取代的双环和四环醌及相关使用方法

取代的双环和四环醌及相关使用方法
1.关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
2.本发明是在国立卫生研究院授予的ca188252的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
3.本发明属于药物化学领域。特别地，本发明涉及具有双环和四环醌支架的小分子化合物，其通过例如诱导活性氧而具有抗增殖活性。本发明进一步涉及用于制备这些化合物的方法以及使用这些化合物治疗癌症(例如，胰腺癌症、白血病、非小细胞肺癌症、结肠癌症、cns癌症、黑素瘤、卵巢癌症、乳腺癌症、肾癌症和前列腺癌症)的方法。


背景技术：

4.癌症是欧洲和北美洲的第二大死因。外科手术、放射、化学疗法和免疫疗法是治疗各种癌症的主要方法。尽管在过去十年期间取得了重大进展，但大多数癌症的治愈率仍然很低。因此，迫切需要新颖的疗法来提高患有这些毁灭性疾病的患者的存活率。癌症细胞在其进化过程期间积累了大量突变，改变了多种信号传导途径和网络。因此，与单一剂药物相比，多种药物或具有多个靶标的单一化合物的组合倾向于示出优异的活性。在测试的各种种类的小分子药物中，含醌化合物示出巨大的前景，因为它们显著增加了被处理的细胞的氧消耗率。醌可以由于其氧化还原、金属螯合以及在一些情况下通过迈克尔加成对亲核试剂的反应性来抑制各种途径。超过两打包含醌部分的药物已被fda批准或正在进行临床研究，不仅在肿瘤学中而且还用于其他疾病。例如，多柔比星及其数打类似物米托蒽醌和丝裂霉素c是fda批准的最常用的用于多种包含醌基团的癌症的化疗剂中的一些。
5.需要用于治疗癌症的具有双环和四环醌支架的改进的小分子化合物。
6.本发明解决了这种需要。


技术实现要素：

7.癌症细胞中改变的氧化还原稳态为肿瘤干预提供了新的机会。来自线粒体呼吸的天然副产物的活性氧(ros)在细胞信号传导中作为第二信使发挥重要作用。在肿瘤细胞中，作为内在ros水平升高的结果，抗氧化酶通常是活性的。肿瘤中改变的氧化还原稳态使它们更易受到诱导的氧化应激的影响，氧化应激压倒了它们的适应性抗氧化能力并触发了ros介导的细胞死亡。
8.在开发过程期间进行的实验合成了各种具有双环和四环醌支架的新的小分子，所述小分子具有改进的代谢稳定性、溶解性和药代动力学特性。实际上，如实施例iii中所描述的，本发明的各种化合物示出抑制各种癌症细胞系的生长(参见表2、3、4和5；图1、2、3、4和5)。
9.因此，本发明提供了具有双环和四环醌结构的新种类小分子，其具有改进的代谢稳定性、溶解性和药代动力学特性。本发明进一步提供了这样的小分子作为治疗癌症的治
疗剂的用途。
10.因此，本发明预期将患有癌症(例如，和/或癌症相关疾患)的动物(例如，人)暴露于治疗有效量的一种或多种具有双环和四环醌结构的药物将完全抑制癌症细胞或支持细胞的生长和/或使这样的细胞作为更易受到癌症治疗药物或放射疗法的细胞死亡诱导活性的影响的群体。
11.本发明预期本发明的化合物(例如，具有双环和四环醌结构的化合物)满足对于治疗多种癌症类型的未满足的需要，当作为单一疗法给药以诱导癌症细胞中的细胞生长抑制、细胞凋亡和/或细胞周期阻滞，或当与一种或多种附加剂(诸如其他细胞死亡诱导或细胞周期破坏癌症治疗药物)或放射疗法一起以时间关系给药(联合疗法)以使与仅用癌症治疗药物或单独放射疗法治疗的动物中相应比例的细胞相比的更大比例的癌症细胞或支持细胞易于执行细胞凋亡程序时。
12.在本发明的某些实施方式中，与仅用化合物或抗癌症药物/放射治疗的动物相比，用治疗有效量的本发明的化合物和抗癌症剂疗程联合治疗动物在这样的动物中产生更大的肿瘤反应和临床益处。由于对于所有批准的抗癌症药物和放射治疗的剂量都是已知的，本发明预期了它们与本发明化合物的各种组合。
13.本发明的某些具有吲哚支架的化合物可以作为包括光学异构体的立体异构体存在。本发明包括所有立体异构体，作为纯的单独的立体异构体制剂和富集每种立体异构体的制剂两者，以及这样的立体异构体的外消旋混合物以及可以根据本领域技术人员公知的方法分离的单独的非对映异构体和对映异构体两者。
14.在具体实施方式中，提供了包含在式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi和xvii内的具有双环和四环醌结构(或类似物)的化合物：
[0015][0016]
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。
[0017]
在一些实施方式中，r1选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、杂烷基、任选取代的c6‑
c
14
芳基以及任选取代的5至14元杂芳基。
[0018]
在一些实施方式中，r1选自由以下组成的组：h，
[0019]
在一些实施方式中，r2选自由以下组成的组：烷基、任选取代的c4
‑
c8环烷基、任选取代的c4
‑
c8杂烷基、任选取代的c4
‑
c8杂环烷基、任选取代的c5
‑
c6芳基以及任选取代的c4
‑
c6杂芳基。
[0020]
在一些实施方式中，r2任选地选自由以下组成的组：
[0021][0022]
在一些实施方式中，r
3a
、r
3b
、r
3c
或r
3d
选自由以下组成的组：氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基或氰基。
[0023]
在一些实施方式中，r
3a
、r
3b
、r
3c
或r
3d
是任选单取代或多取代的，选自由以下组成的组：
[0024][0025]
在一些实施方式中，r4选自由烷基或杂烷基组成的组。
[0026]
在一些实施方式中，r4任选地选自由以下组成的组：
[0027][0028]
在一些实施方式中，a包括环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0029]
在一些实施方式中，x选自由以下组成的组：氢、卤素、氨基、杂环烷基或羟基。
[0030]
在一些实施方式中，x任选地选自由以下组成的组：
[0031][0032]
在一些实施方式中，n是选自0至5的整数。
[0033]
在一些实施方式中，m是选自0至9的整数。
[0034]
在一些实施方式中，y独立地选自o、s、n原子。
[0035]
在一些实施方式中，w独立地选自c原子、n原子。
[0036]
在一些实施方式中，对于式i
‑
xvii，预期了表1中所示的化合物。
[0037]
表1.对于式i
‑
xvii所预期的代表性化合物的结构。
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042]
[0043]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048][0049]
在一些实施方式中，本文所述的化合物中的任一种是2,2,2
‑
三氟乙酸盐(tfa)。
[0050]
本发明进一步提供了用于通过按照实验部分中所列举的技术中的至少一部分来制备本发明的化合物中的任一种的方法。
[0051]
本发明还提供了化合物用于诱导癌症细胞中的细胞周期阻滞和/或细胞凋亡的用途。本发明还涉及化合物用于使细胞对一种或多种附加剂(诸如细胞凋亡和/或细胞周期阻滞的诱导剂)致敏以及在用化疗剂治疗之前通过诱导细胞周期阻滞来对正常细胞进行化学保护的用途。
[0052]
本发明的化合物可用于治疗、改善或预防疾患，诸如对诱导凋亡细胞死亡有反应
的那些疾患，例如以细胞凋亡失调为特征的疾患，包括过度增殖性(hyperproliferative)疾病，诸如癌症。在某些实施方式中，所述化合物可用于治疗、改善或预防以对癌症疗法具有抗性为特征的癌症(例如，具有抗化学性、抗放射性、抗激素性等的那些癌症细胞)。在某些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、黑素瘤、乳腺癌症、头或颈癌症、结肠癌症、肺癌症、卵巢癌症、前列腺癌症和/或胰腺癌症。
[0053]
本发明还提供了在药学上可接受的载体中包括本发明的化合物的药物组合物。
[0054]
本发明还提供了包括本发明的化合物以及用于向动物给药所述化合物的说明书的试剂盒。试剂盒可以任选地包含其他治疗剂，例如抗癌症剂或细胞凋亡调节剂。
附图说明
[0055]
图1：化合物1在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0056]
图2：化合物13在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0057]
图3：化合物49在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0058]
图4：化合物50在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0059]
图5：化合物13在nci60细胞系中的细胞毒性。
[0060]
定义
[0061]
如本文使用的术语“抗癌症剂”是指用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症(例如在哺乳动物中，例如在人中)的任何治疗剂(例如，化疗化合物和/或分子治疗化合物)、反义疗法、放射疗法或手术干预。
[0062]
如本文使用的术语“前药”是指需要在目标生理系统内进行生物转化(例如，自发或酶促)以释放活性药物或将前药转化(例如，酶促地、生理地、机械地、电磁地)为活性药物的母体“药物”分子的药理学非活性衍生物。前药旨在克服与稳定性、水溶性、毒性、缺乏特异性或受限的生物利用度相关的问题。示例性前药包括活性药物分子本身和化学掩蔽基团(例如，可逆地抑制药物活性的基团)。一些前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变型或衍生物。前药可以使用本领域已知的方法从母体化合物容易地制备，诸如描述于以下中的那些方法：a textbook of drug design and development,krogsgaard
‑
larsen and h.bundgaard(eds.),gordon&breach,1991，特别是第5章："design and applications of prodrugs"；design of prodrugs,h.bundgaard(ed.),elsevier,1985；prodrugs:topical and ocular drug delivery,k.b.sloan(ed.),marcel dekker,1998；methods in enzymology,k.widder et al.(eds.),vol.42,academic press,1985,特别是pp.309
‑
396；burger's medicinal chemistry and drug discovery,5th ed.,m.wolff(ed.),john wiley&sons,1995,特别是vol.1和pp.172
‑
178以及pp.949
‑
982；pro
‑
drugs as novel delivery systems,t.higuchi and v.stella(eds.),am.chem.soc.,1975；以及bioreversible carriers in drug design,e.b.roche(ed.),elsevier,1987。
[0063]
当示例性前药在生理条件下进行溶剂解或进行酶促降解或其他生化转化(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时，它们在体内或体外变成药学活性的。前药在哺乳动物生物体中通常提供水溶性、组织相容性或延迟释放的优点。(参见例如，bundgard,design of prodrugs,pp.7
‑
9,21
‑
24,elsevier,amsterdam(1985)；以及silverman,the organic chemistry of drug design and drug action,pp.352
‑
401,academic press,san diego,
ca(1992))。常见的前药包括酸衍生物，诸如通过母体酸与合适的醇(例如，低级烷醇)反应制备的酯或通过母体醇与合适的羧酸(例如，氨基酸)反应制备的酯、通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，被反应以形成酰化碱衍生物的碱性基团(例如，低级烷基酰胺)，或含磷衍生物，例如磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯，包括环状磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯(参见例如，美国专利申请公开号us 2007/0249564a1；以其全文通过援引并入本文)。
[0064]
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指在目标动物(例如哺乳动物)中生理上耐受的本发明的化合物的任何盐(例如，通过与酸或碱反应获得的)。本发明的化合物的盐可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯
‑
对
‑
磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘
‑2‑
磺酸、苯磺酸等。在获得本发明的化合物以及它们的药学上可接受的酸加成盐中，其他酸，诸如草酸，虽然它们自身不是药学上可接受的，但是可以用作中间体在盐的制备中采用。
[0065]
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨以及式nw
4+
的化合物，其中w是c1‑4烷基等。
[0066]
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2
‑
羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2
‑
萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子诸如na
+
、nh
4+
和nw
4+
(其中w是c1‑4烷基基团)等化合的本发明的化合物的阴离子。对于治疗用途，本发明的化合物的盐被考虑是药学上可接受的。然而，还发现非药学上可接受的酸和碱的盐可以用于，例如，药学上可接受的化合物的制备或纯化中。
[0067]
如本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机或无机的)的物理缔合。这种物理缔合通常包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一种或多种溶剂化物分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0068]
如本文使用的术语“治疗有效量”是指足以导致疾患的一种或多种症状的改善、或防止疾患的进展、或引起疾患的消退的治疗剂的量。例如，关于癌症的治疗，在一种实施方式中，治疗有效量将是指降低肿瘤生长速率、减少肿瘤块、减少转移数目、增加肿瘤进展的时间或增加存活时间至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的治疗剂的量。
[0069]
如本文使用的术语“致敏(sensitize)”和“致敏(sensitizing)”是指通过给药第一剂(例如，本发明的苯甲酸化合物)使动物或动物体内的细胞对第二剂的生物学作用(例如，促进或阻滞细胞功能的方面，包括但不限于细胞分裂、细胞生长、增殖、侵袭、血管生成、坏死或细胞凋亡)更敏感或更具反应性。第一剂对靶细胞的致敏作用可以测量为在给药和不给药第一剂的情况下给药第二剂时观察到的预期的生物学作用的差异(例如，促进或阻
滞细胞功能的方面，包括但不限于细胞生长、增殖、侵袭、血管生成或细胞凋亡)。致敏细胞的反应比不存在第一剂时的反应可以增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％或至少约500％。
[0070]
如本文使用的术语“细胞凋亡失调”是指细胞经由细胞凋亡经历细胞死亡的能力的任何畸变(例如，倾向)。细胞凋亡失调与多种病症相关或由多种病症诱导，这些病症的非限制性实例包括自身免疫性疾患(例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、重症肌无力或干燥综合征(syndrome))、慢性炎性病症(例如，银屑病、哮喘或克罗恩病)、过度增殖性疾患(例如，肿瘤、b细胞淋巴瘤或t细胞淋巴瘤)、病毒感染(例如，疱疹、乳头状瘤或hiv)和其他病症，诸如骨关节炎和动脉粥样硬化。
[0071]
如本文使用的术语“过度增殖性疾病”是指动物中局部增殖细胞群体不受正常生长的通常限制支配的任何病症。过度增殖性疾患的实例包括肿瘤、赘生物、淋巴瘤等。如果赘生物不经历侵袭或转移，则称其为良性并且如果它经历这两者之一，则称其为恶性。“转移性”细胞意指细胞可以侵袭并破坏邻近的身体结构。增生是细胞增殖形式，涉及组织或器官中细胞数目的增加，而结构或功能没有显著改变。化生是受控的细胞生长的形式，其中一种类型的完全分化细胞替代另一种类型的分化细胞。
[0072]
激活的淋巴样细胞的病理性生长通常导致自身免疫性疾患或慢性炎性病症。如本文使用的，术语“自身免疫性疾患”是指其中生物体产生识别生物体自身分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何病症。自身免疫性疾患的非限制性实例包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝格尔病(berger’s disease)或iga肾病、乳糜泻(celiac sprue)、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病(grave’s disease)、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔藓、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。
[0073]
如本文使用的术语“赘生性疾病”是指良性(非癌症性)或恶性(癌症性)细胞的任何异常生长。
[0074]
如本文使用的术语“正常细胞”是指未经历异常生长或分裂的细胞。正常细胞是非癌症性的，并且不是任何过度增殖性疾病或疾患的部分。
[0075]
如本文使用的，术语“抗赘生性剂”是指延缓靶向(例如，恶性)赘生物的增殖、生长或扩散的任何化合物。
[0076]
如本文使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指动物中病理细胞(例如，过度增殖或赘生性细胞)的出现减少。预防可以是完全的，例如，受试者中病理细胞完全不存在。预防也可以是部分的，使得受试者中病理细胞的出现少于没有本发明将已经发生的试者中病理细胞的出现。
[0077]
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的运载体”包括任何标准的药物载体、溶剂、表面活性剂或运载体。合适的药学上可接受的运载体包括水性运载体和非水性运载体。标准药物载体及其制剂描述于remington's pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pa,19th ed.1995中。
具体实施方式
[0078]
在开发过程期间进行的实验合成了各种具有双环和四环醌支架的新的小分子，所述小分子具有改进的代谢稳定性、溶解性和药代动力学特性。实际上，如实施例iii中所描述的，本发明的各种化合物示出抑制各种癌症细胞系的生长(参见表2、3、4和5；图1、2、3、4和5)。
[0079]
因此，本发明提供了具有双环和四环醌结构的新种类小分子，其具有改进的代谢稳定性、溶解性和药代动力学特性。本发明进一步提供了这样的小分子作为治疗癌症的治疗剂的用途。
[0080]
在具体实施方式中，提供了包含在式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi和xvii内的具有双环和四环醌结构(或类似物)的化合物：
[0081]
[0082][0082]
包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。
[0083]
在一些实施方式中，r1选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、杂烷基、任选取代的c6‑
c
14
芳基以及任选取代的5至14元杂芳基。
[0084]
在一些实施方式中，r1选自由以下组成的组：h，
[0085]
在一些实施方式中，r2选自由以下组成的组：烷基、任选取代的c4
‑
c8环烷基、任选取代的c4
‑
c8杂烷基、任选取代的c4
‑
c8杂环烷基、任选取代的c5
‑
c6芳基以及任选取代的c4
‑
c6杂芳基。
[0086]
在一些实施方式中，r2任选地选自由以下组成的组：
[0087][0088]
在一些实施方式中，r
3a
、r
3b
、r
3c
或r
3d
选自由以下组成的组：氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基或氰基。
[0089]
在一些实施方式中，r
3a
、r
3b
、r
3c
或r
3d
是任选单取代或多取代的，选自由以下组成的组：
[0090][0091]
在一些实施方式中，r4选自由烷基或杂烷基组成的组。
[0092]
