专利名称：水溶性维生素d的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素D2领域，特别涉及水溶性维生素D2的制备方法领域。
背景技术：
维生素D2是人和动物维持正常生命活动与健康所必须的微量有机化合物之一，药品、食品和饲料中都可以适量添加维生素D2来满足人或动物有规律地从外界摄取。维生素D2是在植物中发现的维生素D的主要天然形式。(参见中国专利95118188.2)。而维生素根据其溶解度分为两类即脂溶性维生素(A、D、E、K)等，或水溶性维生素(B1、B2、B6、B12，叶酸、烟酸及维生素C)]等。[见《药物化学》第15章，一、维生素的分类(中央电大农医部王淑霞)。由于维生素D2不溶于水而溶于脂肪及脂溶剂，因此在食物中常与脂质共存，在肠道吸收时也与脂质的吸收密切相关，当人或动物对脂质的吸收不良时，脂溶性维生素D2的吸收会减少，从而引起相应的缺乏症。在医学上维生素D2的主要适应症包含三个方面，一、用于维生素D缺乏症的预防与治疗。如绝对素食者、肠外营养病人，胰腺功能不全伴吸收不良综合症、肝胆疾病(肝功能损害、肝硬化、阻塞性黄疸)、小肠疾病(脂性腹泻、局限性肠炎、长期腹泻)，胃切除等。二、用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症及甲状旁腺功能低下(术后，特发性或假性甲状旁腺功能低下)的治疗。三、用于治疗急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症。而动物维生素D2的缺乏症的特征表现为维生素D2不足时，即使钙、磷充足，动物也不能很好的利用，钙、磷、镁在骨骼中的沉积会下降；幼龄动物的成骨作用发生障碍，出现佝偻症和软骨症，牙齿发育不良，生长受阻；成年动物发生骨质疏松症，易骨折，关节变形；母畜孕期维生素D2过度缺乏会造成新生幼仔先天畸形，母畜本身也会受到损害；家禽缺乏维生素D2可降低产蛋量和孵化率，蛋壳薄而易脆裂。因此在现代机械化人工大量饲养动物的条件下更需补充维生素D2。然而过量使用维生素D2是有害的，据有关医学资料提示在短期内摄入大剂量或长期服用超剂量维生素D2，可导致严重中毒反应。维生素D2中毒引起的高钙血症，可引起全身性血管钙化、肾钙质沉淀及其他软组织钙化，而致高血压及肾功能衰竭，上述不良反应多发生于高钙血症和伴有高磷血症时。儿童可致生长停滞、屡见于长期应用维生素D2每日1800单位后，中毒剂量可因个体差异而不同。即使每日应用1万单位超过数月后，对正常成人亦可致毒性反应。维生素D2中毒可因肾、心血管功能衰竭而致死。妊娠动物摄入过量维生素D2可致胎仔畸形，动物维生素D2中毒表现为高尿钙、厌食、恶心呕吐，口渴、多尿、乏力、关节疼痛及一般定向障碍，过量的维生素D2引起血钙过高使多余的钙沉积在心脏、血管、关节、心包或肠壁，导致心力衰竭，关节强直或肠道疾患，甚至死亡。维生素D的两种主要形式是维生素D2和维生素D3，一般认为它们显示出相似的生物活性，有一样的代谢作用(即活化和分解代谢)，但是有资料认为；“维生素D3的毒性10～20倍于维生素D2，这是因为维生素D3很容易被代谢为25-羟-D3的原因，Trunnel等(1990)给15头7～10日龄的奶牛犊和杂种牛喂维生素D、A和E复合物，每天维生素D100万单位、维生素E88万单位。结果所有的牛均表现出精神不振、厌食、脱毛，步行困难等症状，其中6头在饲喂13～27日后死亡。对其中3头其行解剖发现，在肺动脉的内表面有红褐色沉淀物，肝脏轻微变色。对8头牛中的6头牛进行血液化学检查，发现血浆中25-羟-D3和钙2+的浓度均有明显升高。”(参见《脂溶性维生素添加剂的安全性》作者黄涛、陈喜斌、盛金朋等人，中国养殖网)。根据中华人民共和国国家标准GB14880-94《食品营养强化剂使用卫生标准》对维生素D(D2或D3)的使用范围和每公斤使用量限定为；乳及乳饮料10～40μg，人造奶油125～156μg，乳制品63～125μg，婴幼儿食品50～100μg(1μg维生素D＝40单位维生素D)。而对于维生素D做为安全饲养添加量的国家标准为维生素D(IU/kg)，猪114-240，鸡200～500，鸭400～900。由于维生素D的用量以μg为单位，脂溶性维生素D2与食品或饲料混合时，很难控制用量而且不易混合均匀而导致产品不合格，因此，国内食品或饲料行业中添加维生素D2的产品极少。维生素D2在目前全世界的年消耗量约为1800吨，其中70％左右用于饲料添加剂。我国年需求量约为100多吨。现在全球维生素D2市场被巴斯夫公司、罗氏公司、日清化学公司所把持，主要供应欧洲和日本市场，这些维生素制造巨头在全球的维生素销售中，40％以上是通过多维和预混料销售给终端客户的。根据四川省专利信息中心提供的检索查新报告，经过对中外专利数据库的检索结果表明尚未发现有水溶性维生素D2方面的技术资料。
