以新生儿CPAP装置临床且经济上可行地输送吸入剂量的气溶胶系统和接口的设计的制作方法

以新生儿cpap装置临床且经济上可行地输送吸入剂量的气溶胶系统和接口的设计
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年5月24日提交的题为《以新生儿cpap装置临床且经济上可行地输送吸入剂量的气溶胶系统和接口的设计》的美国临时申请号62/852,862，以及2019年5月24日提交的题为《以新生儿cpap装置优化吸入剂量的气溶胶室和接口的设计》的美国临时申请号62/852,867的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
3.本技术与2018年3月22日提交的题为《气溶胶输送装置》的美国申请号15/933,205，2018年3月22日提交的题为《改进的气溶胶输送系统和方法》的美国申请号15/933,217，2018年3月22日提交的题为《气溶胶输送系统和方法》的美国申请号15/933,219，2017年3月23日提交的题为《改进的气溶胶输送系统和方法》的美国申请号62/475,618，2017年3月23日提交的题为《气溶胶输送装置》的美国申请号62/475,635，以及2017年3月23日提交的题为《气溶胶输送系统和方法》的美国申请号62/475,603相关，其全部内容通过引用并入本文。


背景技术：

4.向婴儿，特别是早产儿进行表面活性剂的输送可能是侵入性的，并且通常与急性副作用相关联。因此，需要提供表面活性剂的非侵入性输送。然而，使用传统的非侵入性技术难以有效且高效地输送表面活性剂。例如，传统技术通常依赖于雾化药物的恒定输送，这是非常低效的，因为即使在患者的呼吸之间药物也会被雾化。另外，传统技术通常涉及比肺部输送所需更大的雾化颗粒(通常约4
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7μm的质量平均气动粒径(mmad))，这是因为难以以足够高的输出率产生表面活性剂小的雾化颗粒以使肺部输送可行。本发明的实施例解决了这些和其他问题。


技术实现要素：

5.本发明的实施例提供了用于向婴儿(特别是早产儿)输送药物的雾化系统和方法。实施例提供了有效且高效地将药物输送至婴儿鼻孔的技术。实施例还提供了渗透至肺部中的药物足够细小的气溶胶液滴。实施例提供了比传统非侵入性技术显著更高的药物输送效率。
6.在一个实施例中，提供了一种向婴儿输送雾化药物的方法。该方法可包括使雾化装置与婴儿的气道对接，以及使用雾化装置将一定量的药物以至少0.1毫升/分钟的速率雾化成质量平均气动粒径(mmad)小于约3μm的颗粒。药物可在距患者接口约2至8cm内雾化。该方法还可包括将雾化药物输送至婴儿的气道。
7.在另一个实施例中，提供了一种雾化系统。雾化系统可包括雾化装置，其具有定位在气溶胶室的第一端处的气溶胶发生器。气溶胶发生器可包括配置为接收一定量的液体表面活性剂以由气溶胶发生器雾化的贮存器。气溶胶发生器可配置为将一定量的药物以至少0.1毫升/分钟的速率雾化成质量平均气动粒径(mmad)小于约3μm的颗粒。雾化装置可包括
定位在距气溶胶发生器约2cm至8cm内的患者接口以及配置为连结雾化系统与呼吸系统的呼吸适配器，呼吸系统可包括吸气支路和呼气支路。呼吸适配器可包括至少一个挡板，其可限定与气溶胶室流体连通的至少一个气道。至少一个挡板可配置为经由至少一个气道将气流的第一部分从吸气支路转向至呼气支路，并将气流的第二部分转向至气溶胶室中。气流的第二部分可以是呼吸流并可小于第一部分。气溶胶室可配置为将呼吸流与来自雾化装置的雾化药物混合。在一些实施例中，雾化系统还可包括配置为检测婴儿的吸入的至少一个呼吸传感器，以及配置为使一定量的表面活性剂的雾化与检测到的吸入同步的控制器。
8.在一个实施例中，提供了一种雾化系统。该系统可包括呼吸系统，其包括吸气支路和呼气支路。该系统还可包括雾化装置，其包括具有第一端和第二端的气溶胶室；以及定位在气溶胶室的第一端处的气溶胶发生器。气溶胶发生器可包括配置为接收一定量的液体药物以由气溶胶发生器雾化的贮存器。气溶胶发生器可配置为将一定量的药物以至少0.1毫升/分钟的速率雾化成质量平均气动粒径(mmad)小于约3μm的颗粒。雾化装置可包括邻近气溶胶室的第二端定位的患者接口；以及配置为连结雾化系统与呼吸系统的呼吸适配器。该系统还可包括配置为检测患者的吸入的至少一个呼吸传感器，以及配置为致动气溶胶发生器以与检测到的吸入同步地雾化一定量的药物的控制器。
9.在一些实施例中，患者接口可定位在距气溶胶发生器约1cm至8cm之间。在一些实施例中，呼吸适配器可包括配置为经由至少一个气道将来自呼吸系统的一部分气流转向至气溶胶室的转向机构。气溶胶室可配置为混合该一部分气流与来自气溶胶发生器的雾化药物。在一些实施例中，该一部分气流可以是呼吸流并少于继续到达呼吸系统的呼气支路的空气量。在一些实施例中，转向机构可包括限定至少一个气道的至少一个挡板。至少一个挡板可配置为经由至少一个气道将该一部分气流转向至气溶胶室中并将来自吸气支路的气流的额外部分转向至呼气支路。在一些实施例中，至少一个挡板包括限定第一气道的第一挡板和限定第二气道的第二挡板。在一些实施例中，第一气道可设置在第一挡板的侧端，第二气道设置在第二挡板的远侧边缘之外，并且侧端和远侧边缘可沿不同方向延伸，使得呼吸流沿多个方向移动经过第一挡板和第二挡板。
10.在一些实施例中，该系统还可包括配置为将一定量的液体药物从贮存器输送至气溶胶发生器的导管。在一些实施例中，导管的最远侧尖端具有直径并且导管的最远侧尖端定位在距网小于或等于直径的距离处。在一些实施例中，雾化一定量的药物的同步可包括在连续多次吸入的每一次的前50％
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80％的至少一部分内雾化一定量药物中的一部分，使得在连续多次吸入的每一次的最后20％的至少一部分内提供追逐空气。在一些实施例中，至少一个呼吸传感器可包括与患者腹部对接的呼吸传感器胶囊。在一些实施例中，控制器可从雾化装置移除。在一些实施例中，雾化装置可配置为在患者接口取向为向下位置、侧向位置和向上位置中的每一个中雾化和输送药物的雾化颗粒。在一些实施例中，该系统还包括配置为将一定量药物从来源供应到贮存器的供给线。在一些实施例中，患者接口包括鼻塞或鼻罩。在一些实施例中，药物包括表面活性剂。
11.在另一个实施例中，提供了一种向婴儿输送雾化药物的方法。该方法可包括使用一个或多个呼吸传感器检测婴儿的吸入以及基于检测到的吸入，使用雾化装置以至少0.1毫升/分钟的速率将一定量的药物雾化成质量平均气动粒径(mmad)小于约3μm的颗粒。药物可在距患者接口约1至8cm内雾化。
12.在一些实施例中，雾化一定量的药物可包括将一定量的药物从贮存器输送至雾化装置的网；以及振动网以雾化该一定量的药物。在一些实施例中，可经由具有最远侧尖端的导管将一定量的药物从贮存器输送至网，最远侧尖端具有直径。导管的最远侧尖端可定位在距网小于或等于直径的距离处。在一些实施例中，雾化一定量的药物可包括在连续多次吸入的每一次的前80％的至少一部分内雾化一定量药物中的一部分，使得在连续多次吸入的每一次的最后20％的至少一部分内提供追逐空气。在一些实施例中，一个或多个呼吸传感器可包括与患者腹部对接的呼吸传感器胶囊。在一些实施例中，该方法还包括经由患者接口将雾化药物输送至婴儿气道。在一些实施例中，患者接口包括鼻塞或鼻罩。
13.在一些实施例中，该方法还可包括连结雾化装置与呼吸系统；以及经由至少一个气道将来自呼吸系统的一部分气流转向至雾化装置的室。室可配置为混合该部分气流与雾化药物。在一些实施例中，该部分气流可以是呼吸流并且少于继续到达呼吸系统的呼气支路的空气量。在一些实施例中，可使用限定至少一个气道的至少一个挡板来转向该部分气流。至少一个挡板可配置为经由至少一个气道将该部分气流转向至气溶胶室中并且将来自吸气支路的气流的额外部分转向至呼气支路。在一些实施例中，至少一个挡板可包括限定第一气道的第一挡板和限定第二气道的第二挡板。在一些实施例中，第一气道设置在第一挡板的侧端，第二气道设置在第二挡板的远侧边缘之外，并且侧端和远侧边缘沿不同方向延伸，使得气流沿多个方向移动经过第一挡板和第二挡板。
14.在另一个实施例中，提供了一种初始化雾化系统的方法。该方法可包括连接雾化装置与控制器、呼吸传感器、药物来源和呼吸系统；将用户的访问凭证输入控制器中；以及将与患者有关的信息和剂量信息输入控制器中。该方法还可包括连结呼吸传感器与患者；灌注雾化装置；以及对接患者接口与患者气道。
15.在一些实施例中，该方法还可包括执行启动序列，启动序列循环通过多个听觉警报、视觉警报或听觉和视觉警报两种。在一些实施例中，访问凭证包括用户标识符、密码、基于占有的凭证和生物特征凭证中的一个或多个。在一些实施例中，呼吸传感器可粘附至患者腹部。在一些实施例中，该方法还包括在连结呼吸传感器与患者之后确认对呼吸的检测。在一些实施例中，药物来源包括与流体供应线连结的通气小瓶接入装置(vvad)。在一些实施例中，连接雾化装置与控制器、呼吸传感器、药物来源和呼吸系统包括连结药物来源和雾化装置之间的流体供应线。在一些实施例中，灌注雾化装置可包括在对接患者接口与患者的气道之前雾化一部分药物。在一些实施例中，该方法还可包括将患者接口连结到雾化装置。在一些实施例中，患者接口经由至少一个条带和配置为靠着患者的头部的泡沫垫中的一个或两个固定到患者。在一些实施例中，该方法可包括经由患者接口将一定剂量的雾化药物输送至患者。在一些实施例中，该方法还可包括确认输送剂量的时间安排与检测到的吸入同步。
附图说明
16.图1是根据实施例的雾化装置的等距视图。
17.图1a是图1中雾化装置的截面视图。
18.图2示出通过图1中雾化装置的流动模式。
19.图3是根据实施例的雾化装置的等距视图。
20.图3a是图3中雾化装置的截面视图。
21.图4a示出通过图3中雾化装置的流动模式。
22.图4b示出通过图3中雾化装置的流动模式。
23.图5a示出从低流量呼吸系统通过图3中雾化装置的流动模式。
24.图5b示出从低流量呼吸系统通过图3中雾化装置的流动模式。
25.图6是根据实施例的雾化装置的等距视图。
26.图6a是图6中雾化装置的截面视图。
27.图6b是图6中雾化装置的截面视图。
28.图6c是图6中雾化装置的截面视图。
29.图6d示出通过图6中雾化装置的流动模式。
30.图7示出与流体供给线和呼吸系统连接的图6中的雾化装置。
31.图8示出与药物来源连接的雾化装置。
32.图9示出与药物来源和控制器连接的图8中的雾化装置。
33.图10示出图9中的控制器。
