专利名称：一种罗舒伐他汀及其药用盐的制备方法及中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R.5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的新方法及新的中间体。
背景技术：
美国专利US5 260 440提供了制备(II)的方法，但该方法使用了价格昂贵的4-甲基吗啉-N-氧化物和四丙基铵化过钙酸作氧化剂，但该方法反应时间长，杂质多，收率低。
中国专利CN1340054A提供了将DPPO与BFA连结的方法，并经进一步反应获得罗钙伐他汀(Rosuvastatin)。该方法使用了价格昂贵的BFA，在合成DPPO中还用到了价格高昂的二苯基次膦酸乙酯。该方法步骤长，总收率低，成本较高。
发明内容
本发明的目的是希望找出一种反应时间短、反应步骤少、收率高、成本较低的方法。
发明人通过如下技术方案来具体实现发明目的的HMG-CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的制备方法包括以下过程
(Rosuvastatin Calcium)该化合物用于治疗高胆固醇血症，高甘油三酯血症。
美国专利US5260440提供了制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法，但该方法使用了价格昂贵的4-甲基吗啉-N-氧化物和四丙基铵化过钌酸作氧化剂，还使用了粉末状的4A分子筛，该方法以二氯甲烷为反应溶剂，反应约2小时，但得到的混合物杂质极多，收率较低(71％)。
我们采用吡啶氯铬酸盐(PCC)、吡啶重铬酸盐(PDC)等作氧化剂，在同样的溶剂下反应2小时即可实现将[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)完全转化为(II)，收率可达92％，杂质也大为减少，不需柱层析即可很容易地得到结晶的(II)。
中国专利CN1340052A提供了将氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦(DPPO)与[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯(BFA)(制备美国专利US4977279)连结的方法，并经进一步反应获得罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)。该方法使用了价格昂贵的BFA，在合成DPPO中还用到了价格高昂的二苯基次膦酸乙酯。该方法步骤长，从母核和侧链的起始原料算起，合成总步骤超过20步，总收率低，成本高。
制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的适宜条件类似于美国专利US6335449中公开的条件，该文献提供了合成伊伐他汀(Itavastatin，或名Pitavastatin)中间体3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙基-2-烯的方法。
本发明提供了制备Rosuvastatin的另一种方法，该方法步骤短，总收率高，具有较低的成本。
本发明提供了制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(II)的方法，及制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)嘧啶(III)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)嘧啶(IV)、(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)、及其氢化产物(VI)、以及氢化后分离得到的钠盐(VII)、酸(VIII)和Rosuvastatin的方法。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法中，反应溶剂为非极性溶剂，包括苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷，四氢呋喃、二甲氧基乙烷等，或其混合物，优选三氯甲烷和二氯甲烷。
该方法使用的氧化剂为PCC或PDC，反应温度0-+50℃。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的方法中，我们采用了相转移催化剂，在NaOH水溶液中反应，可以很容易地得到(III)，反应溶剂可为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等，优选苯和甲苯，反应温度0-+50℃。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的方法中，我们使用了DIAIH作还原剂，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等，优选苯和甲苯，反应温度0-+50℃。
在制备(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)的方法中，可使用氢化钠，氨基钠，特丁基氧化钾，特戊基氧化钠等无机减，以及正丁基锂，甲基锂，六甲基二硅烷胺基钠，六甲基二硅烷胺基锂等有机碱，反应溶剂为苯、甲苯、THF等。
在制备(VI)的方法中，使用三乙基硼烷、二乙基甲氧基硼烷配合硼氢化钠、硼氢化钾作还原剂，反应溶剂为苯、甲苯、THF等，反应温度-90-+50℃。
在制备(VII)的方法中，使用R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺，反应溶剂为苯、甲苯、THF等，反应温度0-50℃。
具体实施例方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。但本发明不限于此。
实施例1[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的制备。
在二氯甲烷(25ml)5.4gPCC的混悬液中一次性加入6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)的二氯甲烷(37ml)溶液，室温搅拌2h，倾入EA(200ml)与水(200ml)的混合液中，振荡后分层，有机相用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，减压浓缩，得到灰色结晶5.5g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II).1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.97(S.1H)，7.64(m.2H)，7.26(m.2H)，4.02(m.1H)，3.64(s.3H)，3.56(s.3H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例2[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的制备在6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)(17mol)中加入25ml甲苯，室温搅拌溶解，之后加入氰甲基磷酸二乙酯5.8ml(18.6mol)，0.2ml Aliquat 336(0.40mmol，3％于(II))。搅拌中滴入5N氢氧化钠溶液10ml，滴入时间2h。滴完后再搅拌2h。加水，终止反应，分层，有机层水洗至中性，减压浓缩得浅黄色结晶5.6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(摩尔收率88％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.58(m.2H)，7.52(d.1H)，7.19(m.2H)，5.30(d.1H)，3.60(s.3H)，3.53(s.3H)，3.30(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例3[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的制备4.5g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(12mol)，用50ml甲苯溶解，冷至-50℃左右，滴入二异丁基铝氢甲苯溶液(1M)24ml(24mmol，2倍)，滴入时间超过2h，滴完后再保持2h。