在一些实施方式中，r4任选地选自由以下组成的组：
[0093][0094]
在一些实施方式中，a包括环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0095]
在一些实施方式中，x选自由以下组成的组：氢、卤素、氨基、杂环烷基或羟基。
[0096]
在一些实施方式中，x任选地选自由以下组成的组：
[0097][0098]
在一些实施方式中，n是选自0至5的整数。
[0099]
在一些实施方式中，m是选自0至9的整数。
[0100]
在一些实施方式中，y独立地选自o、s、n原子。
[0101]
在一些实施方式中，w独立地选自c原子、n原子。
[0102]
在一些实施方式中，对于式i
‑
xvii，预期了表1中所示的化合物。
[0103]
在一些实施方式中，对于式i，预期了表1中所示的化合物。
[0104]
本发明的重要方面是本发明的化合物单独地或反应于附加的细胞凋亡诱导信号来诱导细胞周期阻滞和/或细胞凋亡并且还加强细胞周期阻滞和/或细胞凋亡的诱导。因此，预期这些化合物使细胞对细胞周期阻滞和/或细胞凋亡的诱导致敏，包括对这样的诱导刺激具有抗性的细胞。本发明的化合物(例如，吲哚(或类似物)化合物)可以用于在任何可以通过诱导细胞凋亡来治疗、改善或预防的疾患中诱导细胞凋亡。在一种实施方式中，调节剂(例如，抑制剂)可以用于通过在相关的一个或多个细胞中诱导活性氧来诱导细胞中的细胞凋亡。
[0105]
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗动物(例如，哺乳动物患者，包括但不限于人和兽医动物)中的患病的细胞、组织、器官或病理状况和/或疾病状态。在这方面，使用本发明方法和组合物适用于治疗或预防各种疾病和病理变现。这些疾病和病症的非限制性示例性列表包括但不限于胰腺癌症(pancreatic cancer)、乳腺癌症(breast cancer)、前列腺癌症(prostate cancer)、淋巴瘤、皮肤癌症(skin cancer)、结肠癌症(colon cancer)、黑素瘤、恶性黑素瘤、卵巢癌症(ovarian cancer)、脑癌症(brain cancer)、原发性脑癌(primary brain carcinoma)、头颈癌症(head and neck cancer)、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌症(liver cancer)、膀胱癌症(bladder cancer)、非小细胞肺癌症(non
‑
small cell lung cancer)、头或颈癌(head or neck carcinoma)、乳腺癌(breast carcinoma)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、肺癌(lung carcinoma)、小细胞肺癌(small
‑
cell lung carcinoma)、维尔姆斯瘤(wilms'tumor)、宫颈癌(cervical carcinoma)、睾丸癌(testicular carcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、胃癌(stomach carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、前列腺癌(prostatic carcinoma)、泌尿生殖系统癌(genitourinary carcinoma)、甲状腺癌(thyroid carcinoma)、食管癌(esophageal carcinoma)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌(adrenal carcinoma)、肾细胞癌(renal cell carcinoma)、子宫内膜癌(endometrial carcinoma)、肾上腺皮质癌(adrenal cortex carcinoma)、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌癌(malignant carcinoid carcinoma)、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿、恶性高钙血症、宫颈增生(cervical hyperplasia)、白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症(essential thrombocytosis)、霍奇金病(hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(non
‑
hodgkin's lymphoma)、软组织肉瘤、成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)、原发性巨球蛋白血症以及视网膜母细胞瘤等，t和b细胞介导的自身免疫性疾病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；aids；退行性病症、血管疾病等。在一些实施方式中，所治疗的癌症细胞是转移性的。在其他实施方式中，所治疗的癌症细胞对抗癌症剂具有抗性。
[0106]
本发明的一些实施方式提供了用于给药有效量的本发明化合物和至少一种附加治疗剂(包括但不限于化疗性抗赘生性剂、细胞凋亡调节剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗炎剂)和/或治疗技术(例如手术干预和/或放射疗法)的方法。在具体实施方式中，一种或多种附加的治疗剂是抗癌症剂。
[0107]
许多合适的抗癌症剂被预期用于本发明的方法中。实际上，本发明预期，但不限于给药多种抗癌症剂，诸如：诱导细胞凋亡的剂；多核苷酸(例如，反义、核酶、sirna)；多肽(例
如，酶和抗体)；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；单克隆或多克隆抗体(例如，与抗癌症药物、毒素、防御素缀合的抗体)、毒素；放射性核素；生物应答调节剂(例如，干扰素(例如，ifn
‑
α)和白介素(例如，il
‑
2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的剂(例如，全反式维甲酸)；基因治疗试剂(例如，反义治疗试剂和核苷酸)；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；蛋白酶体抑制剂：nf
‑
кb调节剂；抗
‑
cdk化合物；hdac抑制剂；等。适合与所公开的化合物共同给药的化疗化合物和抗癌症疗法的许多其他实例是本领域技术人员已知的。
[0108]
在某些实施方式中，抗癌症剂包括诱导或刺激细胞凋亡的剂。诱导细胞凋亡的剂包括但不限于放射(例如x射线、γ射线、uv)；肿瘤坏死因子(tnf)相关因子(例如，tnf家族受体蛋白、tnf家族配体、trail、针对trail
‑
r1或trail
‑
r2的抗体)；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体(egfr)激酶抑制剂、血管生长因子受体(vgfr)激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(fgfr)激酶抑制剂、血小板源性生长因子受体(pdgfr)激酶抑制剂以及bcr
‑
abl激酶抑制剂(诸如gleevec))；反义分子；抗体(例如，herceptin、rituxan、zevalin和avastin)；抗雌激素类(例如，雷洛昔芬和他莫昔芬)；抗雄激素类(例如，氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特(aminoglutethamide)、酮康唑和皮质类固醇)；环氧合酶2(cox
‑
2)抑制剂(例如，塞来昔布、美洛昔康、ns
‑
398和非甾体抗炎药物(nsaid))；抗炎药物(例如，保泰松(butazolidin)、decadron、deltasone、地塞米松、地塞米松intensol、dexone、hexadrol、羟氯喹、meticorten、oradexon、orasone、羟布宗、pediapred、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、plaquenil、泼尼松龙、泼尼松、prelone和tandearil)；以及癌症化疗药物(例如，伊立替康(camptosar)、cpt
‑
11、氟达拉滨(fludara)、达卡巴嗪(dtic)、地塞米松、米托蒽醌、mylotarg、vp
‑
16、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5
‑
fu、多柔比星、吉西他滨、硼替佐米、吉非替尼、贝伐珠单抗、taxotere或taxol)；细胞信号传导分子；神经酰胺和细胞因子；星形孢菌素(staurosporine)等。
[0109]
在还其他实施方式中，本发明的组合物和方法提供本发明的化合物和至少一种选自烷化剂、抗代谢物和天然产物(例如，草本植物和其他植物和/或动物衍生的化合物)的抗过度增殖剂或抗赘生性剂。
[0110]
适用于本发明组合物和方法的烷化剂包括但不限于：1)氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(l
‑
沙可来新)；和苯丁酸氮芥)；2)乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺和塞替派)；3)烷基磺酸酯(例如，白消安)；4)亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)；洛莫司汀(ccnu)；司莫司汀(甲基
‑
ccnu)；和链佐星(链脲菌素(streptozotocin))；以及5)三氮烯(例如，达卡巴嗪(dtic；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)。
[0111]
在一些实施方式中，适用于本发明组合物和方法的抗代谢物包括但不限于：1)叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；2)嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶(5
‑
氟尿嘧啶；5
‑
fu)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；fudr)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖苷))；以及3)嘌呤类似物(例如，巯嘌呤(6
‑
巯嘌呤；6
‑
mp)、硫鸟嘌呤(6
‑
硫鸟嘌呤；tg)和喷司他丁(2'
‑
脱氧助间型霉素(2
’‑
deoxycoformycin)))。
[0112]
在还另外的实施方式中，适用于本发明的组合物和方法的化疗剂包括但不限于：1)长春花生物碱(例如，长春碱(vlb)、长春新碱)；2)表鬼臼毒素(例如，依托泊苷和替尼泊
苷)；3)抗生素(例如，放线菌素d(dactinomycin)(放线菌素d(actinomycin d))、柔红霉素(道诺霉素；红比霉素)、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素c))；4)酶(例如，l
‑
天冬酰胺酶)；5)生物应答调节剂(例如，干扰素
‑
α)；6)铂配位络合物(例如，顺铂(顺式
‑
ddp)和卡铂)；7)蒽二酮类(例如，米托蒽醌)；8)取代的脲(例如，羟基脲)；9)甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(n
‑
甲基肼；mih))；10)肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(o,p
’–
ddd)和氨鲁米特)；11)肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)；12)孕激素类(例如，己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)；13)雌激素类(例如，己烯雌酚和乙炔雌二醇)；14)抗雌激素类(例如，他莫昔芬)；15)雄激素类(例如，丙酸睾酮和氟羟甲睾酮)；16)抗雄激素类(例如，氟他胺)：以及17)促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林(leuprolide))。
[0113]
在癌症治疗背景中常规使用的任何溶瘤剂用于本发明的组合物和方法中。例如，美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration)保持批准在美国使用的溶瘤剂的处方集。美国食品和药物管理局(u.s.f.d.a.)的国际对应代理处保持相似的处方集。表6提供了批准在美国使用的示例性抗赘生性剂的列表。本领域技术人员将理解，所有美国批准的化疗药物上所需的“产品标签”描述了对于示例性剂的批准的适应症、剂量信息、毒性数据等。
[0114]
表6
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126][0127]
抗癌症剂进一步包括已鉴定具有抗癌症活性的化合物。实例包括但不限于3
‑
ap、12
‑
o
‑
十四烷酰基佛波醇
‑
13
‑
乙酸酯、17aag、852a、abi
‑
007、abr
‑
217620、abt
‑
751、adi
‑
peg 20、ae
‑
941、ag
‑
013736、agro100、阿拉诺新、amg 706、抗体g250、抗瘤酮(antineoplastons)、ap23573、阿帕奇醌、apc8015、阿替莫德、atn
‑
161、阿曲生坦(atrasenten)、阿扎胞苷、bb
‑
10901、bcx
‑
1777、贝伐珠单抗、bg00001、比卡鲁胺、bms 247550、硼替佐米、苔藓虫素
‑
1、布舍瑞林、骨化三醇、cci
‑
779、cdb
‑
2914、头孢克肟、西妥昔单抗、cg0070、西仑吉肽、氯法拉滨、考布他汀(combretastatin)a4磷酸盐、cp
‑
675,206、cp
‑
724,714、cpg 7909、姜黄素、地西他滨、denspm、度骨化醇、e7070、e7389、海鞘素743、乙法昔罗、依氟鸟氨酸、ekb
‑
569、恩扎妥林(enzastaurin)、厄洛替尼、依昔舒林、芬维a胺、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、氟他胺、福莫司汀、fr901228、g17dt、加利昔单抗、吉非替尼、染料木素(genistein)、葡膦酰胺、gti
‑
2040、组氨瑞林、hki
‑
272、高三尖杉酯碱、hsppc
‑
96、hu14.18
‑
白介素
‑
2融合蛋白、humax
‑
cd4、伊洛前列素、咪喹莫德、英利昔单抗、白介素
‑
12、ipi
‑
504、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来妥替尼、亮丙瑞林、lmb
‑
9免疫毒素、氯那法尼、鲁昔单抗(luniliximab)、马磷酰胺、mb07133、mdx
‑
010、mln2704、单克隆抗体3f8、单克隆抗体j591、莫特沙芬、ms
‑
275、mva
‑
muc1
‑
il2、尼鲁米特、硝基喜树碱、诺拉曲特二盐水盐、他莫昔芬(nolvadex)、ns
‑
9、o6
‑
苄基鸟嘌呤、奥利美生钠、onyx
‑
015、奥戈伏单抗、osi
‑
774、帕木单抗、伯尔定(paraplatin)、pd
‑
0325901、培美曲塞、phy906、吡格列酮、吡非尼酮、匹克生琼、ps
‑
341、psc 833、pxd101、吡唑并吖啶、r115777、rad001、豹蛙酶、瑞拜克霉素(rebeccamycin)类似物、rhuangiostatin蛋白、rhumab 2c4、罗格列酮、卢比替康、s
‑
1、s
‑
8184、沙铂、sb
‑
、15992、sgn
‑
0010、sgn
‑
40、索拉非尼、sr31747a、st1571、su011248、辛二酰苯胺氧肟酸、舒拉明、他波司他、他仑帕奈、他立喹达、坦罗莫司、tgfa
‑
pe38免疫毒素、沙利度胺、胸腺法新、替匹法尼、替拉扎明、tlk286、曲贝替定、葡萄糖醛酸三甲曲沙、trovax、ucn
‑
1、丙戊酸、长春氟宁、vnp40101m、伏洛昔单抗、伏林司他、vx
‑
680、zd1839、zd6474、齐留通和zosuquidar三盐酸盐。
[0128]
对于抗癌症剂和其他治疗剂的更详细描述，本领域技术人员参考任何数目的指导手册，包括但不限于the physician's desk reference和goodman and gilman's"pharmaceutical basis of therapeutics"tenth edition,eds.hardman et al.,2002。
[0129]
本发明提供了用于给药本发明的化合物与放射疗法的方法。本发明不受用于向动物递送治疗剂量的放射的类型、量或递送和给药系统的限制。例如，动物可以接受光子放射
疗法、粒子束放射疗法、其他类型的放射疗法及其组合。在一些实施方式中，使用直线加速器将放射递送至动物。在还其他实施方式中，使用γ刀递送放射。
[0130]
放射源可以在动物的外部或内部。外部放射疗法是最常见的，并且涉及使用例如直线加速器将一束高能放射通过皮肤引导到肿瘤部位。虽然放射束定位于肿瘤部位，但几乎不可能避免暴露正常、健康的组织。然而，动物通常很好地耐受外部放射。内部放射疗法涉及在体内肿瘤部位处或肿瘤部位附近植入放射发射源，诸如珠、线、丸、胶囊、颗粒等，包括使用特异性靶向癌症细胞的递送系统(例如，使用附着在癌症细胞结合配体上的颗粒)。这样的植入物可以在治疗后移除，或留在体内没有活性。内部放射疗法的类型包括但不限于近距离放射疗法、间质内照射、腔内照射、放射免疫疗法等。
[0131]
动物可以任选地接受放射增敏剂(例如，甲硝唑、米索硝唑、动脉内budr、静脉内碘脱氧尿苷(iudr)、硝基咪唑、5
‑
取代的
‑4‑
硝基咪唑、2h
‑
异吲哚二酮、[[(2
‑
溴乙基)
‑
氨基]甲基]
‑
硝基
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
乙醇、硝基苯胺衍生物、dna亲和的低氧选择性细胞毒素(dna
‑
affinic hypoxia selective cytotoxins)、卤化的dna配体、1,2,4苯并三嗪氧化物、2
‑
硝基咪唑衍生物、含氟硝基唑衍生物、苯甲酰胺、烟酰胺、吖啶
‑
嵌入剂、5
‑
硫代四唑(thiotretrazole)衍生物、3
‑
硝基
‑
1,2,4
‑
三唑、4,5
‑
二硝基咪唑衍生物、羟基化的texaphrins、顺铂、丝裂霉素、替拉扎明(tiripazamine)、亚硝基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、博来霉素、长春新碱、卡铂、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、依托泊苷、紫杉醇、热(热疗(hyperthermia))等)、放射防护剂(例如，半胱胺、氨基烷基硫代磷酸二氢盐、氨磷汀(wr 2721)、il
‑
1、il
‑
6等)。放射增敏剂增强对肿瘤细胞的杀伤。放射防护剂保护健康组织免受放射的有害影响。
[0132]
任何类型的放射都可以向动物给药，只要动物耐受放射剂量而没有不可接受的负副作用。合适类型的放射疗法包括例如电离(电磁)放射疗法(例如，x射线或γ射线)或粒子束放射疗法(例如，高线能量放射)。电离放射被定义为包括粒子或光子的放射，这些粒子或光子具有足够的能量以产生电离，即电子的获得或损失(如在例如u.s.5,770,581中描述的，其以其全文通过援引并入本文)。放射的作用可以至少部分地由临床医生控制。在一种实施方式中，对于最大靶细胞暴露和降低的毒性，放射剂量被分成几部分。
[0133]
在一种实施方式中，向动物给药的放射的总剂量为约.01戈瑞(gy)至约100gy。在另一实施方式中，在治疗过程中给药约10gy至约65gy(例如，约15gy、20gy、25gy、30gy、35gy、40gy、45gy、50gy、55gy或60gy)。虽然在一些实施方式中可以在一天的过程内给药完全剂量的放射，但理想地将总剂量分成几部分并在若干天内给药。理想地，在至少约3天，例如至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(约1
‑
8周)的过程内给药放射疗法。因此，放射的日剂量将包括大约1
‑
5gy(例如，约1gy、1.5gy、1.8gy、2gy、2.5gy、2.8gy、3gy、3.2gy、3.5gy、3.8gy、4gy、4.2gy或4.5gy)或1
‑
2gy(例如，1.5
‑
2gy)。放射的日剂量应当足以诱导靶细胞的破坏。如果延长一段时间，在一种实施方式中，放射不是每天给药，从而允许动物休息并且实现治疗的效果。例如，对于每周的治疗，理想地在连续5天给药放射，而在2天不给药放射，从而允许每周休息2天。然而，放射可以以1天/周、2天/周、3天/周、4天/周、5天/周、6天/周或全部7天/周给药，这取决于动物的反应性和任何潜在的副作用。放射疗法可以在治疗期内的任何时间开始。在一种实施方式中，放射在第1周或第2周开始，并在治疗期的剩余持续时间内给药。例如，在包括6周治疗例如实体瘤的治疗期的第1
‑
6周或第
2