34.图11示出图9中控制器的小瓶保持器。
35.图12示出图9中的药物来源。
36.图13示出图9中控制器的功能。
37.图14a
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14i示出使用图9
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13中雾化系统的过程。
38.图15示出根据实施例与婴儿对接的雾化装置。
39.图16示出与婴儿腹部对接的呼吸传感器胶囊。
40.图17示出根据实施例用于向婴儿输送表面活性剂的雾化系统。
41.图18是向患者输送雾化药物的过程的流程图。
42.图19是初始化雾化系统的过程的流程图。
43.图20是示出使用根据实施例的雾化系统发射剂量率的条形图。
44.图21是示出使用根据实施例的雾化系统、作为呼吸率和流速的函数的发射剂量率的条形图。
45.图22是示出沉积率对粒度的图。
46.图23是示出沉积率对粒度的图。
47.图24是示出使用流量传感器和呼吸传感器胶囊的吸入检测有效性的图。
48.图25是显示根据研究不具有滴注表面活性剂的存活率的图。
49.图26是显示根据研究撞击器粒度分布的图。
50.图27是显示根据研究撞击器粒度分布的图。
51.图28是显示根据研究撞击器粒度分布的图。
52.图29是根据研究跨越不同cpap设置的粉末质量分布图。
53.图30是根据研究跨越不同cpap设置的粉末质量分布图。
54.图31是根据研究跨越不同cpap设置的粉末质量分布图。
具体实施方式
55.接下来的描述仅提供实施例，并不旨在限制本发明的范围、适用性或配置。相反，
随后对实施例的描述将向本领域技术人员提供实施实施例的使能描述。应理解，在不脱离本发明实质和范围的情况下，可在元件的功能和布置方面进行各种改变。
56.本发明的实施例提供了雾化系统和方法，其中雾化药物和呼吸气体在与呼吸系统的直流隔离的雾化室内混合，使得一小部分呼吸气体进入雾化室，而大部分呼吸流绕过该室并穿过呼吸系统的呼气支路。此类设计考虑确保药物输送率是一致性的，而不管呼吸系统的流速如何。另外，本发明的实施例提供了改进的雾化解决方案，其能够与现有的呼吸系统连结以改造现有系统从而使其能够将可靠剂量的雾化药物输送至患者的气道。另外，本文提供的雾化系统可包括使得控制器能够预测患者吸入的一个或多个呼吸传感器，诸如一个或多个流量传感器(例如，电流量传感器)、雷达传感器(例如，用于测量胸部位移的超宽带(uwb)雷达传感器)、co2传感器、高速温度传感器、声学传感器、阻抗体积描记传感器、呼吸电感体积描记传感器、压力传感器等，从而允许在患者吸入期间雾化药物或在患者吸入之前即刻雾化药物。
57.本发明的实施例提供了使雾化药物与主要呼吸气流隔离以避免干扰和稀释吸气阶段产生的气溶胶的雾化系统。这种隔离可使用挡板和/或其他屏障实现，其设计成将主要流从入口重定向至出口，而无需冲洗气体使其通过患者接口。
58.本发明的实施例还仅在吸气周期(吸入)期间生成和输送表面活性剂气溶胶。常用设备连续给予气溶胶。然而，婴儿只能在吸气时吸入气溶胶，因此在呼气期间(高达呼吸周期的三分之二)气溶胶绕过气道于是被损失和浪费掉。通过将气溶胶的产生限制为仅在吸入期间发生并将气溶胶输送至鼻孔近侧，可确保最高百分比的表面活性剂沉积在肺部中。
59.本发明的实施例还在邻近患者接口处产生气溶胶以帮助增加输送至患者的气溶胶的量。传统的喷雾器放置在呼吸机或ncpap回路的吸气管中的某处，其中在连续气流内生成气溶胶。这极大地稀释了正在输送的气溶胶，并且在连续气流中损失了很多，这通常超过了受试者的吸气流量。相比之下，本发明的雾化装置在患者接口(诸如，鼻塞)处直接生成气溶胶并对来自ncpap回路的大量气流进行转移以远离气溶胶羽流(plume)从而显著地减少回路连续气流中的气溶胶损失。实施例还使用以0.3毫升/分钟或更高速率发射气溶胶表面活性剂与未稀释的表面活性剂的气溶胶发生器，这比先前报道的使用其他网孔式喷雾器更快，于是减少了给药时间。尽管主要关于表面活性剂的输送进行了讨论，但是应理解，其他形式的药物可与本发明的雾化系统一起使用以将雾化药物输送至患者的肺部。
60.在一些实施例中，本文所述的雾化系统可包括可重复使用的装置控制器和一次性的单患者单次使用的雾化装置，其包括药物输送回路和/或呼吸传感器。这种雾化装置用作独立的药物输送装置，其与各种通气装置(诸如，cpap装置)集成，并且在一些实施例中，其未设计成连接至医院网络或互联网。例如，控制器可以是多患者、可重复使用的组件，其带有平板触摸屏显示器、电子元件和软件。控制器可具有三个核心功能：以经由可附接至患者腹部的呼吸传感器(其可设计为供单个患者使用)检测吸气，以经由集成的进给机构将悬浮液推进到雾化装置，以及以在吸入期间在ncpap接口处生成气溶胶。这些功能可与婴儿的吸气周期同步发生。平板触摸屏利用图形用户界面(gui)以允许用户设置和监测输送参数、警报和系统诊断。视觉和听觉警报可集成到控制器中。舱(pod)可用于将来自呼吸传感器的信号传送到控制器，并传送信号以使气溶胶的生成与检测到的呼吸同步。从中分配药物产品的贮存器可以是其中提供药物的药瓶。
61.在一些实施例中，一次性单患者单次使用的雾化装置包括通气小瓶接入装置(vvad)，其便于接入药物贮存器并以单独包装提供给用户；以及药物进给管，其包括鲁尔连接器(至vvad)和将药物悬浮液从鲁尔接头输送至雾化装置的气溶胶生成器的配管。雾化装置还可包括可使用定制光限定孔板(pdap)振动网的气溶胶发生器，其独特之处在于提供小液滴尺寸和更高输出率的能力。这是由于pdap网的创新架构，其提供了比传统网具有更小直径、高达20倍更多的孔。气溶胶发生器设计成将气溶胶分配至婴儿气道的近侧并连接至传统的ncpap系统。
62.可重复使用的控制器配备有内置触摸屏，其带有监测输送参数、警报(视觉和听觉)和系统诊断的处理器。控制器和舱协同工作，以经由一端附接至婴儿腹部另一端插入舱中的呼吸传感器检测吸气。控制器激活药物进给机构，其驱动至喷雾器的药物输送以使气溶胶的生成与婴儿的吸气周期实现呼吸同步。
63.冻干的表面活性剂在其原始玻璃小瓶中重构以产生盐水/表面活性剂悬浮液。小瓶通过刺穿小瓶隔膜从而允许空气排放到小瓶中进而允许以一致方式排空悬浮液的通气小瓶接入装置连接到包括药物进给配管的药物输送回路。一体的容积式药物进给机构推进表面活性剂悬浮液通过药物进给配管并将其输送至集成到药物输送回路接口中的喷雾器(专有振动网)。该接口使用鼻塞。该接口附接至婴儿的临床ncpap回路并放置在婴儿身上，从而取代了先前的接口。然后，气溶胶与由呼吸传感器触发的婴儿吸气同步地进行输送。
64.尽管主要在表面活性剂的背景下进行了讨论，但应理解，本发明的方法和装置可与任何液体药物一起使用。例如，可根据本发明利用药物，诸如，但不限于支气管扩张剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗炎药粘液调节剂、sirna、pfob等。
65.转到图1，提供了雾化系统的一个实施例。这里，雾化装置100定位在气溶胶室102的第一侧上，其中患者接口104定位在雾化室102相对的第二侧上。雾化装置100可以是喷雾器或配置为雾化一定剂量的液体药物的任何其他装置。在美国专利5,758,637、美国专利6,235,177、美国专利公开2015/0336115和美国专利公开2016/0130715中描述了此类装置，其全部内容通过引用并入本文。雾化装置100可包括配置为接收和/或容纳一定量的待雾化液体药物的贮存器。在一些实施例中，贮存器可以是以导管形式的“虚拟贮存器”，其在流体进给线和雾化装置100的网之间连结和延伸。例如，导管的尺寸可设置为仅容纳约10
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15mcl之间、可在雾化之间收集在导管内的物质。主贮存器可以是包含药物的小瓶的形式，其经由进给机构和进给线可将药物经由导管或虚拟贮存器以呼吸为基础提供至网。在一些实施例中，患者接口可包括鼻塞、气管插管、鼻插管/罩、气管造口管等。
66.该系统包括呼吸适配器106，其配置为与人工呼吸系统，诸如呼吸机、加湿器、持续气道正压通气(cpap)机、ncpap系统和/或其组合对接。例如，呼吸适配器106可包括入口108，诸如入口挡板，其配置为与呼吸系统的吸气支路连结。例如，入口108可以是入口挡板，其配置为与由fisher&paykel healthcare生产的flexitrunk
tm
中线(midline)接口连结并将呼吸流指引到雾化室102中。入口108可与气溶胶室102连结，诸如经由流体路径110进行。在一些实施例中，入口108设计为将来自呼吸系统的气体重定向至雾化室，而不增加患者的呼吸阻力或呼吸工作量。这可通过提供相对于患者接口104的内部截面直径具有约80％或更大的截面积的流体路径110来实现。
67.图1a示出图1中雾化系统的截面视图。这里，雾化装置100的气溶胶发生器112示为
定位在气溶胶室102的第一端，使得由气溶胶发生器112雾化的任何药物被引入到雾化室102中。气溶胶发生器112可包括配置为生成气溶胶颗粒的网。传统的气溶胶装置通常产生4至5微米范围内平均液滴直径的气溶胶。然而，从鼻孔开始输送药物通过早产儿呼吸道的小气道所需的气溶胶液滴尺寸通常为直径小于3微米。大于这个尺寸的气溶胶液滴易于沉积在鼻孔和输送配管中。如果液滴远小于1微米，液滴则可能不会沉积在肺部并可能被呼出。这降低了至肺部的剂量输送率。本发明的实施例利用设计成产生具有在2至3微米之间中值直径的液滴的网孔尺寸。例如，在一些实施例中，气溶胶发生器112可包括配置为生成小气溶胶粒度，诸如低于3μm的光限定孔板(pdap)网。此类网在美国专利公开2016/0130715中公开，其先前通过引用并入。将气溶胶发生器112放置在患者接口104的近侧允许在吸气周期期间发射的雾化药物被优先吸入，而对通过呼吸系统回路的连续流或偏流干扰最小。这里，气溶胶室102示为第一端小于第二端。入口108由挡板形成，该挡板设计为在接近第一端的位置处经由流体路径110将来自呼吸系统吸气支路的呼吸流的一部分抽吸至气溶胶室102中。流体路径110与吸气支路流体连结，使得流体路径110相对于通过支路的呼吸流和/或在支路和入口108之间的接合处在吸气支路的上游侧具有不超过90度的角。这种定位有助于隔离雾化室与直接呼吸流。例如，呼吸流被间歇地引入到气溶胶室102中，这仅在患者吸入期间发生。
68.图2中示出了通过雾化系统的流动模式，其示出了供应呼吸气流的呼吸系统的吸气支路200。该呼吸气流的一部分可抽吸至入口108中并经由流体路径110引入到气溶胶室102和患者接口104中。例如，当患者吸气时，吸入在雾化室内创建真空，这通过流体路径110吸入一定量的呼吸气流。过量的呼吸气流和/或呼出气体可通过呼吸系统的呼气支路202排出。
