一种抗糖尿病药物组合物的制备方法与流程

本发明涉及化学医学领域，特别是一种抗糖尿病药物组合物的制备方法。

背景技术：

糖尿病是我国患病人数最多的慢性病，并正趋向年轻化。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害。病情严惩或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。

二甲双胍格列本脲复方制剂早已在国内上市，并有两种规格：分别为含盐酸二甲双胍250mg和含格列本脲1.25mg(二甲双胍格列本脲ⅰ)/2.5mg(二甲双胍格列本脲ⅱ),由于其疗效确切，很受市场青睐，市场占有率越来越高。但盐酸二甲双胍和格列本脲水中溶解性相关非常大，盐酸二甲双胍容易溶解，而格列本脲难溶解，解决格列本脲溶解性，促使其快速溶出是本发明的关键。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种将药效药分分别制粒、溶出效果好的抗糖尿病药物组合物的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种抗糖尿病药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

s1、制备盐酸二甲双胍含药颗粒；

s11、选用盐酸二甲双胍，选用乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或多种，均匀混合；

s12、向步骤s11的混合物中加入羟丙纤维素，并通过干法制粒、过筛后备用；

s2、制备格列本脲含药颗粒；

s21、选用格列本脲、交联羧甲纤维素钠，充分混合后；再加入乳糖、微晶纤维素、淀粉糊精中的一种或数种混合；

s22、将pvpk30水溶液加入到步骤s21中混合后，经通过流化订制粒、备用；

s3、将上述制备的盐酸二甲双胍含药颗粒、制备的格列本脲含药颗粒混合均匀后直接压片或充填硬胶囊；或加入一定量的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸等再压制成片或充填胶囊。

进一步地，所述的盐酸二甲双胍含药颗粒制备时，选用d90为取25～50μm具有超强粘结效果的羟丙纤维素作为干粘合剂；所述盐酸二甲双胍d90取80～150μm，乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉的d90均取80～150μm。

进一步地，所述的格列本脲含药颗粒制备时，选用具有沉降体积的交联羧甲纤维素，还选用k值为29～32的pvpk30为粘合剂。

进一步地，所述的pvpk30水溶液中，18～20％质量份的pvpk30。

进一步地，所述的制备盐酸二甲双胍含药颗粒制备时，选用：盐酸二甲双胍250mg，乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或数种50mg～150mg，羟丙纤维素4.5mg～8mg。

优选地，所述的制备格列本脲含药颗粒制备时，选用：格列本脲1.25mg～2.5mg，交联羧甲纤维素钠10mg～20mg，乳糖/微晶纤维素/糊精/淀粉中的一种或数种30mg～75mg，pvpk307mg～20mg。

优选地1，所述的抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，50mg微晶纤维素，4.5mg羟丙纤维素，1.25mg格列本脲，10mg交联羧甲纤维素钠，30mg乳糖，7mgpvpk30；

盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

优选地2，所述的抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，100mg淀粉，6mg羟丙纤维素，2.5mg格列本脲，20mg交联羧甲纤维素钠，50mg微晶纤维素，7mgpvpk30；

盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

优选地3，所述的抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，150mg糊精，8mg微晶纤维素，2.5mg格列本脲，20mg交联羧甲纤维素钠，30mg淀粉，20mgpvpk30；

盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

(1)本发明具有以下优点：通过分别制备含药物组分的颗粒再制备成制剂，有效提高了格列本脲的溶出速度与程度，采用一定沉降体积的交联羧甲纤维素钠与一定k值的pvpk30配合使用，通过流化床制粒，所制得片剂或胶囊测得的溶出效果优异。

附图说明

图1为格列本脲溶出度对比曲线图；

图2为格列本脲溶出度对比曲线图。

具体实施方式

下面对本发明做进一步的描述，但本发明的保护范围不局限于以下所述。

实施例1

一种抗糖尿病药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

s1、制备盐酸二甲双胍含药颗粒；

s11、选用盐酸二甲双胍，选用乳糖、微晶纤维素，均匀混合；

s12、向步骤s11的混合物中加入羟丙纤维素，并通过干法制粒、过筛后备用；

s2、制备格列本脲含药颗粒；

s21、选用格列本脲、交联羧甲纤维素钠，充分混合后；再加入乳糖、微晶纤维素；

s22、将质量份为18％的pvpk30水溶液加入到步骤s21中混合后，经通过流化订制粒、备用；

s3、将上述制备的盐酸二甲双胍含药颗粒、制备的格列本脲含药颗粒混合均匀后直接压片或充填硬胶囊；或加入一定量的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸等再压制成片或充填胶囊。

本实施例中，抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，50mg微晶纤维素，4.5mg羟丙纤维素，1.25mg格列本脲，10mg交联羧甲纤维素钠，30mg乳糖，7mgpvpk30；盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