‑
6周给药放射。替代地，在包括5周的治疗期的第1
‑
5周或第2
‑
5周给药放射。然而，这些示例性放射治疗给药方案表不旨在限制本发明。
[0134]
抗微生物治疗剂也可以用作本发明中的治疗剂。可以使用可以杀死、抑制或以其他方式减弱微生物生物体功能的任何剂，以及预期具有这样的活性的任何剂。抗微生物剂包括但不限于单独或组合使用的天然和合成抗生素、抗体、抑制性蛋白(例如防御素)、反义核酸、膜破坏剂等。实际上，可以使用任何类型的抗生素，包括但不限于抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。
[0135]
在本发明的一些实施方式中，在一种或多种以下条件下向动物给药本发明的化合物和一种或多种治疗剂或抗癌症剂：以不同的周期、不同的持续时间、不同的浓度、不同的给药途径等。在一些实施方式中，在治疗剂或抗癌症剂之前，例如在给药治疗剂剂或抗癌症剂之前0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时、1、2、3、4、5或6天或1、2、3或4周给药化合物。在一些实施方式中，在治疗剂或抗癌症剂之后，例如在给药抗癌症剂之后0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时、1、2、3、4、5或6天或1、2、3或4周给药化合物。在一些实施方式中，化合物和治疗剂或抗癌症剂同时但以不同的方案给药，例如化合物每天给药，而治疗剂或抗癌症剂每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。在其他实施方式中，化合物每周一次给药，而治疗剂或抗癌症剂每天、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。
[0136]
在本发明范围内的组合物包括其中以有效实现其预期目的的量包含本发明的化合物的所有组合物。尽管个体需求变化，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。通常，可以每天向哺乳动物例如人以0.0025至50mg/kg的对于对细胞凋亡诱导有反应的疾患而接受治疗的哺乳动物的体重的剂量口服给药这些化合物或等效量的其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，口服给药约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防这样的疾患。对于肌内注射，剂量通常为口服剂量的约一半。例如，合适的肌内剂量将是约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。
[0137]
单位口服剂量可以包括约0.01至约1000mg，例如，约0.1至约100mg的化合物。单位剂量可以作为一个或多个片剂或胶囊剂每天一次或多次给药，每个片剂或胶囊剂包含约0.1至约10mg，合宜地约0.25至50mg的化合物或其溶剂化物。
[0138]
在局部制剂中，化合物可以以约0.01至100mg/克载体的浓度存在。在一种实施方式中，化合物以约0.07
‑
1.0mg/ml，例如约0.1
‑
0.5mg/ml的浓度存在，并且在一种实施方式中，以约0.4mg/ml的浓度存在。
[0139]
除了将化合物作为原料化学品给药之外，本发明的化合物还可以作为药物制剂的一部分给药，该药物制剂包含合适的药学上可接受的载体，这些载体包括促进将化合物加工成可以药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。制剂，特别是可以口服或局部给药并且可以用于一种给药类型的那些制剂，诸如片剂、糖衣丸、缓释锭剂和胶囊剂、口腔冲洗剂(mouth rinses)和口腔洗涤剂(mouth washes)、凝胶剂、液体混悬剂、头发漂洗剂(hair rinses)、发用凝胶、洗发香波，以及还有可以直肠给药的制剂，诸如栓剂，以及通过静脉内输注、注射、局部或口服给药的合适的溶液，包含约0.01％至99％，在一种实施方式中为约0.25％至75％的一种或多种活性化合物以及赋形剂。
[0140]
可以向可经历本发明的化合物的有益效果的任何患者给药本发明的药物组合物。在这样的患者之中，最重要的是哺乳动物，例如人，尽管本发明并不旨在如此限制。其他患
者包括兽医动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。
[0141]
化合物及其药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给药。例如，可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径给药。替代地或同时地，可以通过口服途径给药。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，并行治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率以及期望的效果的性质。
[0142]
本发明的药物制剂以本身已知的方式制造，例如，借助于常规的混合、制粒、糖衣丸制作、溶解或冻干工艺。因此，可以通过以下获得用于口服使用的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地在添加合适的助剂(如果期望或需要的话)之后研磨所得混合物并将颗粒的混合物加工以获得片剂或糖衣丸芯。
[0143]
合适的赋形剂特别地是填料，诸如，糖，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂，诸如淀粉浆，使用例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望的话，可以添加崩解剂，诸如上述淀粉，以及还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。助剂，尤其是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯被提供有合适的包衣，如果期望的话，其抵抗胃液。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂诸如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于标识或为了表征活性化合物剂量的组合。
[0144]
可以口服使用的其他药物制剂包括由明胶制成的插接式(push
‑
fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封式胶囊剂。插接式胶囊剂可以包含以颗粒形式的活性化合物，其可以与填料(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合。在软胶囊剂中，在一种实施方式中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
[0145]
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，也可以使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠胶囊剂。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
[0146]
用于肠胃外给药的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给药作为适当的油性注射混悬剂的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇
‑
400。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。任选地，混悬剂也可以包含稳定剂。
[0147]
在一种实施方式中，通过选择适当的载体，将本发明的局部用组合物配制成油、乳膏、洗剂、软膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于c
12
)。载体可以是在其中活性成分可溶的那些。如果期望的话，还可以包括乳化剂、稳定剂、润湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。另外，在这些
局部制剂中可以使用透皮的透皮吸收促进剂。这样的促进剂的实例可见于美国专利号3,989,816和4,444,762；每一个均通过援引以其全文并入本文。
[0148]
可以通过将活性成分在植物油(诸如杏仁油)中的溶液与温软石蜡混合并使混合物冷却来配制软膏剂。这样的软膏剂的典型实例是包括按重量计约30％的杏仁油和约70％的白色软石蜡的软膏剂。可以通过将活性成分溶解在合适的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中来合宜地制备洗剂。
[0149]
本领域普通技术人员将容易认识到，前述内容仅表示对本发明的某些优选的实施方式的详细描述。使用本领域中可获得的专门知识，可以容易地实现上述组合物和方法的各种修改和改变，并且它们都在本发明的范围内。
[0150]
实施例
[0151]
以下实施例对本发明的化合物、组合物和方法是说明性的，而非限制性的。对临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员而言显而易见的各种条件和参数的其他合适的修改和改编在本发明的精神和范围内。
[0152]
实施例i.
[0153]
此实施例描述了用于获得本发明的化合物的各种合成方法。
[0154]
制备式i的双环醌衍生物的方法在方案1和方案2中示出。
[0155]
方案1
a
合成化合物i
‑
a。
[0156][0157]
a
试剂和条件：(a)naclo3，浓hcl，室温
‑
50℃，2h；(b)芳胺，cecl3·
7h2o，etoh，60
‑
90℃，2
‑
6h；
[0158]
其中r1、r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
与上述所限定的相同。
[0159]
以下描述了方案1中详细的合成方法。
[0160]
式i
‑
a的化合物的制备如下(方案1)：在浓盐酸存在下在简单磁力搅拌下，将8
‑
羟基喹啉衍生物1
‑
1用氯酸钠氯氧化，得到6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮1
‑
2。式i的化合物通过6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮1
‑
2与芳胺的缩合反应来制备。该反应所用的溶剂为c1‑
c3低级醇，诸如甲醇、乙醇和异丙醇。在路易斯酸，诸如七水合氯化铈(iii)(cecl7·
7h2o)、六水合氯化镍(ii)(nicl2·
6h2o)和六水合氯化铁(iii)fecl3·
6h2o的存在下，在这种将适当的氨基苯区域选择性缩合至6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮1
‑
2的6位上使用添加剂。反应在回流温度下进行2
‑
6小时。
[0161]
方案2
a
合成化合物i
‑
b。
[0162][0163]
a
试剂和条件：(c)koh，meoh，h2o，80
‑
100℃，2
‑
5小时。
[0164]
其中r1和r2与上述所限定的相同。
[0165]
以下描述了方案2中详细的合成方法。
[0166]
式i
‑
b的化合物通过将溶解在甲醇和水中的化合物i
‑
a’与氢氧化钾在80℃下反应2小时来制备(方案2)。
[0167]
制备式ii的双环醌衍生物的方法在方案3中示出。以下描述了详细的合成方法。
[0168]
方案3
a
合成化合物ii。
[0169][0170]
a
试剂和条件：(a)麦氏酸(meldrum’s acid)，原甲酸甲酯，回流，7h；(b)hno3/sio2，ch2cl2，室温；(c)phoph，250℃，15min；(d)pobr3，dmf，0℃
‑
室温；(e)取代的硼酸，pd(pph3)4，k2co3，二噁烷，h2o，回流，6h；(f)fe，acoh，meoh，h2o，回流，30min；(g)酰氯，tea，thf，0℃
‑
室温，过夜；(h)(nh4)2ce(no3)6，ch3cn，h2o，0℃
‑
室温，2h；(i)胺，干氯仿，室温，0.5
–
8h；(j)胺，chcl3，回流，4h。
[0171]
其中r1、r4和x与上述所限定的相同。
[0172]
以下描述了方案3中详细的合成方法。
[0173]
式ii
‑
a和式ii
‑
b的化合物的制备描绘如下：i
‑
c的合成在方案3中描绘。硝基喹诺酮1
‑
7通过确定的方法(heterocycl.commun.2000,6,539
‑
544；synth.commun.1985,15,125
‑
133)合成。麦氏酸溶液在原甲酸甲酯中在回流下加热2h，紧接着添加芳胺1
‑
4。将混合
物在回流下加热另外5h。在二氯甲烷中用负载在硅胶上的硝酸对化合物1
‑
5进行随后的区域选择性硝化，得到1
‑
6。通过在二苯醚中在250℃下煮沸15min，完成1
‑
6到相应的硝基喹诺酮1
‑
7的环化。在dmf中用pobr3处理喹诺酮1
‑
7得到4
‑
溴喹啉1
‑
8。使用pd(pph3)4作为催化剂，中间体1
‑
8与相应的取代的硼酸在二噁烷中进行赫克(heck)偶联反应以产生1
‑
9。用活性铁随后还原硝基基团得到苯胺产物1
‑
10，然后在三甲胺存在下将其与适当的酰氯反应以得到1
‑
11。用硝酸铈铵在乙腈和h2o中最终氧化1
‑
11，得到期望化合物1
‑
12。通过使化合物1
‑
12与适当的胺在无水氯仿中在0℃至室温下反应3
‑
8小时来制备式ii
‑
a的化合物。作为溶剂的氯仿可以替换为二氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺或甲醇。通过使化合物1
‑
12与适当的胺在无水氯仿中反应，加热3
‑
8小时来制备式ii
‑
b的化合物。作为溶剂的氯仿可以替换为二氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺或甲醇。
[0174]
制备式iii的四环醌衍生物的方法在方案4中示出。以下描述了详细的合成方法。
[0175]
方案4
a
合成化合物iii。
[0176][0177]
a
试剂和条件。(a)naclo3，浓hcl，室温
‑
50℃，2h；(b)芳胺，cecl3·
7h2o，etoh，60
‑
80℃，2
‑
5h；(c)nan3，h2o，dmf，80
–
95℃，2
‑
8h。
[0178]
其中r1、r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
与上述所限定的相同。
[0179]
下文描述了方案4中化合物的详细合成。
[0180]
式iii的化合物的制备如下：在浓盐酸存在下在简单磁力搅拌下，将8
‑
羟基喹啉衍生物2
‑
1用氯酸钠氯氧化，得到6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮2
‑
2。在路易斯酸，诸如七水合氯化铈(iii)(cecl7·
7h2o)、六水合氯化镍(ii)(nicl2·
6h2o)或六水合氯化铁(iii)fecl3·
6h2o的存在下，6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮i与芳胺的缩合反应。该反应所用的溶剂为c1‑
c3低级醇，诸如甲醇、乙醇和异丙醇，在60
‑
90℃下，持续2
‑
6小时。反应完成之后，在减压下去除溶剂。然后添加叠氮化钠、dmf和水滴。将混合物在65
‑
90℃下搅拌2
‑
6小时，以获得式iii的化合物。
[0181]
通用实验方法
[0182]
通用方法.试剂和无水溶剂无需进一步纯化而使用并且从商业来源购买。使用薄层色谱法(tlc)在来自silicycle的铝衬预涂二氧化硅板(siliaplate，200μm厚度，f254)上通过uv吸光度监测反应进程。使用silicycle硅胶(siliaflash f60，40
‑
63μm，230
‑
400目，pn r10030b)进行使用快速色谱法的纯化，并使用配备有10和25g ultra
‑
snap cartridge柱(25μm球形二氧化硅)的biotage isolera色谱系统纯化小百分比的化合物。1h nmr谱是
使用varian(300或400mhz)仪器获得的。使用以下缩写报告光谱数据：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，并且耦合常数以hz报告，然后积分。shimadzu lcms 20
‑
20系统用于生成hplc迹线、获得质谱数据和评估纯度。该系统配备有pda uv检测器和kinetex 2.6μm,xb
‑
c18 75mm
×
4.6mm柱，其在常温下使用。hplc梯度方法利用：在20min内1％至90％的mecn在具有0.01％的甲酸的h2o中，流量为0.50ml/min。使用描述的柱和方法在254nm处评估最终化合物的纯度(≥95％)。反相制备型纯化在shimadzu lc
‑
20模块化hplc系统上进行。该系统利用pda检测器和kinetex 5μm xb
‑
c18 150mm
×
21.2mm柱。纯化方法使用27min梯度，10％至90％的mecn在具有0.02％的三氟乙酸的h2o中。
[0183]
通用方案a：氯氧化.在50℃下，在1h的时间段内将氯酸钠(5.3g,50mmol)添加到8
‑
羟基喹啉衍生物(10mmol)在浓hc1(100ml)中的搅拌溶液中。然后允许反应混合物搅拌2h，以及然后用蒸馏水稀释至200ml。形成的黄色沉淀物通过过滤去除并丢弃。将滤液用ch2c12(3
×
50ml)萃取，并将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并在真空中浓缩。固体在meoh中重结晶，以得到纯的亮黄色晶体6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮1
‑
2和2
‑
2。
[0184]
通用方案b：区域选择性缩合.将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮1
‑
2或2
‑
2(1.0当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，1.1当量)和适当的芳胺(1.0当量)在乙醇中的溶液在60
‑
90℃下搅拌2
‑
6h。完成通过tlc的反应之后，将其冷却、过滤并用乙醇重结晶以得到期望化合物i
‑
a的深紫色粉末。
[0185]
通用方案c：水解反应.将7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮1
‑
a’(0.66mmol)添加到koh(0.37g，6.6mmol)在meoh:h2o(3:1)中的搅拌溶液中并加热至80℃。2h之后，将深红色溶液冷却至室温。添加10ml乙酸乙酯，用水(10ml)和饱和nacl水性溶液(10ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，以及随后在减压下蒸馏出溶剂。将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得期望化合物28(1
‑
b)。
[0186]
通用方案d：溴化反应.在0℃下向硝基喹诺酮1
‑
7(84mg，0.034mmol)在dmf中的悬浮液中逐滴添加pobr3。在此过程期间悬浮液变得清澈并且然后浑浊。1h之后，将反应混合物用28％的氨溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空中去除。将残余物在快速柱色谱上用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液纯化，以得到化合物4
‑
溴
‑
5,8
‑
二甲氧基
‑6‑
硝基喹啉1
‑
8，为黄色固体。
[0187]
通用方案e：偶联反应.将化合物1
‑
8(10mg，0.068mmol)、硼酸(0.068mmol)和k2co3(11mg，0.081mmol)引入用氮气脱气的25ml圆底烧瓶中。添加1,4二噁烷和水(5ml，4:1)的混合物，以及然后搅拌5min，紧接着添加pd(pph3)4(4mg，0.003mmol)。将混合物在氮气气氛下回流6h。将有机相蒸发并且将所得油通过柱色谱法纯化，以得到偶联产物1
‑
9。
[0188]
通用方案f：还原酰化.向甲醇(8ml)、冰乙酸(1ml)和水(1ml)的回流溶液中依次添加化合物1
‑
9(0.56mmol)和铁粉(158mg，2.82mmol)。在剧烈搅拌下将混合物回流另外30min。通过硅藻土过滤反应溶液。在真空中去除滤液的有机相并向残余物中添加饱和k2co3水性溶液(20ml)。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用h2o洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗氨基产物胺1
‑
10，其直接用于下一反应步骤。将所获得的所有固体产物溶解在无水thf溶液中，紧接着三甲胺(571mg，5.64mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加酰氯(2.82mmol)。在0℃下搅拌1h之后，将温度升高至室温并且继续搅拌过夜。在真空中去