69.图1、1a和2中的雾化系统在与各种ncpap系统一起使用的气流范围内提供了比传统雾化系统更高且更一致的吸入剂量。例如，本文所述的雾化系统以更高流量的ncpap系统(>6升/分钟)将吸入剂量从约6％(如传统系统中所示)增加到约40
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50％之间，并降低了低流量系统(0.5升/分钟)的可变性，低流量系统也输送在约40
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50％之间的吸入剂量。
70.图3描绘了用于向患者提供一致剂量的雾化药物的雾化装置的另一个实施例。雾化装置可包括定位在气溶胶室302第一端处的气溶胶发生器300，其中患者接口304定位在气溶胶室302相对的第二端处。气溶胶发生器300可以是具有可振动网的喷雾器，可振动网可使用压电致动器选择性地振动。在一些实施例中，气溶胶发生器300可包括配置为接收和/或容纳一定量的待雾化液体药物的贮存器。气溶胶发生器300可连结到药物进给线306，其配置为诸如经由泵(未示出)将一定量的液体药物输送至贮存器。雾化装置还可包括连接到电源的线缆308，然而在一些实施例中，雾化装置也可以电池供电。
71.在一些实施例中，雾化装置可包括入口310和出口312，其可分别连结到人工呼吸系统的吸气支路和呼气支路。潜在的人工呼吸系统包括但不限于呼吸机、加湿器、cpap机和/或其组合。在一些实施例中，入口310和出口312可以是形成呼吸气体的流动路径的单个单元，而在其他实施例中，入口310和出口312可以是连结在一起的单独组件。入口310和/或出口312可配置为接收呼吸系统的气体导管的端部。例如，入口和/或出口气流挡板可支持标准ncpap回路的单向回路。这使得挡板能够最小化对从入口到出口的气流的干扰，从而产生对气溶胶室302较少的干扰。
72.如图3a中看到的，雾化装置还包括连接气溶胶室302与入口310和/或出口312的流体流动路径314。如这里所示，流体流动路径314可将呼吸气体输送至气溶胶室302邻近气溶胶发生器300的顶部部分，然而在一些实施例中，也可设想其他位置，诸如，气溶胶室302的中间部分和/或邻近患者接口304的部分。流体流动路径314可与入口310和/或出口312相交，使得流体流动路径314与入口310和/或出口312的上游侧和/或在入口310和/或出口312内形成的流动路径形成不超过90度的角，使得气体流动路径314与入口310和/或出口312正交或在至少部分地与通过入口310和/或出口312的空气流相反的方向上延伸。流体流动路径314的这种定位有助于隔离气溶胶室302与呼吸气体从入口310(吸气支路)流到出口312(呼气支路)的连续流。这提供了若干益处。首先，隔离气溶胶室302与连续流防止雾化药物被气流“带走”或稀释。其次，隔离允许在呼吸事件之前即刻用雾化药物预加载气溶胶室302，同时还能够保存前一次呼吸留下的任何药物。
73.在一些实施例中，呼吸气体中的一部分可通过流体流动路径314抽吸进入到气溶胶室302内以与雾化药物混合。呼吸气体中被抽吸至气溶胶室302中的部分可经由患者在患者接口304处吸气时创建的真空吸入。
74.气溶胶室302具有被优化的内部几何形状以按最小撞击作用指引羽流朝向患者接口304。具体地，气溶胶室302设计成使得气溶胶发生器300定位在患者接口304的对面。另外，气溶胶室302设计为具有大致漏斗形轮廓，通过提供至邻近患者接口304狭窄部分成锥形(线性地或非线性地)的较宽部分，当气溶胶离开气溶胶发生器300时，这有助于减少撞击。这种设计也有助于使气溶胶室302的尺寸最小化。
75.图4a和4b描绘了呼吸流从高流量呼吸系统通过图3和3a的雾化装置的流动路径。吸气流以8升/分钟的速率流过入口310，同时患者以1升/分钟的速率吸气。在与出口312连结的呼气支路处的压力为5cm h2o。当患者通过患者接口304吸入时，呼吸气体中的一部分通过流体流动路径314抽吸进入到气溶胶室302中。
76.图5a和5b描绘了呼吸流从低流量呼吸系统通过图3和3a的雾化装置的流动路径。吸气流以2升/分钟的速率流过入口310，同时患者以1升/分钟的速率吸气。在与出口312连结的呼气支路处的压力为5cmh2o。类似于高流量实施例，当患者通过患者接口304吸入时，呼吸气体中的一部分通过流体流动路径314抽吸进入到气溶胶室302中。如图5b中看到的，呼吸流中被抽吸至气溶胶室302中的部分经由患者接口304引入患者气道。
77.图6
‑
6d示出了雾化装置600的另一个实施例。这里，类似于上述那些，气溶胶发生器612(图6a
‑
6d所示)定位于气溶胶室602的第一侧上，其中患者接口604定位在气溶胶室602相对的第二侧上。气溶胶发生器612可包括配置为接收和/或容纳一定量的待雾化液体药物的贮存器。例如，在一些实施例中，雾化装置600可包括至少一个药物供应端口614，其配置为与用于将液体药物输送至气溶胶发生器612(诸如至贮存器，如果有的话)的药物供应线(未示出)连结。在一些实施例中，贮存器可以是在药物供应端口614和气溶胶发生器612之间延伸的细长导管的形式。在一些实施例中，患者接口604可包括鼻塞、气管插管、鼻插管/罩、气管造口管等。雾化装置600还可包括至少一个电源连接640。如图所示，电源连接640是允许电力线缆连接到雾化装置600以向气溶胶发生器612提供电力和/或控制命令的端口。
78.该装置包括呼吸适配器606，其配置为与人工呼吸系统，诸如呼吸机、加湿器、持续
气道正压通气(cpap)机、ncpap系统和/或其组合对接。例如，呼吸适配器606可包括入口608，诸如入口挡板，其配置为与呼吸系统的吸气支路650连结。呼吸适配器606还可包括出口616，诸如出口挡板，其配置为与呼吸系统的呼气支路652对接。例如，如图所示，入口608和/或出口616可配置为分别插入和保持(诸如，使用摩擦配合和/或其他固定机构)在吸气支路650和呼气支路652的导管内。在其他实施例中，入口608和/或出口616可配置为大于呼吸系统的导管，使得吸气支路650和/或呼气支路652的导管可分别插入和保持(诸如，使用摩擦配合和/或其他固定机构)在入口608和出口616内。应理解，可利用对接入口608和/或出口616与呼吸系统的其他技术，以及入口608和出口616不需要使用相同的技术进行对接。
79.图6a示出了图6中雾化系统的截面视图。这里，雾化装置600的气溶胶发生器612示为定位在雾化室602的第一端，使得气溶胶发生器612雾化的任何药物被引入到气溶胶室602中。例如，药物可经由与贮存器连通的药物供应端口614输送至气溶胶发生器612。在一些实施例中，贮存器可以是导管632形式的“虚拟贮存器”，其将药物输送至气溶胶发生器612的表面。虚拟贮存器，导管632可经由与药物供应端口614连结的流体线与药物来源，诸如小瓶连结。导管632的最远侧尖端634可具有小于或等于尖端634和气溶胶发生器612的网的近侧表面之间距离的直径。这种尺寸设计确保从尖端634喷出的液体药物液滴足够大以接触并转移到气溶胶发生器612的网。表面张力确保液体停留在网的表面上并沿着网的表面展开，使得所有或基本上所有的液体都被雾化。这允许雾化装置600以任何取向操作，从而允许患者(诸如婴儿)在侧卧、仰卧或俯卧时进行治疗。例如，在一些实施例中，药物供应端口614的尖端可定位在距气溶胶发生器612表面约5至40微米之间，同时尖端364具有小于或等于该距离的直径。如图所示，气溶胶发生器612邻近患者接口604放置，这是因为使气溶胶发生器612与患者接口604分开的唯一组件是气溶胶室602。气溶胶发生器612邻近患者接口604的这种放置允许吸气周期发射的雾化药物被优先吸入，其中对通过呼吸系统回路的连续流或偏流的干扰最小。这里，气溶胶室602示为第一端618小于第二端620，这有助于减小在气溶胶离开雾化装置600时的撞击。
80.入口608可由挡板形成，挡板设计为在接近第一端的位置处经由流体路径(其将在关于图6b和6c中详细描述)将来自呼吸系统吸气支路650的呼吸流的一部分抽吸至气溶胶室602中。在一些实施例中，入口608可设计为将来自呼吸系统的气体重定向至气溶胶室602，而基本上不增加患者的呼吸阻力或呼吸工作量(例如，吸气压力)，或至少不增加至任何显著程度。这可通过在呼吸适配器606中提供流体路径来完成，该流体路径包括多个挡板，其以显著减少抽吸至雾化装置600中气流的湍流的方式将吸气支路的一部分空气(仅足以用于吸气)指引至气溶胶室602中，从而在气溶胶室602内创建更多的层流。
81.图6b和6c示出了雾化装置600的两个半部。虽然示为两个可分离的组件，但应理解，雾化装置600可包括可连结在一起(诸如，使用连接/配合特征)的任何数量的组件，和/或可由单个组件形成，该单个组件可通过已知的模制、3d打印和/或其他已知和未知的制造技术形成。如图6b所示，雾化装置600的一部分包括具有多个挡板的流体流动路径。在所示实施例中，雾化装置600包括第一挡板622，其将吸气支路650大量的流指引至呼气支路652，同时允许吸气支路650的一部转向进入气溶胶室602。例如，挡板622通常可未u形，一端或两端打开以在挡板622和雾化装置600壳体的侧壁之间形成气道624，该气道624允许少量的空气流过挡板622的端部，而挡板622的主体则防止剩余空气通过挡板622，并改为将空气指引
至呼气支路652中。应理解，虽然在本实施例中使用了u形挡板622，但也可使用其他形状来满足特定应用的需要。
82.雾化装置602可包括邻近挡板622定位的第二挡板626。如图所示，第二挡板626呈大致u形屏障的形式，其取向为与挡板622方向相反(然而第二挡板626的其他形状和取向也是可能的，诸如以大致线性方式跨雾化装置600的内部宽度延伸的第二挡板626和/或弯曲或以其他方式取向为与挡板622方向相同的第二挡板)。在一些实施例中，第一挡板622和第二挡板626可以是单个组件，诸如通过共享中间部分实现，而其他实施例则利用了是单独组件的挡板。如图所示，第二挡板626一直延伸到壳体的侧壁，但却在第二挡板626的远侧边缘和雾化装置602壳体的顶部之间留有间隙，该间隙提供了使空气进入雾化室602的路径。因此，如图所示，当患者在患者接口604处吸气时，由吸气支路650供应的气体中的一部分被抽吸通过在挡板622一端或多端上的气道624，其中空气被向上推动越过第二挡板624并在气溶胶室602内形成大致层流。然而，应理解，在一些实施例中，第二挡板626可将空气指引至壳体的底部和/或至在挡板顶部和底部之间形成的中心开口，而不是指引气流朝向壳体的顶部。可使用挡板和/或其他转向机构(包括阀)的任何数量的设计以帮助隔离气溶胶室602与呼吸系统的呼吸气体直流，同时在患者吸入期间提供呼吸气体的一些流。
