专利名称：一种水溶性维生素的组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶性维生素的组合药物及其配制方法。
背景技术：
水溶性维生素，能在水中溶解的一组维生素，包括B族维生素和维生素C，主要有维生素B1 (硫胺素)、维生素4 (核黄素)、维生素 (烟酸)、维生素& (泛酸)维生素 (吡哆素)、维生素$ (生物酸)、维生素B12 (钴胺素)和维生素C等，是维持人体正常生理机能和物质能量代谢的微量营养素。对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶至关重要。水溶性维生素是体内难以合成和贮藏的，必须通过外来摄取。尤其对于手术、肝炎、癌症等导致维生素缺乏的患者，有着治疗的功效，同时，对胃肠道黏膜受损、呕吐、腹泻，血液、肝系统的损害，预防心肌梗塞，消化不良，抵抗力下降也有着显著功效。目前，由于水溶性维生素注射剂在温室下保存不稳定，遇光、热、水、氧化等外力时，极易遭破坏，因此给贮藏和运输带来了极大地不便，也增加了产品贮藏成本和运输成本。此外，有药物过敏者及对胃肠道、肝系统等不良反应以及药物热反应。为了克服现有的技术缺陷，提供了一种最佳配比的水溶性维生素的组合药物，以抗氧化剂的谷胱甘肽和谷氨酸钠的组合保护水溶性维生素在制造、储存、运输、使用、体内的氧化和过氧化，使不良反应大大减轻，而且谷胱甘肽和谷氨酸钠使肝、肾不被体内过剩的水溶性维生素而损害，起到保肝、肾的作用。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种水溶性维生素的组合药物及其制备方法。本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺核黄素磷酸钠盐酸吡哆辛腺苷钴胺维生素C钠
2. 0—4. 0
0. 002—0. 008
3. 0—5. 0
3. 5—7. 0
100—150
烟酰胺
叶酸
生物素
泛酸钠
甘氨酸
30—80
0. 3—0. 7
30—50
0. 04—0. 08
10—20
对羟基苯甲酸甲酯0.1—0.4
谷胱甘肽0. 02—0. 04
依地酸二钠0. 2—0. 8制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。本发明的一种水溶性维生素组合药物的优势有1.本发明采用超滤膜分热原代替现有技术的活性炭除热源工艺。现有技术的活性炭除热源工艺，不但除热源不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭胃里污染药液，重金属离子氧化水溶性维生素、谷胱甘肽、甘氨酸后，本身2价铁离子，在光照，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化水溶性维生素，甘氨酸，循环往复；热源及水溶性维生素的钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用膜分离热源性物质，采用组合药物PH值7. 8-8. 0，使金属及铁离子沉淀完全，还原剂谷胱甘肽与甘氨酸组合型还原剂及抗毒剂，抗水溶性维生素在制造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应产生的热源及过敏反应；2.甘氨酸又名氨基乙酸，为非人体必需氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，在水溶液中为强电解质，在强极性溶剂中溶解度较大，基本不溶于非极性溶剂，而且具有较高的沸点和熔点，通过水溶液酸碱性的调节可以使甘氨酸呈现不同的分子形态，同时可用作稳定剂，对维生素C有稳定作用，而对羟基苯甲酸甲酯，可以防止药品收微生物污染，微生物对人体大多数有害，因此起到了保证药品质量和抑菌作用，在甘氨酸和对羟基苯甲酸甲酯的相互作用下，保证了水溶性维生素的稳定性和安全性；
3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热源，既比活性炭除热源工艺彻底， 也比用截流分子量2000D的超滤膜分离彻底，虽然热源物质分子量大于2000D，本研究也发现2000D的热源物质分子片段也会有热原反应，所以必须分离2000D分子量的热原片段分子。所以本发明分离热原彻底，无热原反应；4.本发明的药物由于水溶性维生素和谷胱甘肽两者优势互补组合，消除药物过敏反应及氧化，过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定，质量可控，使用安全。
具体实施例方式实施例1本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺2.0核黄素磷酸钠3. 0盐酸吡哆辛3. 5腺苷钴胺0. 002维生素C钠100烟酰胺30叶酸0. 3生物素0. 04泛酸钠10甘氨酸30对羟基苯甲酸甲酯0. 1谷胱甘肽0. 02依地酸二钠0. 2制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；
A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。实施例2本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺4.0核黄素磷酸钠5. 0盐酸吡哆辛7. 0腺苷钴胺0. 008维生素C钠150烟酰胺50叶酸0.7生物素0. 08泛酸钠20甘氨酸60对羟基苯甲酸甲酯0. 12谷胱甘肽0. 04依地酸二钠0.8制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；
A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。实施例3本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺3. 0核黄素磷酸钠4. 0盐酸吡哆辛3.8腺苷钴胺0. 003维生素C钠100烟酰胺40叶酸0. 5生物素0. 06泛酸钠15甘氨酸80对羟基苯甲酸甲酯0.3谷胱甘肽0. 04依地酸二钠0. 3制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；