除溶剂之后，将残余物通过柱色谱法纯化以得到酰胺1
‑
11(152mg，66％)。
[0189]
通用方案g：氧化反应.在0℃下，向1
‑
11(0.028mmol)在ch3cn h2o(1ml，11)的混合物中的搅拌溶液中逐滴添加硝酸铈铵(31mg，0.056mmol)在ch3cn:h2o(1ml，2:1)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用冰水浆料(5ml)稀释并通过二氯甲烷吸收。将有机层合并，干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化以得到氧化产物1
‑
12。
[0190]
通用方案h：取代反应.向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol)的溶液中添加胺(2.0mmol)并将所得红棕色溶液在0℃至室温下搅拌直到起始材料完全消失，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物1
‑
c。
[0191]
通用方案i：双取代反应.向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol)的溶液中添加胺(2.0mmol，200.3mg)并将所得红棕色溶液在回流下搅拌直到起始材料完全消失(tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(1
‑
d)。
[0192]
通用方案j：将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和适当的芳胺(0.1当量)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
90℃下搅拌2
‑
6h。接下来，在真空下除去大部分乙醇，以得到粗产物6
‑
芳基氨基
‑7‑
氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮i。将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在65
‑
90℃下搅拌2
‑
6h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化以得到化合物ii。
[0193]
通用方案n：细胞毒性.
[0194]
mtt测定
[0195]
细胞毒性的评估是基于活细胞对mtt染料的还原，产生紫色甲臜产物，其可以在540nm处进行分光光度法测量。将180微升癌症细胞以3,500
‑
4,000个细胞/孔接种到96孔板中，并在指定处理前在37℃下孵育过夜。72h之后，添加20μl的mtt溶液(3mg/ml)并再次孵育3h。在去除培养基并将甲臜晶体溶解在150μl的dmso中之后，在570nm处测量吸光度。细胞生长抑制的百分比表示为1
‑
[(a
‑
b)/(c
‑
b)]x100％(a、b和c分别是来自实验、空白和对照细胞的吸光度值)。
[0196]
代表性化合物在国家癌症研究所开发治疗项目(national cancer institute,developmental therapeutics program)的60种细胞系(nci60)中进行了测试。
[0197]
实施例ii.
[0198]
通过上述程序制备的式i、式ii和式iii的化合物的1hnmr数据、lc/ms数据和纯度概括如下：
[0199]
实施例1：7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(1)。按照通用方案b。将2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.7mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(28.8mg，69％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.01(s,1h),8.55(d,j＝7.7hz,1h),7.89(s,1h),6.75(d,j＝10.8hz,2h),3.97(s,2h),3.64(s,2h),3.35(d,j＝11.5hz,4h),3.00(s,3h)。lcms(esi)419.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0200]
实施例2：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(2)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(25.5mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(31.2mg，70％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.91(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.47(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.76(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.09(d,j＝9.0hz,2h),6.98(d,j＝9.0hz,2h),3.39
–
3.32(m,8h),2.87(s,3h)。lcms(esi)447.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，95.6％。
[0201]
实施例3：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(3)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(18.5mg，41％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.96(d,j＝5.1hz,1h),8.53(d,j＝6.4hz,1h),7.87
–
7.77(m,1h),7.59
–
7.47(m,2h),7.42(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),3.62(d,j＝9.9hz,2h),3.28
–
3.20(m,6h),3.01(s,3h)。lcms(esi)451.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.3％。
[0202]
实施例4：5
‑
((7
‑
氯
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(4)。按照通用方案b。将5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(21.6mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收5
‑
((7
‑
氯
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈，为深紫色固体(22.0mg，54％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.97(d,j＝4.4hz,1h),8.52(d,j＝7.8hz,1h),7.82(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),7.53(d,j＝2.3hz,1h),7.44(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),3.72(t,j＝12.5hz,4h),3.41(t,j＝11.5hz,2h),3.24(d,j＝11.0hz,2h),3.04(s,3h)。lcms(esi)408.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.2％。
[0203]
实施例5：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(5)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(19.1mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(27.1mg，71％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.92(s,1h),8.51(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.79(dd,j＝7.8,4.8hz,1h),7.21
–
7.12(m,2h),7.09
–
6.99(m,2h),3.90(d,j＝13.1hz,2h),3.70
–
3.60(m,2h),3.36
–
3.26(m,2h),3.09(t,j＝12.1hz,2h),3.01(s,3h)。lcms(esi)383.1[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0204]
实施例6：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(6)。按照通用方案b。将4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯胺(17.6mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(22.4mg,61％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.97(d,j＝4.4hz,1h),8.53(d,j＝7.6hz,1h),7.83(dd,j＝7.2,4.6hz,1h),7.63(d,j＝8.1hz,2h),7.34(d,j＝8.6hz,2h),3.71
–
3.61(m,4h),2.13
–
1.99(m,4h),1.89
–
1.72(m,2h)。lcms(esi)368.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.9％。
[0205]
实施例7：6
‑
((4
‑
(1h
‑
咪唑
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑7‑
氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(7)。按照通用
方案b。将4
‑
(1h
‑
咪唑
‑1‑
基)苯胺(15.9mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收6
‑
((4
‑
(1h
‑
咪唑
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑7‑
氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(19.2mg，55％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.43(s,1h),8.98(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.55(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.09(t,j＝1.7hz,1h),7.84(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.79
–
7.76(m,1h),7.73(d,j＝8.9hz,2h),7.41(d,j＝8.9hz,2h)。lcms(esi)351.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，96.3％。
[0206]
实施例8：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(8)。按照通用方案b。将4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯胺(17.0mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(17.7mg，49％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.99(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.82(d,j＝7.0hz,2h),8.56(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.40(d,j＝7.0hz,2h),8.07
–
8.00(m,2h),7.85(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.37(d,j＝8.8hz,2h)。lcms(esi)361.90[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，96.0％。
[0207]
实施例9：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(噻唑
‑2‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(9)。按照通用方案b。将4
‑
(噻唑
‑2‑
基)苯胺(17.6mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(噻唑
‑2‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(18.0mg，49％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.98(d,j＝4.8hz,1h),8.55(d,j＝8.7hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.89(d,j＝3.7hz,1h),7.84(dd,j＝8.5,4.2hz,1h),7.63(d,j＝2.9hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,2h)。lcms(esi)368.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，97.9％。
[0208]
实施例10：6
‑
((4
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑7‑
氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(10)。按照通用方案b。将1
‑
(4
‑
(4
‑
氨基苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮(21.9mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收6
‑
((4
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑7‑
氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(25.4mg，62％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.95(s,1h),8.52(d,j＝7.6hz,1h),7.85
–
7.76(m,1h),7.15(d,j＝8.9hz,2h),7.08(d,j＝8.9hz,2h),3.84
–
3.71(m,4h),3.29
–
3.23(m,4h),2.18(s,3h)。lcms(esi)411.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.4％。
[0209]
实施例11：7
‑
氯
‑6‑
((3
‑
氟
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(11)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(29.5mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((3
‑
氟
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(23.5mg，61％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.96(d,j＝4.8hz,1h),8.52(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.81(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),7.10(t,j＝9.1hz,1h),7.05
–
6.94(m,2h),3.46
–
3.40(m,4h),3.38
–
3.34(m,4h)。lcms(esi)378.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.5％。
[0210]
实施例12：7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(12)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(28.3mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(28.4mg,60％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.96(d,j＝5.5hz,1h),8.52(d,j＝7.4hz,1h),7.85
–
7.77(m,1h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.14(t,j＝10.1hz,6h),3.87(s,3h),3.80
–
3.74(m,4h),3.67
–
3.60(m,4h)。lcms(esi)475.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.9％。
[0211]
实施例13：7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(13)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(19.1mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(24.1mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(23.4mg，59％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.37(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.17
–
7.12(m,2h),7.04(d,j＝9.1hz,2h),4.97(s,2h),3.88(s,2h),3.59(d,j＝20.2hz,2h),3.08(s,2h),3.00(s,3h),2.72(s,3h)。lcms(esi)397.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.3％。
[0212]
实施例14：7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(14)。按照通用方案b。将2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.7mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(24.1mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(30.2mg，70％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.36(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),6.76(d,j＝10.2hz,2h),3.96(s,2h),3.60(s,2h),3.18(dd,j＝35.3,14.7hz,4h),3.00(s,3h),2.72(s,3h)。lcms(esi)433.20[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.4％。
[0213]