83.图6c示出了雾化装置600与第一部分对接的另一部分。雾化装置600的该部分限定了用于接收气溶胶发生器612、药物供应端口614和/或其他相关组件的座628。还可提供配合特征630，其接收挡板622并将其固定到位。例如，配合特征630可限定尺寸和形状设置为接收挡板622的顶部边缘的凹槽或通道。该连接确保挡板622可从雾化装置600壳体的底表面一直延伸至壳体的顶表面，这确保了仅允许在挡板622任一端上通过气道624的气流超过挡板622，同时将气流中的大部分指引至出口616。
84.图6d示出了从吸气支路650经由入口608抽吸至雾化装置600中的气流的流动模式。例如，来自吸气支路650(其可通过加湿器)的空气可通过呼吸适配器606，其中挡板622经由出口616将大部分空气重定向至呼气支路652中。如上所述，挡板622提供一个或多个气道624，其允许在患者每次吸气时将吸气支路650的一部分气流向内抽吸。这部分空气通过气道吸入，在该处，其遇到了第二挡板626。第二挡板626向上推动吸过挡板622端部的空气，其中空气流动越过第二挡板626并进入雾化室602中。如此处所示，空气在邻近气溶胶发生器612的第一端618附近的位置处引入到气溶胶室602中。在其他实施例中，气流可在其他位置处引入到气溶胶室602中。仅作为一个示例，可使用类似于挡板622的挡板在接近气溶胶室602侧壁处引入空气。如此处所示，空气在邻近气溶胶发生器612的第一端618附近的位置处引入到雾化室602中。在其他实施例中，气流可在其他位置处引入到雾化室602中。仅作为一个示例，可使用类似于挡板622的挡板在接近雾化室602侧壁处引入空气。应理解，可利用挡板的其他设计和/或位置来将空气引入到雾化室602，同时隔离雾化室602与呼吸系统内的直流。另外，一些实施例可利用其他机构来在患者每次吸入期间将来自呼吸系统的一些空气转向至雾化室602中。例如，一些实施例可并入一个或多个单向阀，其设置在雾化室602和吸气支路650和/或呼气支路652之间。一个或多个阀密封和/或以其他方式隔离雾化室602与呼吸系统，直到患者吸气，此时一个或多个阀打开并允许少量呼吸流至雾化室602中。
85.通过使用将吸气支路650少量空气指引至气溶胶室602中的一系列挡板，本发明的实施例确保抽吸至气溶胶室602中的空气具有更少的湍流和更多的层流，这提供了药物在
肺部内的更好沉积。挡板可设计为使得抽吸超过挡板的气体/空气处于或接近婴儿的吸气流(这远低于通过吸气支路650的气体)。应理解，虽然在所示实施例中使用了两个挡板，但在将气流引入到气溶胶室602中之前，可利用其他数量和布置的挡板以减少来自吸气支路650的气流内的湍流，而不会显著增加将空气抽吸至患者气道中所需吸入力的量。另外，虽然示出u形挡板，但应理解，也可使用既限制了每次吸入期间抽吸至气溶胶室602中的气流量，又减少了在这种气流内的湍流量的其他挡板设计。这也有助于减少由吸气支路650供应的空气中雾化药物的稀释。
86.图7示出了图6
‑
6d中的雾化装置600在与流体供应线700和呼吸系统702两者连接的状态。如图所示，流体供应线700的第一端与药物供应端口614连结。例如，在一些实施例中，药物供应端口614包括从雾化装置600主体向外突出的尖端。流体供应线700的开口可装配在尖端上方，从而允许来自流体供应线700的流体通过药物供应端口614进入贮存器和/或导管634，以随后输送至气溶胶发生器602。流体供应线700的第二端(未示出)可与流体来源，诸如液体药物的小瓶(或其他类型的容器)连结。
87.呼吸适配器606可与呼吸系统702连结。如此处所示，入口608与呼吸系统702的吸气支路650连结，而出口616和呼气支路652被挡住。空气和/或其他呼吸气体可从吸气支路650通往呼吸适配器606，其中一个或多个转向机构，诸如阀、挡板等可经由流体路径使一部分气流转向至气溶胶室602中，同时呼吸系统702剩余的较大部分气流由呼吸适配器606指引通过呼气支路652。
88.喷雾器线缆704与电源连接640连接。喷雾器线缆704配置为向气溶胶发生器602输送电力，以及提供操作命令(诸如控制何时致动气溶胶发生器602以及致动多久的命令)。例如，控制器(未示出)可经由喷雾器线缆与雾化装置600连结。控制器可使用一个或多个呼吸传感器来监测患者的呼吸周期。基于该信息，控制器可使用喷雾器线缆704(或其他通信链路)发送信号，其激活泵以将液体输送到气溶胶发生器612以及致动气溶胶发生器612以雾化药物。
89.图8示出了雾化装置800的另一个实施例。雾化装置800可类似于上述雾化装置600。如图所示，雾化装置800与药物来源802连结。药物来源802可以是保持有一定量药物的任何容器。如图所示，药物来源802是经由鲁尔连接804和流体供应线806的长度连结到雾化装置药物端口的小瓶。还与雾化装置800连结的是可与控制器(未示出)连接的喷雾器线缆808。喷雾器线缆808终止于可用于连结雾化装置800和/或呼吸传感器与控制器的舱810中。
90.图9示出连接到药物来源802和控制器812的雾化装置800。控制器可配置为使液体药物经由流体供应线806输送至雾化装置800并致动雾化装置800。在一些实施例中，控制器812可基于检测到的患者吸入来致动雾化装置800。例如，控制器812可与呼吸传感器814连结，该呼吸传感器814可检测患者吸入的开始、持续时间和/或结束。在一些实施例中，呼吸传感器814可以是类似于graseby传感器的传感器，其可靠着患者的躯干(腹部和/或胸部)定位以检测患者的呼吸周期。作为这样的一个示例，控制器812可接收来自呼吸传感器814的信号，其指示患者开始吸入。控制器812然后可发送命令，其使得一定量的液体药物供应至雾化装置800的气溶胶发生器并使得气溶胶发生器在吸入期间激活以雾化液体药物。
91.在一些实施例中，呼吸传感器814和/或雾化装置800可直接连结到控制器812。在其他实施例中，舱810和/或其他适配器可用于连接呼吸传感器814和/或雾化装置800与控
制器812。例如，在一些实施例中，将呼吸传感器连接至舱包括将诸如滑动鲁尔连接插入至舱810的端口中。在本实施例中，呼吸传感器814可粘附和/或以其他方式附连至患者腹部以开始感测吸气周期。
92.图10示出控制器812。控制器812包括用户界面818，诸如显示屏。在一些实施例中，用户界面818可以是触摸屏。控制器812可包括一个或多个输入装置，诸如按钮、拨号盘、小键盘、触摸屏等，其允许用户与控制器812交互以调整设置，诸如剂量水平等。控制器812还可包括多个端口820，其可用于将控制器812连接到外围单元，诸如雾化装置800和/或呼吸传感器814。在一些实施例中，控制器812可包括一个或多个指示器824，诸如led，其配置为警告用户各种特征的状态。例如，指示器824可通知用户雾化装置800和/或呼吸传感器814是否正确连接、控制器812的电源832是否有效(即插入和/或电池(如果存在的话)是否正在充电或已充电)、是否已检测到系统中的任何故障等。在一些实施例中，指示器824可集成到用户界面818中。控制器812的壳体822可包括配置为牢固地接收药物来源802的保持器826，如图11中最佳示出的。在该实施例中，药物来源802是在保持器826内以倒置取向固定的小瓶，从而允许药物来源802的全部内容物排出，泵送和/或以其他方式从药物来源802输送至雾化装置802。
93.图12示出药物来源802。此处，药物来源802是附连有通气小瓶接入装置(vvad)828的小瓶的形式。vvad 828可包括可移除的帽830，其在附连到vvad 828时密封vvad 828的开口。vvad 828还可包括过滤器832，其有助于使小瓶和流体供应线806内的气溶胶最小化、使表面污染最小化以及抵消小瓶压力。使用中，帽830可被移除并且端口(未示出)可附连至鲁尔连接器以将药物来源802连结至流体供应线806。
94.在一些实施例中，本文所述的雾化装置包括能够连结到各种人工呼吸系统的气溶胶发生器。气溶胶发生器可通过流体输送导管接收来自流体源的液体药物。操作中，用泵将来自流体源的流体泵送通过流体输送导管至气溶胶发生器，在该处，在患者吸入之前和/或患者吸入同时雾化流体。在一些实施例中，可在治疗之前用流体灌注流体输送导管以确保快速输送(例如，将流体预加载在气溶胶发生器中)。泵可用控制器控制，控制器对流体的输送和剂量进行时间安排。
95.控制器包括一个或多个处理器，其执行存储在一个或多个存储器上的指令以驱动泵和气溶胶发生器的操作。例如，存储器可包括指令，其指示在每次致动气溶胶发生器的每个剂量中待泵送到气溶胶发生器的流体的量，在特定的时间段内要泵送多少流体等。所存储的指令可基于患者的体型、患者的年龄、患者的性别、药物的类型、流体添加剂、期望的气溶胶量等。存储器还包括用于激活气溶胶发生器的指令。如图所示，控制器用线缆(即，电缆)连接到气溶胶发生器，然而在一些实施例中，控制器也可无线地连接到气溶胶发生器。线缆承载信号，该信号激活在气溶胶发生器内部的压电(或其他)致动器。当压电致动器操作时，其使可振动构件振动，随后雾化流体以输送给患者(即，通过吸入进行)。因此，存储器可包括用于控制压电致动器何时开始、停止、振动频率等的指令。
96.本文所述的雾化系统可通过对气溶胶的产生进行时间安排来提高治疗效力。例如，气溶胶输送系统可在患者吸入之前开始雾化药物。以这种方式，气溶胶输送系统在吸入开始时利用增加的气流。在吸入的空气将药物带入患者肺部中更深处时，这增加了至患者的药物输送。气溶胶输送系统还可在一检测到吸入(例如，用于自发性呼吸)时就雾化药物。
97.气溶胶输送系统使用一个或多个呼吸传感器来协调药物的输送，以确定患者何时吸入以及持续多长时间。这些呼吸传感器可通过有线连接和/或无线连接与控制器通信。在一些实施例中，气溶胶输送系统可使用呼吸传感器的组合来提供冗余和/或对患者呼吸周期更准确的监测。仅作为一个示例，气溶胶输送系统可使用流量传感器与雷达传感器相结合来监测气流和胸部运动两者。作为另一个示例，气溶胶输送系统可使用流量传感器、雷达传感器和体积描记传感器来监测呼吸周期。应理解，在给定的应用中，可使用任何数量和/或任何组合的呼吸传感器来监测患者的呼吸周期。