发明目的本发明的目的是针对脂溶性维生素D2存在的上述问题，采用乳化剂将脂溶性维生素D2(医用级、食品级维生素D2，或用麦角甾醇经照射使9、10位键断裂而得的维生素D2粗品)，制成能溶于水的水溶性维生素D2方法发明内容本发明所述水溶性维生素D2的制备方法，按如下步骤进行(1)维生素D2的乳化将乳化剂溶于乙醇中，再加入维生素D2，其中维生素D2与乳化剂、乙醇的比例为1∶(0.2～0.5)∶2(g∶g∶ml)，形成维生素D2的乳化液。
(2)维生素D2载体制剂的乳化将大分子物质或合成生物可降解性大分子物质在水中加热溶解，再加入乳化剂搅伴均匀，其中载体制剂与乳化剂的重量比为1∶(0.01～0.02)，得维生素D2载体制剂的乳化液。
(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到65℃～75℃再加维生素D2的乳化液，充分搅伴均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2。
本发明所述水溶性维生素D2的制备方法较好的方案是在步骤(1)中加入的维生素D2是用麦角甾醇经照射使9、10位键断裂而得的维生素D2粗品。
本发明所述水溶性维生素D2的制备方法更好的方案是在步骤(3)后增加以下步骤(4)干燥将维生素D2混合乳化液放入干燥箱内干燥，得块状或粒状的水溶性维生素D2；(5)将干燥后的块状或粒状的水溶性维生素D2碾磨粉碎成粉状，得到粉状的水溶性维生素D2。
本发明所述水溶性维生素D2的制备方法，也可以按如下步骤进行(1)维生素D2的乳化将乳化剂溶于乙醇中，再加入维生素D2，其中维生素D2与乳化剂、乙醇的比例为1∶(8～10)∶(8～10)(g∶g∶ml)，形成维生素D2的乳化液。
(2)将维生素D2的乳化液与载体制剂混合搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2。
上述步骤中使用的乳化剂是含有亲水基团和亲脂基团的表面活性剂，多数是酯类。常用的有甘油脂肪酸脂、蔗糖脂肪酸脂、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油脂等。也可以使用十二烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮等乳化剂。
上述步骤中使用的大分子物质是葡萄糖、乳酸钙、葡萄酸钙等，合成生物可降解性大分子物质是脂质体、β-环糊精、琼脂聚糖小珠等。
采用本发明所述的方法可以将脂溶性维生素D2制成能以所需任意比例溶于水的水溶性维生素D2，能将它制成液体状、粉状、胶囊或片剂，能满足医药、食品、饲料等领域对维生素D2的应用要求。
具体实施例实施例1(1)维生素D2的乳化将20g甘油脂肪酸酯溶解于200ml的乙醇中，再加入100g维生素D2，搅伴后形成维生素D2的乳化液；(2)维生素D2载体制剂的乳化将1000g葡萄糖加蒸馏水加热溶解再加入1％的蔗糖脂肪酸酯搅伴均匀，得到维生素D2载体制剂的乳化液；(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到65℃再加入维生素D2的乳化液，充分搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2成品，可直接做为药品，食品或饲料的添加剂使用，它能用水均匀的衡释为所需的任意比例。
实施例2(1)维生素D2的乳化将50g甘油脂肪酸酯溶解于200ml的乙醇中，再加入100g维生素D2，搅拌后形成维生素D2的乳化液；(2)维生素D2载体制剂的乳化将2000g葡萄糖加蒸馏水加热溶解浓缩制成含糖量90％以上的葡萄糖浆，再加入2％的蔗糖脂肪酸酯搅伴均匀，得到维生素D2载体制剂的乳化液；(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到75℃再加入维生素D2的乳化液，充分搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2成品，可直接做为药品，食品或饲料的添加剂使用，它能用水均匀的衡释为所需的任意比例。
实施例3(1)维生素D2的乳化将20g甘油脂肪酸酯溶解于200ml的乙醇中，再加入100g用麦角甾醇经照射使9、10位键断裂而得的维生素D2粗品，搅伴后形成维生素D2的乳化液；(2)维生素D2载体制剂的乳化将1000g葡萄糖加蒸馏水加热溶解再加入1％的蔗糖脂肪酸酯搅伴均匀，得到维生素D2载体制剂的乳化液；(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到65℃再加入维生素D2的乳化液，充分搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2成品，可直接做为药品，食品或饲料的添加剂使用，它能用水均匀的衡释为所需的任意比例。