实施例15：7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮(15)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(25.5mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(24.1mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(35.4mg，77％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.37(d,j＝7.5hz,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),3.40(d,j＝8.8hz,8h),2.91(s,3h),2.72(s,3h)。lcms(esi)461.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0214]
实施例16：5
‑
(7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(16)。按照通用方案b。将5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(21.6mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(21.6mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收5
‑
((7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈，为深紫色固体(28.6mg，68％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.35(d,j＝7.7hz,1h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.50(s,1h),7.41(d,j＝8.5hz,1h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),3.70(t,j＝14.1hz,6h),3.45
–
3.36(m,2h),3.01(s,3h),2.71(s,3h)。lcms(esi)422.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.2％。
[0215]
实施例17：7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯基)氨基)喹
啉
‑
5,8
‑
二酮(17)。按照通用方案b。将4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(24.1mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑2‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(31.0mg，67％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.38(d,j＝8.3hz,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.56(d,j＝8.9hz,1h),7.51(s,1h),7.41(d,j＝6.8hz,1h),3.62(d,j＝10.7hz,2h),3.25(s,6h),3.01(s,3h),2.73(s,3h)。lcms(esi)456.20[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，97.9％。
[0216]
实施例18：7
‑
氯
‑6‑
[2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(18)。按照通用方案b。将2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.1mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(24.1mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(32.0mg，75％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ8.31(d,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),6.65(s,1h),6.59(d,j＝9.2hz,1h),3.90(s,2h),3.79(s,3h),3.62(s,2h),3.28
–
3.21(m,2h),3.12(d,j＝12.4hz,2h),2.99(s,3h),2.70(s,3h)。lcms(esi)427.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0217]
实施例19：7
‑
氯
‑6‑
[3,5
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]喹啉
‑
5,8
‑
二酮(19)。按照通用方案b。将3,5
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.7mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((3,5
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(33.0mg，79％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.78(brs,1h),9.39(s,1h),9.00(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.39(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.81(dd,j＝7.9,4.7hz,1h),6.88(d,j＝11.0hz,2h),3.37
–
3.10(m,8h),2.87(s,3h)。lcms(esi)419.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.2％。
[0218]
实施例22：7
‑
氯
‑6‑
[4
‑
(乙基氨基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基]喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22)。按照通用方案b。将n1‑
乙基
‑3‑
(三氟甲基)苯
‑
1,4
‑
二胺(20.4mg，0.1mmol)、6,7
‑
二氯喹啉
‑
5,8
‑
二酮(22.7mg，0.1mmol)和七水合氯化铈(iii)(41mg，0.11mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在65℃下搅拌3h。回收7
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(乙基氨基)
‑2‑
(三氟甲基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮，为深紫色固体(17.8mg，45％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.93(s,1h),8.45(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.81(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),7.16
–
7.07(m,2h),6.89(dt,j＝8.7,0.7hz,1h),4.05
–
3.94(m,2h),1.34
–
1.29(m,3h)。lcms(esi)396.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，97.4％。
[0219]
实施例28：7
‑
氯
‑6‑
[2
‑
氟
‑6‑
羟基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]喹啉
‑
5,8
‑
二酮(28)。按照通用方案c。将7
‑
氯
‑6‑
((2,6
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)喹啉
‑
5,8
‑
二酮1(0.66mmol)添加到koh(0.37g，6.6mmol)在meoh:h2o(3:1)中的搅拌溶液中并加热至80℃。2h之后，将深红色溶液冷却至室温。添加10ml乙酸乙酯，用水(10ml)和饱和nacl水性溶液(10ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，以及随后在减压下蒸馏出溶剂。将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望化合物28(71％)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.73(s,1h),8.46(t,j＝8.2hz,1h),7.73(s,1h),6.77
–
6.51(m,2h),3.86(s,2h),3.62(s,2h),3.37
–
3.32(m,2h),
3.07(s,2h),3.00(s,3h)。lcms(esi)417.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0220]
实施例31：(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺(31)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加吡咯烷(2.0mmol，142mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(0.5h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺，为深红色固体(13.8mg，0.03mmol，59％)，(254nm处的hplc纯度，98.2％)。1h nmr(300mhz,cdcl3‑
d)δ8.78(d,j＝4.8hz,1h),8.45(d,j＝16.4hz,1h),7.75(d,j＝8.6hz,1h),7.64
–
7.59(m,2h),7.49(s,1h),7.22
–
7.09(m,3h),3.77
–
3.58(m,6h),2.74
–
2.66(m,2h),2.25
–
2.14(m,2h),2.01
–
1.91(m,4h)。lcms(esi)468.14[m+h]
+
。
[0221]
实施例32：(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺(32)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加哌啶(2.0mmol，170mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(1h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺，为深红色固体(18.0mg，0.04mmol，75％)，(254nm处的hplc纯度，97.0％)。1h nmr(300mhz,cdcl3‑
d)δ8.88(d,j＝4.8hz,1h),8.39(d,j＝17.0hz,1h),7.80(d,j＝8.6hz,1h),7.66
–
7.59(m,3h),7.49(s,1h),7.22
–
7.10(m,3h),3.69(t,j＝6.2hz,3h),3.48
–
3.40(m,4h),2.72(t,j＝6.2hz,2h),2.21(t,j＝6.0hz,3h),1.80
–
1.66(m,6h)。lcms(esi)482.16[m+h]
+
。
[0222]
实施例33：(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
吗啉
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺(33)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(4ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加吗啉(2.0mmol，170mg)并将所得红棕色溶液在50℃下搅拌直到起始材料完全消失(8h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化，得到纯产物(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺，为深红色固体(9.4mg，0.02mmol，39％)，(254nm处的hplc纯度，99.5％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.43(s,1h),8.86(d,j＝5.1hz,1h),8.27(d,j＝16.5hz,1h),8.02(d,j＝5.2hz,1h),7.69(dd,j＝8.8,5.6hz,2h),7.50(d,j＝16.3hz,1h),7.31(t,j＝8.9hz,2h),3.98(d,j＝13.5hz,2h),3.75
–
3.60(m,4h),3.22
–
3.03(m,4h),2.71
–
2.64(m,1h),2.38
–
2.30(m,1h)。1.99
–
1.92(m,2h)。lcms(esi)484.14[m+h]
+
。
[0223]
实施例34：(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺(34)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加1
‑
甲基哌嗪(2.0mmol，200.3mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(4h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺，为深红色固体(12.9mg，0.026mmol，52％)，(254nm处的hplc纯度，98.8％)。1h nmr(300mhz,cdcl3‑
d)δ8.89(d,j＝5.5hz,1h),8.31(d,j＝16.0hz,1h),7.81(d,j＝5.2hz,1h),7.76(s,1h),7.69
–
7.58(m,2h),7.28
–
7.12(m,3h),3.71(t,j＝5.9hz,4h),3.17
–
3.05(m,2h),2.89(s,3h),2.75(t,j＝7.0hz,2h),2.62
–
2.45
(m,4h),2.27
–
2.16(m,2h)。lcms(esi)497.17[m+h]
+
。
[0224]
实施例35：(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺(35)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加1
‑
甲基哌嗪(2.0mmol，200.3mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(2h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑4‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)丁酰胺，为深红色固体(18.3mg，0.038mmol，76％)，(254nm处的hplc纯度，100％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.53(s,1h),8.88(d,j＝5.2hz,1h),8.23(d,j＝16.4hz,1h),8.04(d,j＝5.2hz,1h),7.69(dd,j＝8.5,5.7hz,2h),7.52(d,j＝16.3hz,1h),7.32(t,j＝8.8hz,2h),3.74(t,j＝6.6hz,2h),3.47(d,j＝5.1hz,4h),3.23(s,4h),2.61(d,j＝7.4hz,2h),2.05(s,2h)。lcms(esi)483.15[m+h]
+
。
[0225]
实施例36：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺(36)。按照通用方案i。向溶解在干氯仿(2ml)中的1
‑
12(0.05mmol，20mg)的溶液中添加1
‑
甲基哌嗪(2.0mmol，200.3mg)并将所得红棕色溶液在回流下搅拌过夜直到起始材料完全消失(tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺，为深红色固体(17.6mg，63％)，(254nm处的hplc纯度，100％)。1h nmr(400mhz,丙酮)δ8.86(d,j＝5.1hz,1h),8.36(d,j＝16.4hz,1h),8.00(d,j＝5.1hz,1h),7.74(dd,j＝8.7,5.5hz,2h),7.48(d,j＝16.3hz,1h),7.25(t,j＝8.8hz,2h),3.76(s,6h),3.57
–
3.41(m,10h),3.14(dd,j＝10.0,5.4hz,2h),2.98(s,3h),2.85(s,3h),2.77(t,j＝6.9hz,2h),2.24
–
2.20(m,1h),1.93
–
1.89(m,1h)。或1h nmr(400mhz,meod)δ8.82(d,j＝5.2hz,1h),8.37(d,j＝16.4hz,1h),8.06(d,j＝5.2hz,1h),7.72(dd,j＝8.2,5.6hz,2h),7.47(d,j＝16.4hz,1h),7.20(t,j＝8.6hz,2h),3.83(s,2h),3.53(d,j＝30.2hz,6h),3.15(s,6h),2.99(s,3h),2.95
–
2.88(m,2h),2.88
–
2.78(m,2h),2.82(s,3h),2.70(t,j＝6.8hz,2h),2.09
–
1.99(m,2h)。
[0226]
实施例37：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二甲氧基喹啉
‑6‑
基)戊酰胺(37)。按照通用方案f。向甲醇(8ml)、冰乙酸(1ml)和水(1ml)的回流溶液中依次添加化合物1
‑
9(200mg，0.59mmol)和铁粉(332mg，5.9mmol)。在剧烈搅拌下将混合物回流另外30min。通过硅藻土过滤反应溶液。在真空中去除滤液的有机相并向残余物中添加饱和k2co3水性溶液(20ml)。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用h2o洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩以得到粗氨基产物1
‑
10，其是纯的足以进行下一反应步骤。将所获得的所有固体产物溶解在无水二氯甲烷溶液中，紧接着三甲胺(571mg，4.76mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加戊酰氯(419mg，2.97mmol)。在0℃下搅拌1h之后，将温度升高至室温并且继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂之后，将残余物通过柱色谱法纯化以得到(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二甲氧基喹啉
‑6‑
基)戊酰胺(180.5mg，75％)，为黄色固体。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),8.54(s,1h),8.29(d,j＝16.0hz,2h),7.74(s,1h),7.67(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.32(d,j＝16.2hz,1h),7.19(t,j＝8.5hz,2h),4.09(s,3h),3.66(s,3h),2.57(t,j＝7.5hz,2h),1.86
–
1.73(m,2h),1.49(dd,j＝15.1,7.5hz,2h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)。
[0227]
实施例38：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰
胺(38)。按照通用方案g。将37(13mg，0.032mmol)在(7:3)乙腈:水(1ml)中的溶液在0℃下在冰浴中冷却，以及逐滴添加硝酸铈铵(2.7当量，52mg，0.09mmol)在(9:1)乙腈:水(1ml)中的溶液。将反应混合物搅拌15min，然后倒入冰/水中并用ch2cl2萃取(5次)。将有机层用水洗涤(5次)，经无水na2so4干燥并浓缩至干，并且将所得粗材料通过hplc纯化，以得到纯产物(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺，为深红色固体(9.4mg，78％)，(254nm处的hplc纯度，100％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.41(s,1h),8.27(d,j＝16.1hz,1h),8.05(s,1h),7.81(d,j＝5.1hz,1h),7.69
–
7.60(m,2h),7.16(t,j＝8.6hz,2h),2.55
–
2.47(m,2h),1.79
–
1.70(m,2h),1.49
–
1.39(m,2h),0.98(t,j＝7.3hz,3h)。
[0228]
实施例39：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺(39)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的38(0.05mmol，17mg)的溶液中添加吡咯烷(2.0mmol，142mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(0.5h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑7‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺，为深红色固体(14.8mg，66％)，(254nm处的hplc纯度，97.9％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.76(d,j＝5.2hz,1h),8.44(d,j＝16.4hz,1h),7.72(s,1h),7.65(d,j＝1.5hz,1h),7.48(dd,j＝3.0,1.5hz,2h),7.20
–
7.06(m,3h),3.64(d,j＝2.6hz,4h),2.48(dd,j＝13.7,5.9hz,2h),1.99
–
1.86(m,4h),1.72(dt,j＝15.3,7.7hz,2h),1.42(dd,j＝14.8,7.4hz,2h),1.03
–
0.91(m,3h)。
[0229]
实施例40：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
吗啉代
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺(40)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(4ml)中的38(0.05mmol，17mg)的溶液中添加吗啉(2.0mmol，170mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(8h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化，得到纯产物(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
吗啉代
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺，为深红色固体(12.3mg，53％)，(254nm处的hplc纯度，99％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.86(d,j＝5.2hz,1h),8.35(d,j＝16.2hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.67
–
7.57(m,3h),7.21(d,j＝16.2hz,1h),7.13(t,j＝8.6hz,2h),3.91
–
3.81(m,4h),3.54
–
3.44(m,4h),2.56
–
2.45(m,2h),1.81
–
1.66(m,2h),1.44(dd,j＝15.0,7.4hz,2h),0.98(t,j＝7.3hz,3h)。
[0230]
实施例41：(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺(41)。按照通用方案h。向溶解在干氯仿(2ml)中的38(0.05mmol，17mg)的溶液中添加1
‑
甲基哌嗪(2.0mmol，200.3mg)并将所得红棕色溶液在室温下搅拌直到起始材料完全消失(4h，tlc分析)。在减压下蒸发所得溶液并将所得粗材料通过hplc纯化以得到纯产物(e)
‑
n
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯乙烯基)
‑7‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,8
‑
二氧亚基
‑
5,8
‑
二氢喹啉
‑6‑
基)戊酰胺，为深红色固体(17.6mg，74％)，(254nm处的hplc纯度，97.6％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝5.2hz,1h),8.32(d,j＝16.4hz,1h),7.73(d,j＝5.3hz,1h),7.66
–
7.56(m,3h),7.23
–
7.08(m,3h),3.60
–
3.51(m,4h),2.84(s,4h),2.52(s,3h),2.47(d,j＝8.0hz,2h),1.70(d,j＝7.6hz,2h),1.48
–
1.35(m,2h),0.95(dd,j＝13.9,6.7hz,3h)。
[0231]
实施例42：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(42)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)
和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(19.1mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(9.7mg，27％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.13(d,j＝5.0hz,1h),8.85(d,j＝8.4hz,1h),8.24(d,j＝9.5hz,1h),8.11
–
7.94(m,2h),7.58(s,1h),3.91(s,4h),3.52(s,4h),3.02(s,3h)。lcms(esi)360.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.2％。
[0232]
实施例43：7
‑
甲氧基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(43)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.1mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收7
‑
甲氧基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(19.1mg，49％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.13(s,1h),8.82(d,j＝6.9hz,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.12(s,1h),6.93(s,1h),4.06(s,3h),3.59(s,8h),3.09(s,3h)。lcms(esi)390.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.3％。
[0233]
实施例44：2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈(44)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(21.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈，为深紫色固体(19.9mg，50％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.72(d,j＝8.1hz,1h),8.36(d,j＝9.5hz,1h),8.00(d,j＝9.5hz,1h),7.89(d,j＝8.2hz,1h),3.82
–
3.46(m,6h),3.37(s,2h),3.09(s,3h),2.84(s,3h)。lcms(esi)399.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0234]
实施例45：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈(45)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(21.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈，为深紫色固体(11.1mg，29％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.17(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),9.07(s,1h),8.70(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.06(s,1h),8.00(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),4.00(s,6h),2.90(d,j＝17.4hz,5h)。lcms(esi)385.25[m+h]
+
。254nm处的
hplc纯度，98.5％。
[0235]
实施例46：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑8‑
甲腈(46)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(21.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑8‑
甲腈，为深紫色固体(8.4mg，22％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.17(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),9.07(s,1h),8.70(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.06(s,1h),8.00(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),4.00(s,6h),2.90(d,j＝17.4hz,5h)。lcms(esi)384.95[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.1％。
[0236]
实施例47：9
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈(47)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和5
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲腈(28.0mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
5,12
‑
二氧亚基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
10
‑
甲腈，为深紫色固体(22.0mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.16(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),8.67(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.42(d,j＝9.8hz,1h),8.03(d,j＝9.5hz,1h),7.98(dd,j＝7.8,4.6hz,1h),3.98(s,4h),3.42(s,4h),3.00(s,3h)。lcms(esi)448.90[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，96.0％。
[0237]
实施例48：9
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(48)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(20.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(11.6mg，31％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.14(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.66(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.26(d,j＝9.5hz,1h),8.08(d,j＝2.7hz,1h),7.96(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),7.67(d,j＝2.7hz,1h),4.44(s,2h),3.66(s,4h),3.24(q,j＝7.1hz,4h),1.29(t,j＝7.3hz,3h)。lcms(esi)374.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0238]
实施例49：9
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(49)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(21.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过
滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(23.5mg，61％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.13(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.24(d,j＝9.5hz,1h),8.03(ddd,j＝12.6,8.8,3.7hz,2h),7.58(d,j＝2.7hz,1h),3.94(s,4h),3.69(s,4h),3.04
–
2.90(m,1h),1.16
–
1.02(m,4h)。lcms(esi)386.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0239]
实施例50：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(50)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(14.5mg，34％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.15(dd,j＝4.6,1.5hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.39(d,j＝9.5hz,1h),8.10(d,j＝9.6hz,1h),8.02(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.01
–
3.40(m,8h),3.08(s,3h)。lcms(esi)428.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.1％。
[0240]
实施例51：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(51)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.1mg，16％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.18(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),8.89(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.80(s,1h),8.40(s,1h),8.05(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.380
‑
3.71(m,2h),3.65
‑
3.57(m,2h),3.50
‑
3.39(m,4h),3.08(s,3h)。lcms(esi)428.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.8％。
[0241]
实施例52：2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(52)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(11.0mg，25％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.69(d,j＝8.1hz,1h),8.39(d,j＝9.5hz,1h),8.10(d,j＝9.5hz,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),3.93(s,2h),3.71(s,4h),3.53
–
3.38(m,2h),3.08(s,3h),2.83(s,3h)。lcms(esi)442.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，95.8％。
[0242]
实施例53：2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(53)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(25.9mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.1mg，16％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.81(s,1h),8.75(d,j＝8.1hz,1h),8.40(s,1h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),3.72(s,2h),3.61(s,2h),3.42(d,j＝8.4hz,4h),3.08(s,3h),2.85(s,3h)。lcms(esi)441.95[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.7％。
[0243]
实施例54：9
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(54)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(21.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(21.9mg，55％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.70(d,j＝8.1hz,1h),8.23(d,j＝9.5hz,1h),8.04(dd,j＝9.6,2.8hz,1h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.58(d,j＝2.7hz,1h),3.92(s,4h),3.64(s,4h),2.90(s,1h),2.83(s,3h),1.05(dd,j＝11.1,6.1hz,4h)。lcms(esi)400.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.4％。
[0244]
实施例55：10
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(55)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(20.9mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收10