98.在一些实施例中，流量传感器连结到气体输送导管以感测吸入期间气流的变化(例如，强制性、辅助性或自发性呼吸)。在一些实施例中，流量传感器还可连结到气体返回导管以检测呼出的开始和结束。在其他实施例中，气溶胶输送系统可包括流量传感器，其连结到气体输送导管和气体返回导管。当控制器接收到来自流量传感器的数据时，控制器可监测呼吸模式以预测患者何时将要呼吸。预测吸入何时开始的能力使得气溶胶输送系统能够制备雾化的药物以用于即刻吸入。更具体地，气溶胶输送系统能够将流体预加载在气溶胶发生器中的可振动构件上，使得流体可在吸入之前雾化。由于流量检测不是滞后指示器，所以流量传感器可快速检测气溶胶输送的不寻常或自发性吸入(例如，距吸入开始不到10毫秒)。
99.预测患者的吸入可通过使用一个或多个呼吸和/或流量传感器追迹患者的呼吸模式和/或通气周期来开始(如果患者是强制性通气的)。然后，控制器使用追迹的数据来预测随后的吸入将何时开始。这允许控制器在吸入之前指示泵将来自流体源的流体输送到气溶胶发生器16。控制器还可向气溶胶发生器发信号以在适当的时间开始雾化流体，诸如在预测的吸入之前和/或期间、在预定的时间段(例如，+/
‑
0.5秒)内。以这种方式，在开始吸入时就为患者准备了气溶胶。虽然气溶胶输送系统能够预测呼吸周期以产生用于患者的气溶胶，但气溶胶输送系统也能够使用呼吸传感器来识别非正常模式的一部分的自发性/不规则的呼吸。一旦识别出自发性呼吸，气溶胶输送系统可立即将流体泵送到气溶胶发生器以输送给患者。
100.图13示出控制器812功能的一个示例。如图表a中所示，控制器812接收来自呼吸传感器814的信号，其指示患者已开始吸入。然后，控制器812发送开始将一定量药物输送至气溶胶发生器的命令，这进行了激活以雾化液体药物，如图表b至d中所示。在一些实施例中，控制器812可编程为仅在吸入的第一部分进行药物的雾化，从而允许吸入的最后部分吸入追逐空气(chase air)以帮助将雾化药物输送至深肺中。例如，如各种图表中所示，控制器812仅在每次吸入的前80％内引起药物雾化，从而允许每次吸入的最后20％将追逐空气抽吸至患者的气道中。应理解，可使用其他雾化模式。例如，药物的雾化可在每次吸入的前50％至90％(更常见地在60％至80％之间，甚至更常见地在70％和80％之间)内完成。超过80％的时间与到达下气道之前被呼出的上气道中更多的气溶胶相关联。这允许吸入的最后10％至50％(更常见地在约20％至40％之间，甚至更常见地在20％和30％之间)用于将追逐空气抽吸至患者的气道中。
101.图14a
‑
14k示出了使用图8
‑
13中雾化系统的设置过程。为了开始，控制器812可上电(诸如，通过打开开关)，从而允许控制器812开始启动序列。在一些实施例中，启动序列可包括任何声音警报范围的加电自检和/或在视觉警报范围内循环的控制器顶部的警报显
示。用于系统的备用警报也可以作为测试响起。如图14a所示，用户(诸如医疗人员)可能需要使用用户界面818登录控制器812。例如，用户可能需要输入凭证，诸如用户名、密码、基于占用的凭证(诸如，磁条卡和/或数字密钥或使用射频通信协议提供的凭证)、生物特征凭证(指纹扫描、面部扫描、视网膜扫描、语音扫描等)等以开始使用雾化系统。一旦登录，用户可能需要提供患者信息，其可能与时间安排、量和/或与患者治疗有关的其他因素有关。例如，如图14b所示，用户必须输入患者标识符(诸如姓名、识别号等)、患者的体重、剂量类型(高/低等)和/或量和/或与患者有关的其他细节。在输入所有必要的患者信息之后，可向用户呈现确认屏幕，其允许用户在继续进行之前审查和确认患者和给药信息的准确性。如果患者和给药信息正确，用户则可确认并继续进行设置过程。如果患者或给药信息中的任一个不正确，用户可在继续进行之前对不正确的信息重新输入。
102.然后，可向用户呈现关于使用如图14c所示的雾化系统的指令。这里，用户界面818指示用户将舱810连接到雾化系统的控制器812。例如，用户可将舱810的连接器插入到控制器812的其中一个端口820中。在一些实施例中，用户界面818可在舱810正确地连接到控制器812时显示通知。在一些实施例中，控制器812和/或上面可附连和/或以其他方式支撑控制器812的支架(未示出)可包括篮子和/或其他支撑结构，其可用于保持来自舱810任何多余的线缆。可呈现帮助用户设置雾化系统以供使用的其他指令。作为另一个示例，在图14d中，用户界面818可指示用户将呼吸传感器814(诸如，呼吸传感器胶囊)连接到舱810和患者两者，然后确认患者的吸入。如图所示，在一些实施例中，将呼吸传感器连接至舱包括将诸如滑动鲁尔的连接插入到舱810的端口中。在本实施例中，呼吸传感器814可粘附和/或以其他方式附连至患者的腹部以开始感测吸气周期。例如，可使用粘性屏障擦拭物来准备患者皮肤并使得皮肤干燥。然后，可将呼吸传感器814放置在侧腹部和/或下腹部上并用胶带固定在位，其中呼吸传感器814的配管没有胶带。用户界面818可提示用户确认呼吸信号由控制器812接收并正确地显示在用户界面818上。
103.如图14e所示，可向用户呈现关于如何设置雾化系统的药物进给线806和喷雾器线缆808的指令。例如，用户可将vvad 828附接到药物小瓶(药物源802)，其中过滤器832与小瓶标签上的观察窗对准。这可通过将小瓶保持直立并放置vvad 828的穿孔器(未显示)通过小瓶的隔膜(未显示)直到vvad828发生咔嗒声并锁定到位来完成。进给机构(例如泵，未示出)可打开，诸如在控制器812壳体的一侧上，并且流体供应线806插入到进给机构中，其随后关闭。小瓶可放置在水平取向中并与流体供应线806连结。vvad 828的鲁尔端可放置到保持器826的鲁尔保持器部分中并向上枢转到具有面向外的观察窗的金属夹中。喷雾器线缆808随后可与舱810连结。雾化装置800还可与呼吸系统，诸如呼吸机连结。一旦连接了各种组件，就可灌注雾化装置800。
104.图14f演示了对泵进行灌注。这可通过使用控制器812的用户界面818选择灌注功能来完成。一旦进行了灌注，就可执行气溶胶检查，如图14g所示。用户然后可与用户界面818交互以开始启动气溶胶生成。用户然后可观察从患者接口(如果附连的话)或从雾化装置800中的开口产生和发射的气溶胶，以确保雾化系统正确运行。如果观察到气溶胶，用户则可继续进行设置。如果未观察到气溶胶，用户则可重复灌注和气溶胶检查步骤。在完成气溶胶检查之前或之后，用户界面818可提示用户连结患者接口(诸如，鼻塞)与雾化装置800。用户可选择患者接口的适当尺寸并将患者接口按压到雾化装置800上。在一些实施例中，患
者接口和雾化装置800之间的连接可以是梯形的。这种形状可帮助用户以正确的取向正确地对准患者接口，然而也可使用其他形状。如图14h所示，雾化装置800可连接到婴儿。例如，鼻塞(或其他患者接口)可与婴儿的气道对接。在一些实施例中，一个或多个条带和/或其他约束件可用于将雾化装置800固定到婴儿的气道和头部以确保如果婴儿移动，雾化装置仍保持在适当位置中。在一些实施例中，雾化装置800可使用一个或多个条带固定到婴儿的头部，条带可固定到婴儿佩戴的软帽。另外，泡沫垫可附连到雾化装置800，泡沫垫可在雾化装置800(与雾化装置800具有气溶胶发生器的一部分横向间隔开)和婴儿的头部之间延伸。泡沫垫可包括多层可剥离泡沫，从而允许层被剥离和/或以其他方式移除以调整雾化装置800和婴儿头部之间的距离。通常，泡沫垫可包括设计为匹配或基本上匹配婴儿头部轮廓的弯曲表面。一旦就位，泡沫垫(连同任何条带)有助于将雾化装置800保持在关于婴儿的适当位置和取向处，而不管婴儿的移动或取向(仰卧、侧卧、俯卧)如何。一旦雾化系统连接到婴儿，用户就可与用户界面818交互以开始向婴儿给药，如图14i所示。例如，用户可确认患者数据和总剂量，以及验证药物小瓶的数量是否与药剂师的药房计算和配药表相匹配。一旦确认了数据，用户就可与控制器812交互以开始给药程序。一旦开始给药程序，诸如呼吸周期、剂量指示、雾化速率、药物源802中的剩余药物量等数据。用户界面818还可提示用户确认气溶胶与婴儿的呼吸模式同步。
105.在一些实施例中，当小瓶为空时，控制器812中断给药。通常，当达到小瓶中剩余药物的阈值量(诸如，小于5％、10％、15％、20％等)时，可能会激活低优先级警报。在设定的时间段之后，如果用户没有确认低优先级警报，则激活中优先级警报并可将“小瓶警报”显示在用户界面818上和/或在其中一个指示器820上产生。在一些实施例中，当小瓶为空时，控制器812自动暂停，并激活介质警报。如果在预定时间之后用户没有确认警报，则激活高优先级警报。可能会提示用户“更换小瓶，从药物输送屏幕重新开始给药”。可用新的药物小瓶交换空的小瓶并且可继续给药。一旦给药完成，用户就可确认给药结束并与控制器812交互以返回到正常的cpap或其他呼吸回路。
106.在一些实施例中，低优先级警报仅是视觉的并且仅通过用户界面818上的文本进行通告。在一些实施例中，中优先级警报具有视觉和听觉组件，从而结合相关联的彩色警报显示(诸如，黄色)与相关联的音频和文本。在一些实施例中，高优先级警报具有视觉和听觉组件，从而结合用户界面818上相关联的彩色显示框(诸如，红色)与用户界面818上的文本。在一些实施例中，可为以下非限制性事件中的一个或多个提供警报：如果没有检测到呼吸，如果没有检测到有效的呼吸序列(在没有检测到有效的呼吸序列时可能发生这种情况，其中有效的呼吸序列由三个连续的有效呼吸组成，其中有效的呼吸被确定为吸气期≥100毫秒的持续时间，无效呼吸序列由至少一个无效呼吸组成，并且无效呼吸被确定为吸入期<100毫秒的持续时间)，如果在给药期间喷雾器线缆与舱断开，如果没有检查到湿/干事件(诸如，由于防止药物进入气溶胶发生器的配管中的扭结，未雾化且所有药物都从通气孔出来，雾化且没有药物从通气孔出来，雾化且有药物从通气孔出来)，如果小瓶中的剩余量处于或小于阈值量(包括空的)，在给药期间如果舱的线缆与舱断开，在未给药时如果舱的线缆与舱断开，如果检测到与舱的通信故障，如果检测到舱的内部故障，如果检测到系统错误，如果药物进给机构故障，如果干线断开并以电池模式操作，如果电池处于或低于阈值电荷水平(包括空的)，和/或如果自检测上电失败。
107.图15示出了与婴儿对接的雾化装置1500。此处，雾化装置1500可类似于本文所述的那些并将气溶胶发生器放置在婴儿气道的近侧，包括使气溶胶生成期间通过紧邻患者的气溶胶发生器/接口区域的流量最小化的挡板。雾化装置1500还可包括pdap网或类似网，其能够以高流速(介于约0.1毫升/分钟和1.5毫升/分钟之间)对小于约3μm(更优选地小于约2μm)mmad的颗粒进行雾化。雾化装置1500还可包括电源/控制端口，其允许连接一个或多个控制器(类似于控制器812)以向气溶胶发生器提供电力和/或操作命令。