实施例4(1)维生素D2的乳化将50g甘油脂肪酸酯溶解于200ml的乙醇中，再加入100g维生素D2，搅拌后形成维生素D2的乳化液；(2)维生素D2载体制剂的乳化将2000g葡萄糖加蒸馏水加热溶解浓缩制成含糖量90％以上的葡萄糖浆，再加入2％的蔗糖脂肪酸酯搅伴均匀，得到维生素D2载体制剂的乳化液；(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到75℃再加入维生素D2的乳化液，充分搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2成品，可直接做为药品，食品或饲料的添加剂使用，它能用水均匀的衡释为所需的任意比例。
(4)干燥将维生素D2混合乳化液放入干燥箱内干燥，得块状或粒状的水溶性维生素D2；(5)将干燥后的块状或粒状的水溶性维生素D2碾磨粉碎成粉状，得到粉状的水溶性维生素D2。
实施例5(1)维生素D2的乳化将1000g聚乙烯吡咯烷酮加入1000ml乙醇中溶解，再加入50g十二烷基硫酸钠，搅拌混合均匀，然后再加入含100g维生素D2的200ml乙醇溶液，搅拌混合均匀，得维生素D2的乳化液；(2)混合乳化将载体制剂糊精2850g与维生素D2乳化液混合搅拌均匀，得液体状的水溶性维生素D2。
实施例6(1)维生素D2的乳化将750g聚乙烯吡咯烷酮加入800ml乙醇中溶解，再加入50g十二烷基硫酸钠，搅拌混合均匀，然后再加入含100g维生素D2的200ml乙醇溶液，搅拌混合均匀，得维生素D2的乳化液；(2)混合乳化将载体制剂糊精4100g与维生素D2乳化液混合搅拌均匀，得液体状的水溶性维生素D2。
(3)干燥将维生素D2混合乳化液放入干燥箱内干燥，得块状或粒状的水溶性维生素D2；(4)将干燥后的块状或粒状的水溶性维生素D2碾磨粉碎成粉状，得到粉状的水溶性维生素D2。
权利要求
1.一种水溶性维生素D2的制备方法，其特征是该方法按如下步骤进行(1)维生素D2的乳化将乳化剂溶于乙醇中，再加入维生素D2，其中维生素D2与乳化剂、乙醇的比例为1∶(0.2～0.5)∶2(g∶g∶ml)，形成维生素D2的乳化液；(2)维生素D2载体制剂的乳化将大分子物质或合成生物可降解性大分子物质在水中加热溶解，再加入乳化剂搅伴均匀，其中载体制剂与乳化剂的重量比为1∶(0.01～0.02)，得维生素D2载体制剂的乳化液。(3)混合乳化将维生素D2载体制剂的乳化液调温到65℃～75℃再加维生素D2的乳化液，充分搅伴均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是在步骤(1)中加入的维生素D2是用麦角甾醇经照射使9、10位键断裂而得的维生素D2粗品。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是在步骤(3)后增加以下步骤(4)干燥将维生素D2混合乳化液放入干燥箱内干燥，得块状或粒状的水溶性维生素D2；(5)将干燥后的块状或粒状的水溶性维生素D2碾磨粉碎成粉状，得到粉状的水溶性维生素D2。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的乳化剂是含有亲水基团和亲脂基团的表面活性剂，多数是酯类；常用的有甘油脂肪酸脂、蔗糖脂肪酸脂、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油脂等；也可以使用十二烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮等乳化剂。
5.一种水溶性维生素D2的制备方法，其特征是该方法按如下步骤进行(1)维生素D2的乳化将乳化剂溶于乙醇中，再加入维生素D2，其中维生素D2与乳化剂、乙醇的比例为1∶(8～10)∶(8～10)(g∶g∶ml)，形成维生素D2的乳化液。(2)将维生素D2的乳化液与载体制剂混合搅拌均匀，得维生素D2混合乳化液，即液体状的水溶性维生素D2。
6.如权利要求5所述方法，其特征是在步骤(2)后增加以下步骤(3)干燥将维生素D2混合乳化液放入干燥箱内干燥，得块状或粒状的水溶性维生素D2；(4)将干燥后的块状或粒状的水溶性维生素D2碾磨粉碎成粉状，得到粉状的水溶性维生素D2。
全文摘要
本发明涉及维生素D
文档编号C07C401/00GK1765882SQ20041004090
公开日2006年5月3日 申请日期2004年10月25日 优先权日2004年10月25日
发明者陈国苹 申请人:陈国苹