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.9mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.15(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.87(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.18(dd,j＝9.5,1.4hz,1h),8.10
–
7.96(m,2h),4.15(s,2h),3.81
–
3.44(m,6h),3.07(s,3h)。lcms(esi)378.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0245]
实施例56：10
‑
氯
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(56)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收10
‑
氯
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(13.0mg，
33％产率)。1h nmr(499mhz,甲醇
‑
d4)δ9.14(d,j＝3.3hz,1h),8.85(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.30(d,j＝9.3hz,1h),8.04(d,j＝9.3hz,1h),8.01(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.03(s,2h),3.72(s,2h),3.49(s,4h),3.06(s,3h)。
19
f nmr(470mhz,甲醇
‑
d4)δ
‑
76.99。lcms(esi)393.90[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.0％。
[0246]
实施例57：9
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(57)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(25.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(17.3mg，41％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.24(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.84(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),8.34(d,j＝9.6hz,1h),7.87(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),7.79(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),7.63(d,j＝3.0hz,1h),3.85
–
3.68(m,4h),3.56
–
3.39(m,4h),2.89(s,3h)。lcms(esi)424.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.2％。
[0247]
实施例58：2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(58)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(25.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
甲基
‑9‑
(4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(20.1mg，46％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ8.69(d,j＝7.7hz,1h),8.32(d,j＝9.5hz,1h),7.78(s,1h),7.72
–
7.62(m,2h),3.72(s,4h),3.49(s,4h),2.88(s,3h),2.86(s,3h)。lcms(esi)438.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0248]
实施例59：10
‑
氯
‑2‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(59)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(22.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收10
‑
氯
‑2‑
甲基
‑9‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(15.9mg，39％产率)。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ8.57(d,j＝8.0hz,1h),8.35(d,j＝9.2hz,1h),8.09(d,j＝9.4hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),3.92(s,4h),3.37(s,4h),2.95(s,3h),2.76(s,3h)。lcms(esi)408.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，95.5％。
[0249]
实施例60：9
‑
((4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(60)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑2‑
甲基喹啉
‑
5,8
‑
二酮(0.1当量，24mg)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
((4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯胺(21.9mg，0.1mmol)在乙
醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
((4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
甲基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(9.6mg，24％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.74(d,j＝8.1hz,1h),8.42(d,j＝8.6hz,2h),8.19(dd,j＝8.9,1.7hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),4.02(s,2h),3.72
–
3.46(m,2h),3.30
–
3.13(m,6h),2.84(s,3h),2.74
–
2.55(m,2h),1.39(t,j＝7.3hz,3h)。lcms(esi)402.20[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.5％。
[0250]
实施例61：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(61)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和(4
‑
氨基
‑2‑
(三氟甲基)苯基)(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲酮(30.1mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(10.0mg，22％产率)。1h nmr(300mhz,甲醇
‑
d4)δ9.19(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.99
–
8.85(m,2h),8.64(s,1h),8.06(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.67(d,j＝74.0hz,8h),3.03(s,3h)。lcms(esi)456.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0251]
实施例62：9
‑
吗啉代
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(62)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
吗啉代
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(24.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
吗啉代
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(12mg，29％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.25(d,j＝4.6hz,1h),8.83(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.42(d,j＝9.6hz,1h),7.95
–
7.79(m,2h),4.01
–
3.89(m,4h),3.58(d,j＝5.1hz,4h)。lcms(esi)415.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.7％。
[0252]
实施例63：9
‑
吗啉代
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(63)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
吗啉代
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(24.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
吗啉代
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.9mg，19％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿
‑
d)δ9.30(d,j＝2.7hz,1h),8.93
–
8.83(m,2h),8.19(s,1h),7.93(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),4.05
–
3.90(m,4h),3.34
–
3.20(m,4h)。lcms(esi)414.95[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.7％。
[0253]
实施例64：9
‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(64)。按照通用
方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)苯胺(19.0mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(19.3mg，54％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.10(s,1h),8.82(d,j＝7.7hz,1h),8.13(d,j＝9.6hz,1h),8.00(d,j＝9.3hz,2h),7.43(d,j＝2.7hz,1h),4.29(d,j＝13.2hz,2h),3.27
–
3.11(m,2h),1.90(d,j＝13.6hz,2h),1.45
–
1.27(m,3h),1.04(d,j＝6.4hz,3h)。lcms(esi)359.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0254]
实施例65：9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑7‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(65)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)苯胺(25.8mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑7‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(20.9mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.13(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.90
–
8.77(m,1h),8.34(s,1h),8.02(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),7.70(s,1h),3.61(s,8h),3.12
–
3.01(m,2h)。lcms(esi)428.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.8％。
[0255]
实施例66：9
‑
吗啉代
‑7‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(66)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
吗啉代
‑2‑
(三氟甲基)苯胺(24.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
吗啉代
‑7‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(16.6mg，40％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.12(s,1h),8.84(d,j＝7.9hz,1h),8.31(d,j＝2.4hz,1h),8.00(dd,j＝8.1,4.1hz,1h),7.66(d,j＝2.8hz,1h),4.01
–
3.91(m,2h),3.88(dt,j＝10.6,4.7hz,2h),3.74(t,j＝5.7hz,1h),3.66(t,j＝4.9hz,2h),3.45
–
3.38(m,1h)。lcms(esi)415.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0256]
实施例68：9
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(68)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(23.3mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(12mg，30％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.14(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),
8.24(d,j＝9.5hz,1h),8.10
–
7.97(m,2h),7.57(d,j＝2.8hz,1h),4.50(d,j＝21.8hz,2h),3.81(d,j＝32.5hz,2h),3.61
–
3.40(m,4h),1.55(s,9h)。lcms(esi)402.20[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.4％。
[0257]
实施例69：9
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(69)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(28.3mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(22.0mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.20(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.81(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.29(d,j＝9.6hz,1h),7.92
–
7.78(m,2h),7.61(d,j＝2.9hz,1h),7.03
–
6.92(m,2h),6.92
–
6.82(m,2h),3.79(s,3h),3.78
–
3.73(m,4h),3.29(dd,j＝6.4,3.8hz,4h)。lcms(esi)451.90[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.3％。
[0258]
实施例70：9
‑
((3as,5s,7as)
‑
八氢
‑
7ah
‑
2,5
‑
桥亚甲基茚
‑
7a
‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(70)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
((3as,5s,7as)
‑
八氢
‑
7ah
‑
2,5
‑
桥亚甲基茚
‑
7a
‑
基)苯胺(22.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
((3as,5s,7as)
‑
八氢
‑
7ah
‑
2,5
‑
桥亚甲基茚
‑
7a
‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(24.1mg，61％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.26(s,1h),8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.53
–
8.37(m,2h),8.20(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),7.89(dd,j＝7.8,4.3hz,1h),2.21(s,3h),2.15(s,2h),2.07(d,j＝2.9hz,4h),1.85(q,j＝12.6hz,6h)。lcms(esi)396.25[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，95.8％。
[0259]
实施例71：9
‑
(噻唑
‑2‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(71)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(噻唑
‑2‑
基)苯胺(17.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(噻唑
‑2‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(22.7mg，66％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.26(dd,j＝4.6,1.8hz,1h),9.01(d,j＝2.0hz,1h),8.83(ddd,j＝15.7,8.5,1.9hz,2h),8.55(d,j＝8.9hz,1h),8.04(d,j＝3.2hz,1h),7.88(dd,j＝8.0,4.5hz,1h),7.56(d,j＝3.2hz,1h)。lcms(esi)344.95[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0260]
实施例72：5,12
‑
二氧亚基
‑
n,n
‑
二丙基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑9‑
磺酰胺(72)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
氨基
‑
n,n
‑
二丙基苯磺酰胺(25.6mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠
氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收5,12
‑
二氧亚基
‑
n,n
‑
二丙基
‑