108.雾化装置1500还可包括使雾化装置1500能够与婴儿的头部和气道固定的一个或多个条带或其他约束件1502。另外，雾化装置1500可包括泡沫垫1504，其设计为帮助将雾化装置1500保持在关于婴儿的适当位置和取向处，而不管婴儿的移动或取向(仰卧、侧卧、俯卧)如何。泡沫垫1504可包括多层可剥离泡沫，从而允许层被剥离和/或以其他方式移除以调整雾化装置1500和婴儿头部之间的距离。通常，泡沫垫1504可包括设计为匹配或基本上匹配婴儿头部轮廓的弯曲表面。雾化装置1500可由足够轻的材料(诸如，医用级塑料泡沫)构成，其允许婴儿四处移动而不会导致雾化装置1500移出正确的位置。
109.图16示出与患者腹部对接的呼吸传感器胶囊1600(类似于呼吸传感器814)。如图所示，呼吸传感器胶囊1600用胶带固定和/或以其他方式粘附到婴儿腹部，随后用于检测婴儿吸气周期的开始和/或结束。这是通过使用响应于与呼吸有关的腹部移动传感器胶囊1600体积的变化完成的。使用来自一个或多个吸气周期的数据，控制器(未显示)可监测与腹部传感器中体积变化有关的进出胶囊的流量，并使雾化的表面活性剂的输送与婴儿吸入同步，以帮助使表面活性剂的输送效率最大化。
110.图17示出用于以有效且高效的方式向婴儿输送表面活性剂的雾化系统1700的另一个实施例。如图所示，控制器1702(其可类似于控制器812)用于向雾化装置1704提供电力和控制。控制器1702还可配置为控制雾化装置1704的输送模式。例如，控制器1702可配置为在定时模式或连续模式之间交替，在定时模式中，在设定的时间段内给予治疗；在连续模式中，基于婴儿吸入模式无限期地进行雾化的表面活性剂的输送。系统1700还可包括允许医疗人员设置气溶胶输送标准的附加控制器1706。例如，附加控制器1706可启用触发气溶胶输送的流速、用于输送气溶胶的吸气时间和/或控制雾化剂量的时间安排、剂量和/或持续时间的其他标准。虽然关于不同的组件控制器1702和附加控制器1206进行了描述，但应理解，在一些实施例中，可使用单个控制器(或多个控制器)来控制系统1700的操作。
111.系统1700还可包括一个或多个流量传感器和/或其他呼吸传感器1708。如图所示，流量传感器1708可与呼吸系统1712的吸气支路1710连结，诸如在可选的加湿器1714之前和/或之后。呼吸传感器1708可用于检测婴儿的吸入。在其他实施例中，呼吸传感器1708可以是与婴儿腹部对接的呼吸传感器胶囊。呼吸传感器1708可以与控制器1702或1706中的一个或两者电连结，使得吸入数据可用于触发雾化装置1704(其可类似于本文所述的雾化装置中的任一者)的激活。控制器1702和1706可与雾化装置1704电连结，以向雾化装置1704提供电力和操作命令两者。在一些实施例中，雾化装置1704可包括pdap网1716，其以至少0.1毫升/分钟的速率产生小于约3μm(优选为小于约2μm)mmad的雾化表面活性剂。这种雾化装置1704在与控制器1702、1706和呼吸传感器1708结合使用时，允许1)生成和输送足够小的气溶胶颗粒，2)与呼吸同步的输送气溶胶，以及3)将气溶胶生成器放置在婴儿气道的近侧，其中对连续气流进行控制，以使气溶胶生成期间通过紧邻患者的气溶胶生成器/接口区域
的流量最小化(如图6
‑
6d最佳示出的)，从而能够极大地提高至肺部的输送有效率，在约25％和60％之间，更常见的在约40％和60％之间。
112.图18是用于向婴儿输送雾化的表面活性剂的过程1800的流程图。过程1800可使用本文所述的雾化装置、处理器和/或呼吸传感器中的任一个来执行。过程1800可通过使用一个或多个呼吸传感器检测婴儿的吸入而在框1802处开始。例如，呼吸传感器可附连到婴儿腹部。呼吸传感器可检测与吸入有关的婴儿腹部扩张。在框1804处，基于该检测到的吸入，控制器可使雾化装置以至少0.1毫升/分钟的速率将一定量的表面活性剂雾化成小于约3μm质量平均气动粒径(mmad)的颗粒。表面活性剂可在距患者接口约1至8cm内雾化。在一些实施例中，雾化一定量的表面活性剂可包括将一定量的表面活性剂从贮存器输送至雾化装置的网；以及使网振动以雾化一定量的表面活性剂。在一些实施例中，可经由具有最远侧尖端(其具有一定直径)的导管将一定量的表面活性剂从贮存器输送至网。导管的最远侧尖端可定位在距气溶胶发生器的网小于或等于直径的距离处。这确保从尖端喷射的任何药物接触网的表面并沿着其进行毛细作用，从而使得雾化装置能够以任何取向有效地操作。在一些实施例中，雾化一定量的表面活性剂涉及在连续多次吸入的每一次的前80％的至少一部分内雾化一定量的表面活性剂中的一部分，使得在连续多次吸入的每一次的最后20％的至少一部分内提供追逐空气。在框1806处，雾化的表面活性剂可经由患者接口，诸如鼻塞输送至婴儿气道。
113.在一些实施例中，该过程1800还可包括连结雾化装置与呼吸系统；以及经由至少一个气道将呼吸系统的一部分气流转向至雾化装置的室。室被配置为将该部分气流与雾化的表面活性剂混合。在一些实施例中，该部分气流是呼吸流并少于继续到达呼吸系统的呼气支路的空气量。在一些实施例中，该部分气流使用限定至少一个气道的至少一个挡板来转向。至少一个挡板可配置为经由至少一个气道将该部分气流转向至气溶胶室并将吸气支路额外部分的气流转向至呼气支路。在一些实施例中，使用了两个挡板。第一挡板可限定第一气道，第二挡板可限定第二气道。第一气道设置在第一挡板的侧端，第二气道设置在超过第二挡板远侧边缘的位置处，其中侧端和远侧边缘在不同的方向上延伸，使得呼吸流沿多个方向移动通过第一挡板和第二挡板。
114.图19是用于初始化雾化系统的过程1900的流程图。过程1900可使用本文所述的雾化装置、处理器和/或呼吸传感器中的任一个来执行。过程1900可通过连接雾化装置与控制器、呼吸传感器、药物来源和呼吸系统而在框1902处开始。这可能涉及连结雾化装置和控制器之间的喷雾器线缆(可经由舱或其他适配器进行)，连结呼吸系统的吸气支路与雾化装置的入口，连结呼吸系统的呼气支路与雾化装置的出口，连结呼吸传感器的线缆与控制器(可经由舱或其他适配器)和/或连结雾化装置与药物来源。在一些实施例中，连结雾化装置与药物来源可包括连结药物来源和雾化装置之间的流体供应线。在一些实施例中，药物来源是与流体供应线连结的通气小瓶接入装置(vvad)。
115.在框1904处，用户的接入凭证输入到控制器中，从而确保只有授权用户才能访问雾化系统和给予药物的能力。接入凭证可包括用户标识符、密码、基于占有的凭证和生物特征凭证中的一个或多个。与患者有关的信息和剂量信息可在框1906处输入到控制器中。这可包括信息，诸如患者标识符、患者体重、剂量水平等。在框1908处，呼吸传感器可与患者连结。这可能涉及将传感器粘附到患者腹部。在一些实施例中，可在连结呼吸传感器与患者之
后配置对呼吸的检测。在框1910处，可灌注雾化装置。这可包括在对接患者接口与患者气道之前雾化一部分药物，以确保装置正确地运行。在框1912处，雾化装置可与患者气道对接。例如，可将鼻塞插入婴儿鼻孔中。在一些实施例中，患者接口可能需要在装置与患者对接之前固定到雾化装置。在一些实施例中，一个或多个条带和/或泡沫垫可围绕婴儿定位和/或固定以将雾化装置固定在适当位置。一旦固定在适当位置，用户可开始向婴儿输送剂量和/或可审查控制器的用户界面以确认雾化剂量的输送与婴儿吸入同步。
116.在一些实施例中，过程1900还可包括在控制器上电时执行启动序列。启动序列可循环通过多个听觉警报、视觉警报或听觉和视觉警报两者，以确保控制器在使用前正确地运行。
117.示例
118.使用根据本发明的雾化装置进行体外实验以确定药物的有效发射剂量。使用与类似于图6
‑
6d所示雾化装置的患者适配器(这里，采用鼻塞的形式)对接的改进的哈佛器械正弦小动物呼吸机和英格玛肺模拟器来执行模拟婴儿吸入。使用两种不同尺寸的鼻塞(较大的鼻塞(5560)和较小的鼻塞(4030))来执行模拟。如图20所示的条形图所示，塞子的尺寸越大，发射的剂量则越高。显著地，较大的鼻塞(5560)导致发射剂量介于68％和72％之间，而较小的鼻塞(4030)则导致发射剂量介于约35％和37％之间。
119.然后，将气流设置为每分钟6升(lpm)、8lpm和10lpm，其中呼吸频率为60次呼吸每分钟(bpm)、80bpm、100bpm和120bpm。然后在空气流速和呼吸频率的每种组合下测量发射剂量速率。如图21所示，气流对输送效率有影响，其中较大的流速导致略低的输送效率。例如，在较低流速(6lpm)下，较大的鼻塞(5560)在测试呼吸速率的极值端产生约50％至约50％的发射剂量，而在较高流速(10lpm)下，发射剂量的范围为约42％至约47％。值得注意的是，随着呼吸频率增加，与更大流速相关联的效率差异变得不那么明显。例如，60bpm下的发射剂量速率的范围为约44％至约60％，而120bpm下的发射剂量速率的范围为约42％至约51％。基于这些结果，确定本文所述的气溶胶发生器能够在与气泡和通气cpap系统常用的呼吸速率(60至120bpm)和cpap流量(6至10lpm)的临床相关范围内实现一致的药物吸入剂量。
120.本发明的实施例还提供了用于以非侵入方式将表面活性剂(或其他药物)输送至婴儿，特别是早产儿的系统和方法。为了实现向早产儿有效且高效的给送医用气溶胶，需要以下属性的组合：1)足够小的气溶胶颗粒，2)与呼吸同步的气溶胶输送，以及3)将气溶胶发生器放置在婴儿气道的近侧(在约1至8cm内)，其中对连续气流进行控制，以使气溶胶生成期间通过紧邻患者的气溶胶生成器/接口区域的流量最小化。通过满足这些条件，可实现超过40％甚至高达约60％的表面活性剂输送率，这与低于10％的传统有效率相比提供了显著的改进。
121.由于早产儿的呼吸生理学，为了以无创方式将雾化的表面活性剂正确地输送至婴儿，有必要利用鼻输送技术，诸如可插入到婴儿鼻道内的鼻塞。使用这种输送技术，期望输送小于约2μm的气溶胶颗粒，这是因为大于该值的颗粒通常会在分散在婴儿肺部之前从雾化装置的接口中和/或气道中被撞出。这在图22和23中示出，其展示了用于新生儿的各种粒度(使用mmad和2.2的gsd)的颗粒沉积速率，新生儿1为4个月大，新生儿2为28周的早产儿。图22示出随着粒度减小，肺部沉积增加(图22仅显示出新生儿1的结果)，当粒度下降至低于2μm时，肺部沉积超过40％。值得注意的是，对于大于2μm的颗粒而言，鼻沉积通常在约50％
和70％之间，其表示未输送至婴儿肺部的颗粒。图23示出了使用mmad3μm和mmad2μm的气溶胶的两个新生儿的肺部与鼻沉积速率。这里，对于两个新生儿而言，观察到mmad2μm的气溶胶具有改善的肺部沉积，其中新生儿1的沉积速率略低于40％，新生儿2的沉积速率略低于60％。这些结果表明需要更小的气溶胶颗粒以使输送效率最大化。
