3。
[0051]
表3各组眼部各类维生素协同起效的缓释体系的释药行为学评价结果
[0052]
组别水溶性维生素脂溶性维生素实验组11010实验组21010实验组31010实验组41010实验组51010实验组61010实验组71010实验组81010实验组91010实验组101010实验组111010实验组121010对照组110对照组221对照组322对照组445对照组554对照组61010对照组71010对照组81010对照组932对照组1032对照组1144
对照组1255对照组1376对照组1420对照组1520对照组1631对照组1720对照组1844对照组1952对照组2000
[0053]
实施例4眼部各类维生素协同起效的缓释体系的刺激性考察
[0054]
(1)动物实验：取健康成年家兔，体重2.5～3.0kg，按照以下给药方式进行考察。
[0055]
单次给药：左眼结膜囊内滴入实施例1制备的各组样品50μl，右眼作为正常对照。
[0056]
多次给药：按照单次给药方法，左眼结膜囊内每隔1h给予一次样品，连续给药6次，右眼作为正常对照。
[0057]
(2)刺激性评分：在最后给药后1、6、24、48和72h，对眼部进行检查，观察兔眼角膜、虹膜、结膜的反应情况，按照draize的眼部刺激评分标准，进行分级评分，将每次观察时间的评分值相加，得到总评分，然后分为5级，无刺激性为0分，刺激性越强分值越高，5分为严重刺激。此外，通过组织病理学方法(常规he染色、masson特殊染色)，观察多次给药后眼睛周围组织黏连、红肿、视网膜充血等副作用，分为5级，无任何副作用为0分，副作用越强分值越高，5分为副作用严重。各组样品的动物实验结果见表4。
[0058]
表4各组眼部各类维生素协同起效的缓释体系动物实验结果
[0059]
组别单次给药多次给药副作用实验组1000实验组2000实验组3000实验组4000实验组5000实验组6000实验组7000实验组8000实验组9000实验组10000实验组11000实验组12000对照组1344对照组2122对照组3111对照组4011对照组5011
对照组6010对照组7000对照组8000对照组9133对照组10121对照组11121对照组12001对照组13121对照组14244对照组15133对照组16022对照组17012对照组18022对照组19022对照组20134
[0060]
从表2～表4的结果可见，各实验组样品的稳定性良好，释药曲线平稳且持续时间长，对于动物眼睛的刺激性和副作用很小，其中以实验组9的效果最佳，说明实验组的样品具有同时高效包载水溶性和脂溶性的维生素的能力，可以发挥长效控释各类维生素的作用，且对机体安全无副作用。相比而言，对照组的样品在稳定性、释药行为或对于动物眼睛的刺激性和副作用方面存在诸多问题，尽管严重程度不一样，但达不到实验组的全方面良好指标的水平。
[0061]
综上实验组和对照组的结果可见，本发明提供的眼部各类维生素协同起效的缓释体系生物相容性好，性能稳定，保存时间长，可以同时高效包载水溶性和脂溶性的维生素，具有长效控释各类维生素的作用，反复应用不影响眼睛的正常功能，不会对眼部产生副作用。
[0062]
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。