之后加入0.8ml甲醇，搅拌40min，再加入1N盐酸溶液3.5ml，搅拌1.5h。分层，用水，NaHCO3洗后，浓缩可得4.0g白色结晶[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)(摩尔收率88.2％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.62(d.1H)，7.71(m.2H)，7.58(m.2H)，7.59(dd.1H)，6.20(dd.1H)，3.60(s.3H)，3.52(s.3H)，3.39(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例4(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)的制备N2下，将424mg氢化钠分散于13.2mlTHF中，冷至5℃，滴入乙硫乙酸甲酯1.84g(15.8mmol)保持30min。用超过1.5h滴入1M正丁基锂正己烷溶液15.8ml(15.8mmol)，0℃搅拌30min，液氮冷却至-78℃，超过30min滴入[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的四氢呋喃溶液(1.94g/6.5ml，5.30mmol)，之后再保持30min，升温至0℃，搅拌1h。用冷的3N盐酸溶液终止，乙醚提取，有机层经水、饱和氯化钠溶液洗后干燥，浓缩，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离，得到3.05g白色结晶(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯(V)(摩尔收率81％)。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)7.60(m.2H)，7.05(m.2H)，6.50(d.1H)，5.61(d.1H)，4.16(m.2H)，3.52(s.3H)，3.4-3.60(m及6r.2H)，3.46(s.5H)，3.52(s.6H)，3.33(m.1H)，1.20(d.6H)。
实施例5(±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(VI)的制备N2下，将2.5g(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)(5.08mmol)用10ml无水甲醇及48ml四氢呋喃溶解，冷却至-78℃，滴入二乙基甲氧基硼烷(1M inTHF)6ml(6mmol)，搅拌30min后分次加入硼氢化钠0.2g(4.88mmol)，于-78℃搅拌4h之后，缓缓升至室温搅拌过夜。次日滴入冰乙酸1.2ml，搅拌1h后减压浓缩干，加入甲醇65ml，再减压浓缩干，重复此操作一次，加入100ml乙酸乙酯和110ml水溶解，振荡分层，有机层用半饱和氯化钠洗，水洗，减压浓缩，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到1.9g白色结晶(±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)(摩尔收率76％)。
实施例6(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其钙盐的制备N2下，将1.2g(2.43mmol)(±)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(VI)用30ml甲苯溶解后，加入R-(+)-α-苯乙胺5ml，室温搅拌过夜，次日倾入50ml水中，用1N盐酸洗，水洗，有机层减压浓缩干，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到0.4g白色结晶(+)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯(VII)。用甲醇5ml溶解此化合物，滴入用3.2ml水溶解的氢氧化钠0.032g(0.8mmol)，室温搅拌2h，经HPLC检测当(VII)小于2％时，加入10ml乙酸乙酯/正己烷(1∶1)，搅拌，取下层，将其加热至60℃，搅拌中加入醋酸钙溶液(0.08g/25ml水)，滴完后再在60℃搅拌2h，缓缓降至室温后停止搅拌，次日过滤，可得0.4g(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙，即Rosuvastatin。
权利要求
1.一种制备HMG-CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的新方法，该方法包括以下反应步骤
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于(II)的制备方法，该方法包括(1)在中性及略偏酸性条件下，氧化(I)得到(II)。(2)反应在0℃-+50℃的温度下进行。(3)使用二氯甲烷，三氯甲烷，苯等作溶剂，使用吡啶氯铬酸盐(PCC)、吡啶重铬酸盐(PDC)等作氧化剂
3.如权利要求1的制备方法，其特征在于(III)的制备方法，该方法包括(1)在碱性条件下，碱使用氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。(2)反应在0℃-+50℃的温度下进行。(3)每当量(II)使用0.5-5％的相转移催化剂，相转移催化剂首选Aliquat336。(4)每当量(II)使用1.05-1.20倍的氰甲基膦酸二乙酯。
4.如权利要求1的制备方法，其特征在于(IV)的制备方法，该方法包括(1)在中性条件下，还原(III)→(IV)。(2)反应在-20℃-+50℃温度下进行。(3)每当量(III)使用1.05-1.35倍还原剂，还原剂首选二异丁基铝氢(DIAIH)。
5.如权利要求1的制备方法，其特征在于(V)的制备方法，该方法包括(1)在碱性条件下，将(IV)与乙酰乙酸甲酯或乙酯缩合。(2)反应温度在-90℃-+50℃条件下进行。(3)每当量(IV)使用1-4.5倍氢化钠、氢化钙、氨基钠等可用有机或无机碱，及2.0-6.0倍正丁基锂、甲基锂，六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)等有机碱。
6.如权利要求1的制备方法，其特征在于(VI)的制备方法，该方法包括(1)在中性条件下，反应温度在-90℃-+50℃下进行。(2)每当量(V)使用了1.0-3.0倍的还原剂，还原剂为三乙基硼烷或二乙基甲氧基硼烷与硼氢化钠或KBH4的组合物。
7.如权利要求1的制备方法，其特征在于(VII)的制备方法，该方法包括(1)在中性条件下，反应温度0-+50℃下进行。(2)每当量(VI)使用了1.05-1.25倍的分离试剂，分离试剂为R-(+)-α-苯乙胺S-(-)-α-苯乙胺。
8.如权利要求1的制备方法，其特征在于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)嘧啶(III)。
9.如权利要求1的制备方法，其特征在于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)嘧啶(IV)。
10.如权利要求1的制备方法，其特征在于(R.S)-7-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)。
全文摘要
本发明公开了一种制备(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶－5－基]－(3R.5S)－3.5－二羟基庚－6－烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的新方法及新的中间体。该新方法反应时间短、反应步骤少、收率高、成本较低。
文档编号C07D239/26GK1763015SQ20041004088
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者丁洪, 沈瑾志, 杜伟宏 申请人:四川抗菌素工业研究所有限公司