122.传统的鼻输送技术通常利用4至7μm mmad的颗粒，其中几何标准偏差为约2.0或更高。这是由于大多数表面活性剂的粘性，其使得使用传统的喷射式喷雾器、专业喷射式喷雾器、网状喷雾器、加热毛细管发生器等难以有效地以足够高的雾化速率将未稀释的表面活性剂雾化成足够小尺寸的颗粒。传统输送技术看到了使给定剂量中气溶胶的可用质量减少了高达80％的撞击速率。然后，只有40至60％的剩余气溶胶(由小于约2μm颗粒构成的部分)会达到肺部的下气道，从而导致源于气溶胶发生器初始发射剂量约10％的总有效率。
123.本发明的实施例提供了使用雾化装置(诸如关于上面的图1至8所述的那些)来生成足够小的气溶胶颗粒的系统和方法。特别地，实施例利用包括气溶胶发生器的雾化装置，气溶胶发生器利用了pdap网以约0.1毫升/分钟至0.6毫升/分钟之间的输出率一致生成小于约3μm(更优选为约1.5μm至约2.5μm的范围)的雾化表面活性剂的能力(诸如，先前通过引用并入的美国专利公开号2016/0130715中所公开的)。通过利用这种气溶胶发生器的能力，本发明的实施例能够提供足够小的粒度，以有效且高效地将表面活性剂输送至肺部。例如，即使使用小于3μmmmad的气溶胶，也能实现表面活性剂标称剂量约40至60％的经鼻肺效率。
124.如上所述，为了使输送效率完全最大化，使气溶胶的输送与婴儿的吸入同步也是有用的。这有助于确保表面活性剂在呼气期间和/或呼吸之间的期间进行雾化时不会被浪费。例如，婴儿通常具有范围为约1:1至约1:3的吸气:呼气比率。因此，雾化的表面活性剂通常仅在约25至50％的时间内吸入。在传统系统中，该气溶胶通常由具有气泡cpap约6至10lpm之间的气流承载，该气流超过了婴儿的峰值吸气流量于是浪费了多达一半的雾化药物。
125.本发明的实施例可将气溶胶发生器的激活与婴儿的呼吸联系起来。如上所述，这可使用一个或多个呼吸和/或流量传感器追迹患者的呼吸模式和/或通气周期来完成。然后，控制器使用该信息来预测后续吸入何时开始以及将流体从流体源输送到气溶胶发生器和/或使气溶胶发生器的激活与婴儿的吸入大致同步的时间。在一些实施例中，吸入的检测可使用附接到婴儿腹部的呼吸传感器胶囊来完成。呼吸传感器胶囊可检测与吸入相关联的腹部移动，这通常发生在吸入本身发生之前，从而使得呼吸传感器胶囊在确定用于同步气溶胶生成的吸入时间安排方面特别有用。
126.图24展示了呼吸传感器胶囊在检测吸入方面的效力。这里，单独的流量传感器与婴儿气道和固定到婴儿腹部的呼吸传感器胶囊对接。婴儿重1,500克并具有70bpm的呼吸速率。图24中的图表显示出流量传感器检测到每次吸入和呼出时呼吸传感器胶囊检测到的传感器信号，其中呼吸传感器胶囊检测吸入的开始略早于流量传感器，这使控制器有时间激活气溶胶发生器。这些结果确认，使用呼吸传感器胶囊对于同步呼吸和气溶胶生成来说可能特别有用。图24还展示，该组特定的吸入在5秒时间内，而吸入仅占用了该时间段的约1/3。因此，在不同步呼吸和气溶胶输送的情况下，超过2/3的雾化的表面活性剂剂量会被浪费掉。
127.在一些实施例中，本文所述的雾化装置包括能够连结到各种人工呼吸系统的气溶
胶发生器。气溶胶发生器可通过流体输送导管从流体源接收液体药物。操作中，用泵将来自流体源的流体推进通过流体输送导管到达气溶胶发生器，在该处，在患者吸入之前和/或同时雾化流体。在一些实施例中，可在治疗之前用流体灌注流体输送导管以确保快速输送(例如，将流体预加载在气溶胶发生器中)。泵可用控制器控制，控制器对流体的输送和剂量进行时间安排。
128.控制器包括一个或多个处理器，其执行存储在一个或多个存储器上的指令以驱动泵和气溶胶发生器的操作。例如，存储器可包括指令，其指示在每次致动气溶胶发生器的每个剂量中要泵送到气溶胶发生器的流体量，在特定的时间段内要泵送多少流体等。所存储的指令可基于患者体型、患者年龄、患者性别、药物类型、流体添加剂、期望的气溶胶量等。存储器还包括用于激活气溶胶发生器的指令。如图所示，控制器用线缆(即，电缆)连接到气溶胶发生器，然而在一些实施例中，控制器也可无线地连接到气溶胶发生器。线缆承载信号，该信号激活在气溶胶发生器内部的压电(或其他)致动器。当压电致动器操作时，其使可振动构件振动，可振动构件随后雾化流体以输送给患者(即，通过吸入进行)。因此，存储器可包括用于控制压电致动器何时开始、停止、振动频率等的指令。
129.本文所述的雾化系统可通过对气溶胶的产生进行时间安排来提高治疗效力。例如，气溶胶输送系统可在患者吸入之前开始雾化药物。以这种方式，气溶胶输送系统在吸入开始时利用增加的气流。在吸入的空气将药物带入患者肺部中更深处时，这增加了至患者的药物输送。气溶胶输送系统还可在一检测到吸入(例如，用于自发性呼吸)时就雾化药物。
130.气溶胶输送系统使用一个或多个呼吸传感器来协调药物的输送，以确定患者何时吸入以及持续多长时间。这些呼吸传感器可通过有线连接和/或无线连接与控制器通信。在一些实施例中，气溶胶输送系统可使用呼吸传感器的组合来提供冗余和/或对患者呼吸周期更准确的监测。仅作为一个示例，气溶胶输送系统可使用流量传感器与雷达传感器相结合来监测气流和胸部运动两者。作为另一个示例，气溶胶输送系统可使用流量传感器、雷达传感器和体积描记传感器来监测呼吸周期。应理解，任何数量和/或任何组合的呼吸传感器可用于给定应用中以监测患者的呼吸周期。
131.在一些实施例中，流量传感器连结到气体输送导管，以感测吸入期间气流的变化(例如，强制性、辅助性或自发性呼吸)。在一些实施例中，流量传感器还可连结到气体返回导管以检测呼出的开始和结束。并且在其他实施例中，气溶胶输送系统可包括流量传感器，其连结到气体输送导管和气体返回导管。当控制器接收到来自流量传感器的数据时，控制器可监测呼吸模式以预测患者何时将要呼吸。预测吸入何时开始的能力使得气溶胶输送系统能够制备雾化的药物以用于即刻吸入。更具体地，气溶胶输送系统能够将流体预加载在气溶胶发生器中的可振动构件上，使得可在吸入之前将流体雾化。由于流量检测不是滞后指示器，所以流量传感器可快速检测用于气溶胶输送的不寻常或自发性吸入(例如，距吸入开始不到10毫秒)。
132.可通过使用一个或多个呼吸和/或流量传感器来追迹患者的呼吸模式和/或通气周期来开始预测患者的吸入(如果患者是强制性通气的)。然后，控制器使用追迹的数据来预测随后的吸入将何时开始。这允许控制器在吸入之前指示泵将来自流体源的流体输送到气溶胶发生器。控制器还可向气溶胶发生器发信号以在适当的时间开始雾化流体，诸如在预测的吸入之前和/或期间的预定时间段(例如，+/
‑
0.5秒)内。以这种方式，在开始吸入时
就为患者准备了气溶胶。虽然气溶胶输送系统能够预测呼吸周期以产生用于患者的气溶胶，但气溶胶输送系统也能够使用呼吸传感器来识别非正常模式的一部分的自发性/不规则的呼吸。一旦识别出自发性呼吸，气溶胶输送系统可立即将流体泵送到气溶胶发生器以输送给患者。
133.示例1
134.进行由两部分组成的试验，以确定在接收ncpap的同时存在rds恶化风险的早产儿吸入表面活性剂的剂量的安全性和耐受性。第一部分(10名婴儿)涉及用单剂量治疗患者，第二部分涉及多剂量。总共有31名需要ncpap(机器cpap)的早产儿参加了这项研究。根据临床指南，通过根据需要调整cpap和fio2以维持临床血气(cbg)和氧饱和度(spo2)，最初在ncpap/nimv上稳定婴儿。一旦婴儿稳定下来，就会在出生后两小时内通过ncpap给予aerofact。
135.aerofact给药策略是向婴儿给予单个气溶胶剂量，这相当于108mg/kg的滴注剂量(允许源于216mg/kg标称剂量的50％的输送效率)。如协议中所概述的，监测氧合和通气参数，直到观察到效果(如协议所定义的)。在给予剂量之后，婴儿继续在ncpap上。监测婴儿的临床观察、呼吸支持指数和早产儿的合并症，直到离开新生儿重症监护病房(nicu)。
136.在成功完成第一部分并得到独立数据安全监测委员会(dsmb)的推荐之后，站点被允许开始参加研究的第二部分。
137.该研究的第二部分是在单独的一组早产儿中进行的，同样使用ncpap并且有rds恶化的风险。
138.给予216mg/kg的雾化sf
‑
ri 1的初始标称剂量。如协议中所概述的，监测氧合和通气参数，并且在预期剂量完成时停止气溶胶的输送。
139.婴儿将继续使用ncpap。如果将spo2维持在90％和95％之间(如由脉搏血氧仪测量的)的呼吸严重程度评分(rss；平均气道压力x吸入氧分数)≥2.0并且(1)从第一剂量结束过去至少2小时以及(2)从第二或第三剂量中任一个结束过去至少4小时，则发生aerofact(216mg/kg的标称剂量)的重新给药。在96小时内允许高达3剂的额外剂量的aerofact。
140.十(10)名患者参加了第一部分，21名患者参加了研究的第二部分并包括itt和安全人群两者。对于第一部分和第二部分而言，历史对照组分别具有30和63名患者。
141.根据协议，第一部分中的所有10名患者(100％)都接收了1剂研究药物。在第二部分，13名患者(61.9％)接受了1剂研究药物，4名患者(19％)接受了2剂研究药物，4名患者(19％)接受了3剂研究药物，并且没有患者接受了4剂研究药物。
142.经历1次或多次ae的aerofact患者的发生率在第一部分中为7(70％)，在第二部分中为13(61.9％)。不存在由研究人员评估为与研究药物、装置或程序相关的ae，并且不存在导致研究药物的过早中止或患者过早中止研究的ae。
143.通常，与最初24小时内的给药耐受性相关联的ae发生率很低。
144.研究的第一部分中有任何早产合并症的患者数量为6(60％)，而第一部分历史对照中为20(66.7％)，并且研究的第二部分中为12(57.14％)，而历史对照中为31(49.21％)。通常，在用aerofact治疗的患者和历史对照之间，早产和ae的给药后合并症的发生率很低且一致。
145.结论
146.在出生后96小时内进行高达4剂的aerofact的给药在胎龄范围是26 2/7周至30 4/7周以及体重在640至1,664克之间的患者中被示为是安全且耐受良好的。
147.与匹配的历史对照相比，在研究的第二部分中，对通过滴注的丸剂表面活性剂进行抢救治疗的需要较低；第二部分中有5名aerofact患者(25％)需要用表面活性剂丸剂滴注进行抢救，而在匹配的历史对照组中有27名患者(45％)需要滴注，如图25中的图表所示；这对应于0.56的相对风险，有利于aerofact治疗。