A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。实施例4本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺4. 0
核黄素磷酸钠3. 0
盐酸吡哆辛6. 0
腺苷钴胺0. 006
维生素C钠150
烟酰胺50
叶酸0.6
生物素0.06
泛酸钠16
甘氨酸70
对羟基苯甲酸甲酯0.3
谷胱甘肽0. 02
依地酸二钠0. 5制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤(2)得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。实施例5本发明的一种水溶性维生素的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成
盐酸硫胺3. 5
核黄素磷酸钠4. 5
盐酸吡哆辛6. 5
腺苷钴胺0. 002
维生素C钠150
烟酰胺50
叶酸0.6
生物素0.07
泛酸钠化
甘氨酸65
对羟基苯甲酸甲酯0.4
谷胱甘肽0. 03
依地酸二钠0. 8制备所述的一种水溶性维生素的组合药物的方法，步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤⑵得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20_22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；
(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型；A.按药剂学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分< 2%，压塞、轧盖，制得水溶性维生素组合药物的冻干针剂；B.按计量学允许的水溶性维生素的剂量，将上述(4)步骤制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分< 2%，粉碎组合药物固体至60-80目，测定水溶性维生素含量，按常法再配制成水溶性维生素钠的0. 9%氯化钠注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的水溶性维生素组合药物。药效学验证实验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的实验模型的小鼠150只，体重18g_22g， 雌雄各半，随机分成三组，每组动物50只。(2)第一组，不注射任何药物，并标号为A组；第二组，每天注射水溶性维生素组合药物针剂，并标号为B组；第三组，每天注射水溶性维生素针剂，并标号C组。(3)对上述三组用相同的食物(不含水溶性维生素物质)进行饲养，并进行逐日观察小鼠的生理情况，并作记录。(4)实验的方法是通过逐日观察法，统计小鼠的生长状况，然后进行对比。(5)结论根据逐日的观察，半年以后的观察结果A组的小鼠，体型小，部分小鼠正常死亡；B组小鼠，体型较大，但是部分小鼠腹泻、抽搐、痉挛等现象，仅有少数死亡；C组小鼠，体型较大，较为灵活，无死亡。一年以后的观察结果A组小鼠基本上死亡，B组小鼠部分死亡，依旧会有腹泻、抽搐、痉挛现象；C组小鼠仅有少数死亡，生存的小鼠依旧健康。
权利要求
1.一种水溶性维生素的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的有效药效成分制成盐酸硫胺核黄素磷酸钠盐酸吡哆辛腺苷钴胺维生素C钠烟酰胺叶酸生物素泛酸钠甘氨酸对羟基苯甲酸甲酯谷胱甘肽依地酸二钠2.0—4. 03.0—5. 0 3. 5—7. 00. 002—0. 008 100—150 30—50 0. 3—0. 7 0. 04—0. 08 10—20 30—80 0. 1—0. 4 0. 02—0. 04 0. 2—0. 8所述水溶性维生素组合药物的方法，其制备方法和步骤如下(1)取重量为所述水溶性维生素重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的水溶性维生素、甘氨酸、谷胱甘肽、对羟基苯甲酸甲酯、依地酸二钠溶解完全，得到水溶性维生素组合药物的溶液；(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；(3)步骤( 得到的药液在121°C蒸汽灭菌20分钟；(4)在灭菌后的药液冷却到20-22°C时，用重量百分比8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的PH值为7. 8-8. 0，再经0. 22 μ m的膜滤过，留取滤液，重量百分比 8%的盐酸调整药液的pH为5. 5-6. 0，测定组合药物药液中水溶性维生素的含量；(5)将上述的步骤(4)制得的组合药物药液制成药剂学上水溶性维生素可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的水溶性维生素的组合药物，其特征是，所述药剂学上可接受的水溶性维生素的剂型为冻干针剂、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂。
3.权利要求1所述的一种水溶性维生素组合药物，其特征在于，用于胃肠道黏膜受损、 呕吐、腹泻，血液、肝系统的损害，预防心肌梗塞，消化不良，抵抗力下降的药物。
全文摘要
本发明提供了一种水溶性维生素的组合药物，其特征是，盐酸硫胺∶核黄素磷酸钠∶盐酸吡哆辛∶腺苷钴胺∶维生素C钠∶烟酰胺∶叶酸∶生物素∶泛酸钠∶甘氨酸∶对羟基苯甲酸甲酯∶谷胱甘肽∶依地酸二钠的重量分数比是2.0-4.0∶3.0-5.0∶3.5-7.0∶0.002-0.008∶100-150∶30-50∶0.3-0.7∶0.04-0.08∶10-20∶30-80∶0.1-0.4∶0.02-0.04∶0.2-0.8的药效成份制成；并提供所述的组合药物的制备方法；本发明的水溶性维生素组合药物在安全性、稳定性、疗效都优于现有技术制备的水溶性维生素药物。
文档编号A61K31/198GK102429919SQ20111029107
公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月18日 优先权日2011年9月18日
发明者刘澎 申请人:云南滇峰药业有限公司