5,12
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑9‑
磺酰胺，为深紫色固体(21.6mg，51％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.30(dd,j＝4.6,1.8hz,1h),9.01(dd,j＝2.0,0.6hz,1h),8.88(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.63(dd,j＝9.0,0.6hz,1h),8.38(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),7.92(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),3.31
–
3.17(m,4h),1.70
–
1.53(m,4h),0.90(t,j＝7.4hz,6h)。lcms(esi)424.95[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，96.8％。
[0261]
实施例73：9
‑
环丙基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(73)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
环丙基苯胺(13.3mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
环丙基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(21.0mg，70％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.25(dd,j＝4.6,1.8hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.38(d,j＝8.9hz,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),7.87(dd,j＝8.0,4.5hz,1h),7.79(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),2.22(tt,j＝8.2,5.0hz,1h),1.37
–
1.24(m,2h),1.12
–
0.94(m,2h)。lcms(esi)302.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，95.9％。
[0262]
实施例74：9
‑
环己基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(74)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
环己基苯胺(17.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
环己基吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(23.3mg，68％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.25(dd,j＝4.6,1.8hz,1h),8.85(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.41(d,j＝8.8hz,1h),8.34(dt,j＝2.1,0.7hz,1h),7.96(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),7.87(dd,j＝7.9,4.5hz,1h),2.96
–
2.75(m,1h),2.07(d,j＝12.0hz,2h),1.95(d,j＝12.5hz,2h),1.84(dd,j＝12.9,3.1hz,1h),1.63
–
1.43(m,4h),1.40
–
1.27(m,1h)。lcms(esi)344.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，100％。
[0263]
实施例75：9
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(75)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和n1‑
(2
‑
(二乙基氨基)乙基)苯
‑
1,4
‑
二胺(20.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.1mg，19％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.18
–
9.08(m,1h),8.84(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.14(d,j＝9.3hz,1h),8.01(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.61(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),7.24(d,j＝2.6hz,1h),3.86(t,j＝6.6hz,4h),3.55(t,j＝6.6hz,2h),3.45
–
3.37(m,4h),1.41(t,j＝7.3hz,6h)。lcms(esi)376.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，97.5％。
[0264]
实施例76：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯并[b]吩嗪
‑
6,11
‑
二酮(76)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯胺(19.1mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯并[b]吩嗪
‑
6,11
‑
二酮，为深紫色固体(26.9mg，75％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ8.44(ddd,j＝5.5,4.2,2.9hz,2h),8.21(d,j＝9.5hz,1h),8.08
–
7.91(m,3h),7.53(d,j＝2.9hz,1h),4.65
‑
4.21(m,2h),3.92
–
3.37(m,4h),2.68(s,3h)。lcms(esi)359.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0265]
实施例77：2
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)苯并[b]吩嗪
‑
6,11
‑
二酮(77)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)苯胺(23.3mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收2
‑
(4
‑
(叔丁基)哌嗪
‑1‑
基)苯并[b]吩嗪
‑
6,11
‑
二酮，为深紫色固体(28.8mg，72％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ8.49(t,j＝7.4hz,2h),8.36(d,j＝9.5hz,1h),7.99
–
7.86(m,2h),7.70(d,j＝9.5hz,1h),7.63(s,1h),4.15(s,2h),3.83(s,4h),3.05(s,2h),1.52(s,9h)。lcms(esi)401.05[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.6％。
[0266]
实施例78：9
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(78)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯胺(19.1mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(16.5mg，46％产率)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.17(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.70(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.42(d,j＝8.8hz,1h),8.23(d,j＝2.0hz,1h),8.08(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.99(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),3.63(d,j＝12.0hz,2h),3.58
–
3.39(m,3h),2.88(s,3h),2.26(d,j＝13.8hz,2h),2.18
–
2.03(m,2h)。lcms(esi)359.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.5％。
[0267]
实施例79：9
‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(79)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)苯胺(20.5mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(10.8mg，29％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.13(dd,j＝4.7,1.7hz,
1h),8.83(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.14(d,j＝9.6hz,1h),8.01(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.89(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),7.34(d,j＝2.8hz,1h),4.31
–
3.41(m,10h),3.06(s,3h)。lcms(esi)374.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，97.4％。
[0268]
实施例80：9
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(80)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(23.0mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(7.2mg，18％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.11(d,j＝4.5hz,1h),8.81(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.12(d,j＝9.8hz,1h),8.03
–
7.91(m,2h),3.76(s,4h),2.14
–
2.03(m,4h)。lcms(esi)399.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.2％。
[0269]
实施例81：9
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(81)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺(23.0mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(6.0mg，15％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.12(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.84(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.61(s,1h),8.01(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.57(s,1h),3.70(t,j＝6.3hz,4h),2.23
–
2.08(m,4h)。lcms(esi)399.00[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.4％。
[0270]
实施例82：10
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(82)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)苯胺(20.8mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收10
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(13.1mg，35％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.12(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.12
–
8.06(m,1h),8.04
–
7.93(m,2h),4.09(d,j＝12.8hz,2h),3.24(t,j＝12.6hz,2h),1.88(d,j＝13.1hz,2h),1.75(s,1h),1.52
–
1.41(m,2h),1.06(d,j＝6.5hz,3h)。lcms(esi)377.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.5％。
[0271]
实施例83：8
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(83)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)苯胺(20.8mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷
却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收8
‑
氟
‑9‑
(4
‑
甲基哌啶
‑1‑
基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(0.98mg，26％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.12(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.82(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.00(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),7.88(s,1h),7.57(s,1h),3.86(d,j＝12.3hz,2h),3.03
–
2.80(m,2h),1.86(d,j＝12.9hz,2h),1.75
–
1.61(m,1h),1.49(qd,j＝12.3,3.8hz,2h),1.07(d,j＝6.5hz,3h)。lcms(esi)377.15[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，98.8％。
[0272]
实施例84：9
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(84)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和1
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮(28.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(22.3mg，49％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿
‑
d)δ9.28(dd,j＝4.6,1.8hz,1h),8.85(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),8.46(d,j＝9.6hz,1h),7.93
–
7.82(m,2h),3.92(s,2h),3.79
–
3.73(m,2h),3.56(dd,j＝11.6,6.9hz,2h),2.23(s,3h)。lcms(esi)456.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.0％。
[0273]
实施例85：9
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮(85)。按照通用方案j。将6,7
‑
二氯
‑
5,8
‑
喹啉二酮(0.1当量)、七水合氯化铈(iii)(cecl3·
7h2o，0.11当量)和1
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮(28.7mg，0.1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液在60
‑
80℃下搅拌2h。接下来，在真空下去除大部分乙醇。然后将dmf(2ml)、h2o(10μl)和叠氮化钠(13mg，0.2mmol)添加到上述反应体系中。将混合物溶液在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，将过滤出的沉淀物用二氯甲烷萃取并浓缩，并且然后将残余物通过柱色谱法纯化，回收9
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
(三氟甲基)吡啶并[2,3
‑
b]吩嗪
‑
5,12
‑
二酮，为深紫色固体(21.0mg，46％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇
‑
d4)δ9.16(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.89(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),8.78(s,1h),8.29(s,1h),8.04(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.86
‑
3.79(m,4h),3.31
‑
3.22(m,4h),2.22(s,3h)。lcms(esi)456.10[m+h]
+
。254nm处的hplc纯度，99.8％。
[0274]
实施例iii.
[0275]
在国家癌症研究所的60种癌症细胞(nci 60)的板中测试了代表性化合物。生长抑制在表2、表3、表4、表5以及图1、图2、图3、图4、图5中示出。
[0276]
表2.化合物1在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0277]
[0278][0279][0280]
表3.化合物13在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0281]
[0282][0283][0284]
表4.化合物49在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0285]
[0286][0287][0288]
表5.化合物50在nci60细胞系中的生长抑制(％对照)。
[0289]
[0290][0291][0292]
现已经充分描述了本发明，本领域技术人员将理解，在不影响本发明或其任何实施方式的范围的情况下，本发明可以在宽且等效的条件、制剂和其他参数范围内进行。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均以其整体通过援引完全并入本文。
[0293]
援引并入
[0294]
出于所有目的，将本文中提及的每个专利文件和科学文章的全部公开内容通过援引并入。
[0295]
等效物
[0296]
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式来体现。因此，前述实施方式在所有方面被认为是说明性的，而不是限制本文所述的发明。因此，
本发明的范围由所附权利要求而不是由前述描述来指示，并且落入权利要求的等价的含义和范围内的所有改变旨在被包括在其中。