148.基于该研究，得出的结论是，使用图17的雾化系统治疗的患者与历史对照相比，早产和不良事件(ae)的给药后合并症的发生率很低且一致。没有被评估为与研究药物、装置或程序相关的治疗紧急不良反应(teae)。在研究的第1天至第4天期间，遵循给药协议，第一部分中发生1例中度鼻塞，而在第二部分中发生5例中度鼻塞和1例严重鼻塞。第一部分中的一名患者和第二部分中的一名患者出现致命的严重不良事件(sae)(培养证实的败血症)，其与研究药物、装置或程序无关，并且未在治疗期间出现。通常，与最初24小时内的给药耐受性相关联的ae发生率很低。仅使用图17的雾化系统给药与使用具有丸剂表面活性剂的雾化系统给药的ae发生率证明了可比性。
149.示例2
150.主动测试肺由呼吸机驱动，以提供触发af2b装置呼吸传感器(类似于图16所示的)以及模拟婴儿的呼吸模式的方式。机械呼吸机(pulmonetic systems)用于驱动训练/测试肺(michigan instruments,inc.)。在成人侧用使用t形件附接到空气回路的测试肺球囊驱动训练/测试肺，以在呼吸期间提供新生儿的细微腹部移动的表现。af2b呼吸传感器(其通常附接到婴儿)附接到肺球囊。在吸气/呼气循环期间球囊的小偏转会触发传感器以进行装置的呼吸致动。成人训练/测试肺与婴儿训练/测试肺机械连结，婴儿训练/测试肺随后用于模拟婴儿的实际呼吸。通过调整呼吸机的设置，可模拟不同的婴儿呼吸模式。气流分析仪(imt analytics)用于确认婴儿呼吸参数。表1概述了主动肺/呼吸机测试的参数。
151.表1.主动肺/呼吸机测试设置
[0152][0153]
通过下一代撞击器进行空气动力学粒度测量。
[0154]
下一代撞击器(ngi)测试按照usp<1601>执行，在使用并以15升/分钟的流速进行采样之前，使用在冰箱中以4至8℃冷冻>90分钟的ngi。每次ngi运行都使用约0.5ml的alveofact
tm
制剂执行。在测试期间，ngi保持在冷却室(保持在5℃)中，同时在冷却室外部使用af2b装置吸入环境空气。如图6至6d描述的喷雾器(没有鼻塞)使用带有适配器的t形件附接到ngi感应端口。吸气和呼气支路保持打开，而t形件的开口端则被堵住。根据as00006对ngi样品进行重量分析。
[0155]
研究概况
[0156]
表2.测试概况
[0157][0158]
结果
[0159]
结果显示，对于所有三个测试的喷雾器而言，所有测试的呼吸机设置(低、中和高)的气动粒度相当。低、中和高设置的质量平均气动粒径mmad和gsd(三个喷雾器)分别为2.3μm和1.5，如下表3所示。
[0160]
表3.结果汇总表
[0161][0162]
结果进一步证明，无论如图26
‑
28所示测试的喷雾器中每一个的呼吸机设置如何，气动粒度分布都是相当的，这显示出跨每个cpap设置(低、中、高)的一致结果。
[0163]
另外，在表4至6和图29至31中示出了逐步的ngi质量值。阶段截止直径指示可通过ngi的每个阶段的最大粒度，其中颗粒的质量在每个cpap设置下通过每个阶段。
[0164]
表4.针对喷雾器189972
‑
0046的ngi阶段质量的概述
[0165][0166]
表5.针对喷雾器189970
‑
0087的ngi阶段质量的概述
[0167][0168]
表6.针对喷雾器189970
‑
0071的ngi阶段质量的概述
[0169][0170]
结论
[0171]
基于结果，从af2b pdap
tm
装置生成的的气动粒度被示为与模拟的自主呼吸设置无关。具体地，无论cpap设置如何，气溶胶颗粒小于3μm，更具体地，在2.0和2.5μm之间的范围内，其中具有1.5至1.6的非常小的几何标准偏差(gsd)。跨所有cpap设置的小于3.3μm的颗粒的细颗粒分数为大约83％。该研究进一步说明，跨cpap设置的范围提供了一致的颗粒输送。
[0172]
另外，在表4至6和图29至31中示出了逐步的ngi质量值。该数据表明，对于每个撞击器阶段而言，粉末质量跨各种cpap设置是一致的。
[0173]
测试还表明，在50psi下cpap流量为6lpm的全剂量输送中，气溶胶液滴尺寸是一致的。在下表7中描述了测试设置。
[0174]
表7.dir90
‑
178/152
‑
气溶胶液滴尺寸(中等鼻塞)
[0175][0176]
下面的表8表明，从剂量开始到最大剂量结束(108毫克的4瓶)，每个雾化装置产生的mmad非常一致，其中针对每个雾化装置的mmad均低于3.0μm(在2.5至3.0μm之间)，gsd介于1.4和1.5之间。这显示使用网不会导致网孔的扩大，从而确保pdap网能够在涵盖表面活性剂的最大允许剂量的寿命的情况下生成mmad小于约3.0μm的雾化颗粒。
[0177]
表8：用于dir90
‑
178/152气溶胶液滴尺寸的ngi结果
[0178][0179]
表9指示用于以不同尺寸的鼻塞直径来测试吸入剂量效率的测试参数。
[0180]
表9.dir90
‑
178/004
‑
鼻塞适配器
[0181][0182]
如下表10的结果所示，各种尺寸鼻塞的输送剂量是一致的，在42％至57％之间(这大大超过了传统装置约6％的输送剂量)。结果显示，小、中和大鼻塞的平均dd分别为51％、45％和50％。这表明鼻塞尺寸对dd没有显著影响。
[0183]
表10：用于dir90
‑
178/004鼻塞适配器测试的输送剂量结果
[0184][0185]1％计算的
[0186]
表11提供了用于确定雾化装置以各种定向输送雾化剂量的效力的测试设置。在0
°
(婴儿仰卧)、90
°
(婴儿侧卧)和180
°
(婴儿俯卧)下测试雾化装置，其中在每个取向下测量输送的剂量。
[0187]
表11.dir90
‑
178/002
‑
取向(中等鼻塞)
[0188][0189]
表12提供了取向测试的结果。结果显示，对于两个给药位置，即0
°
(仰卧)和90
°
(侧卧)而言，对dd没有定向影响，其中平均值分别为69％和70％。在180
°
(俯卧)位置，af2b装置能够对平均dd为46％的所有三个装置的整个0.5ml剂量而言，维持呼吸致动的雾化。这两个结果都表明该系统在所有测试取向上都可靠地生成了气溶胶。
[0190]
表12：用于dir90
‑
178/002定向测试的输送剂量结果
[0191][0192]1％是基于标称0.5ml剂量的sf
‑
ri 1(经验确定为包含25.5mg的sf
‑
ri 1干燥内容物)计算得出的。
[0193]
上面讨论的方法、系统和装置是示例。一些实施例被描述为描绘为流程图或框图的过程。尽管每一个可将操作描述为顺序过程，但是许多操作也可并行或同时执行。另外，可重新安排操作的顺序。过程可具有未包括在图中的附加步骤。而且，可通过硬件、软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言和/或其任何组合来实现该方法的实施例。当在软件、固件、中间件或微代码中实现时，可将用于执行相关联的任务的程序代码或代码段存储在机器可读介质，诸如存储介质中。处理器可执行相关联的任务。
[0194]
应注意，上面讨论的系统和装置仅旨在作为示例。必须强调的是，各个实施例可视情况省略、替代或添加各种程序或组件。此外，关于某些实施例描述的特征可在各种其他实施例中组合。可以类似方式组合实施例的不同方面和元件。此外，应该强调的是，技术在发展，因此，许多元件均是示例且不应被解释为限制本发明的范围。
[0195]
在以上的描述中给出了具体细节以提供对实施例的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些具体细节的情况下实践实施例。例如，已示出公知的结构和技术，而无需不必要的细节，以避免模糊实施例。该描述仅提供了示例实施例，并且不旨在限制本发明的范围、适用性或配置。相反地，前面对实施例的描述将为本领域的熟练人员提供用于实施本发明的实施例的使能描述。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在元件的功能和布置中进行各种改变。
[0196]
上面讨论的方法、系统、装置、图和表是示例。各种配置可以视情况省略、替代或添加各种程序或组件。例如，在替代配置中，可以以与所描述的不同的顺序执行方法，和/或可以添加、省略和/或组合各个阶段。此外，关于某些配置描述的特征可以在各种其他配置中组合。可以以类似方式组合配置的不同方面和元件。此外，技术在发展，并且因此许多元件是示例且不限制本发明或权利要求的范围。另外，本文讨论的技术可以用不同类型的情境感知分类器提供不同的结果。
[0197]
虽然本文已经详细描述了所公开的系统、方法和机器可读介质的说明性和当前优选的实施例，但是应当理解，可以以其他方式不同的体现和采用本发明的构思，并且所附权利要求旨在被解释为包括这些变化，除非受到现有技术的限制。
[0198]
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与通常或常规理解的相同的含义。如本文所使用的，冠词“一”和“一个”指代物体的语法对象中的一个或多于一个(即，一个或至少一个)。作为实例，“一个元件”可以表示一个元件或多于一个元件。如本文所使用的，“约”和/或“大约”在提及可测量值，诸如量、时间上的持续时间等时，包括与指定值有
±
20％或
±
10％、
±
5％或+0.1％的变化，因为这样的变化适用于本文所述的系统、装置、电路、方法和其他实施方式的背景。如本文所使用的，“基本上”在提及可测量值，诸如量、时间上的持续时间、物理属性(诸如，频率)等时，也包括与指定值有
±
20％或
±
10％、
±
5％或+0.1％的变化，因为这样的变化适用于本文所述的系统、装置、电路、方法和其他实施方式的背景。如本文所使用的，包括在权利要求中，如在由“至少一个”或“一个或多个”开头的项目列表中所使用的“以及”指示可以使用所列项目的任何组合。例如，“a、b和c中的至少一个”的列表包括组合a或b或c或ab或ac或bc和/或abc(即，a和b和c)中的任一个。此外，就可能多于一次地出现或使用项目a、b或c的程度而言，a、b和/或c的多次使用可以形成所设想组合的一部分。例如，“a、b和c中的至少一个”的列表还可以包括aa、aab、aaa、bb等。
[0199]
已经描述了几个实施例，本领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明实质的情况下可以使用各种修改、替代构造和等同物。例如，上述元件可以仅仅是更大系统的组件，其中其他规则可以优先于本发明的应用或以其他方式修改本发明的应用。此外，可以在考虑上述元件之前、期间或之后采取许多步骤。相应地，上面的描述不应被视为限制本发明的范围。
[0200]
此外，当在本说明书和权利要求中使用时，词语“包括”、“包含”、“含有”、旨在指定所陈述特征、整数、组件或步骤的存在，但不排除一个或多个其他特征、整数、组件、步骤、动作或组的存在或添加。