格列本脲含药颗粒制备时，选用具有沉降体积的交联羧甲纤维素，还选用k值为29的pvpk30为粘合剂。

实施例2

一种抗糖尿病药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

s1、制备盐酸二甲双胍含药颗粒；

s11、选用盐酸二甲双胍，选用淀粉、微晶纤维素，均匀混合；

s12、向步骤s11的混合物中加入羟丙纤维素，并通过干法制粒、过筛后备用；

s2、制备格列本脲含药颗粒；

s21、选用格列本脲、交联羧甲纤维素钠，充分混合后；再加入淀粉、微晶纤维素；

s22、将质量份为19％的pvpk30水溶液加入到步骤s21中混合后，经通过流化订制粒、备用；

s3、将上述制备的盐酸二甲双胍含药颗粒、制备的格列本脲含药颗粒混合均匀后直接压片或充填硬胶囊；或加入一定量的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸等再压制成片或充填胶囊。

本实施例中，抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，100mg淀粉，6mg羟丙纤维素，2.5mg格列本脲，20mg交联羧甲纤维素钠，50mg微晶纤维素，7mgpvpk30；

盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

格列本脲含药颗粒制备时，选用具有沉降体积的交联羧甲纤维素，还选用k值为30的pvpk30为粘合剂。

实施例3

一种抗糖尿病药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

s1、制备盐酸二甲双胍含药颗粒；

s11、选用盐酸二甲双胍，选用糊精、淀粉、微晶纤维素，均匀混合；

s12、向步骤s11的混合物中加入羟丙纤维素，并通过干法制粒、过筛后备用；

s2、制备格列本脲含药颗粒；

s21、选用格列本脲、交联羧甲纤维素钠，充分混合后；再加入糊精、淀粉、微晶纤维素；

s22、将质量份为18％的pvpk30水溶液加入到步骤s21中混合后，经通过流化订制粒、备用；

s3、将上述制备的盐酸二甲双胍含药颗粒、制备的格列本脲含药颗粒混合均匀后直接压片或充填硬胶囊；或加入一定量的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸等再压制成片或充填胶囊。

本实施例中，抗糖尿病药物组合物制备时，250mg盐酸二甲双胍，150mg糊精，8mg微晶纤维素，2.5mg格列本脲，20mg交联羧甲纤维素钠，30mg淀粉，20mgpvpk30；

盐酸二甲双胍含药颗粒和格列本脲含药颗粒制备后，压制1000片或装成1000粒胶囊。

格列本脲含药颗粒制备时，选用具有沉降体积的交联羧甲纤维素，还选用k值为32的pvpk30为粘合剂。

上述三个实施例中：盐酸二甲双胍含药颗粒制备时，选用d90为取25～50μm具有超强粘结效果的羟丙纤维素作为干粘合剂；盐酸二甲双胍d90取80～150μm，涉及到的乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉的d90均取80～150μm。

实验例

上述实施例1～3制得样品经按《中国药典》二甲双胍格列本脲片(ⅰ)、二甲双胍格列本脲片(ⅱ)项下规定检验(含格列本脲1.25mg按二甲双胍格列本脲片(ⅰ)，含格列本脲2.5mg按二甲双胍格列本脲片(ⅱ)，下同)，均符合规定，结果如下表1所示。

表1

与两种市售产品进行溶出曲线比较，分别为我公司爽能(标注为市售1，二甲双胍格列本脲片(ⅰ)，含盐酸二甲双胍0.25g、格列本脲1.25mg)及某公司(此处单位亚宝药业四川制药有限公司君复乐隐藏)(二甲双胍格列本脲片(ⅱ)，含盐酸二甲双胍0.25g、格列本脲2.5mg)，按照中国药典溶出度与释放度测定法第三法，转速75转/分钟，经5min、10min、20min、30min、45min、60min、100min取样分别按中国药典二甲双胍格列本脲片(ⅰ)、二甲双胍格列本脲片(ⅱ)项下规定测定，每次取样10ml并及时补充溶出介质。

溶出曲线绘制中溶出度测定取样点：5min、10min、20min、30min、45min、60min，测定结果，格列本脲溶出度对比如表2、图1所示，样品中盐酸二甲双胍溶出度如表3、图2所示。

表2格列本脲溶出度对比表

表3线盐酸二甲双胍溶出度对比表

从表2、图1中可以看出从图中看出，5～45min格列本脲溶出度3个实施例样品与市售产品有明显差别，但60min都完全溶出，45min也都达到中国药典规定的75％，而且3个实施例样品溶出曲线基本重叠，表明本发明制得的样品均匀性特别好。

从表3、图2中可以看出，盐酸二甲双胍溶出度在20min前有点区别，20分钟后基本没有区别，主要是盐酸二甲双胍水溶性好，容易溶出。