用于治疗急性髓系白血病的含有FLT3抑制剂和化疗剂的药物组合物的制作方法

用于治疗急性髓系白血病的含有flt3抑制剂和化疗剂的药物组合物
技术领域
1.本发明涉及用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，其含有fms样酪氨酸激酶-3(flt3)抑制剂和化疗剂的有效治疗组合物；以及使用这类组合物的治疗方法。


背景技术：

2.fms样酪氨酸激酶-3(flt3)为急性髓系白血病(aml)中最常见的突变基因中的一个。突变型flt3(突变型flt3)是指在急性髓系白血病(aml)患者亚群中出现的白血病细胞中表达的突变。flt3中的激活突变，如近端结构域中的基因内串联重复(itd)，出现在约25-30％的新诊断aml病例中(专利文献1)。已知约1/3的急性髓系白血病(aml)患者中发生flt3突变(非专利文献1)。
3.虽然临床上有几种flt3抑制剂可用，但在使用这些flt3抑制剂治疗的aml患者中已观察到耐药性白细胞，并且指示耐药性(非专利文献1)。另外，对于常规的急性髓系白血病(aml)标准化疗，靶向aml干/祖细胞为不可能的，因此疾病在患者中经常复发，并且因此存在长期疗效有限的问题(非专利文件2)。使用阿糖胞苷(cytarabine)(arac)和蒽环霉素(anthracycline)(如柔红霉素(daunorubicin)(dnr)或伊达比星(idarubicin)(idr))单独或组合化疗治疗flt3-itd突变的aml患者也表现出预后较差(非专利文献4)。因此，需要一种可解决由酪氨酸激酶突变引起的耐药性并且有效治疗患有突变型急性白血病的患者的方法。
4.作为解决对flt3抑制剂的耐药性的尝试，研究pi3k/akt、mapk和jak/stat信号通路的抑制剂，以及伴随使用各种flt3抑制剂和化疗剂后的flt3抑制剂(非专利文件3、4、5)。
5.化疗剂是指用于化疗的药品，并且包括阿糖胞苷(arac)、柔红霉素(dnr)、伊达比星(idr)、阿霉素(doxorubicin)等。举例来说，阿糖胞苷为被称为“4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮”的药品；其在临床上用于急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。柔红霉素为由“((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮”的化学名指代的药品；其在临床上用于急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病和卡波西肉瘤。伊达比星为由“(1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-6,11-二氧基-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-ilso-己吡喃糖苷”的化学名指代的药品；其以商标名zavedos销售。阿霉素为由“(7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基噁烷-2-基]氧基-6,9,11-三羟基-9-(2-羟基乙酰基)-4-甲氧基-8,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮”的化学名指代的药品；其以商标名adriamycin销售并且在临床上用于乳腺癌、膀胱癌、急性淋巴细胞白血病等。吉列替尼(gilteritinib)为由“6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2h-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺”的化学名指代的药品；其以商品名xospata销售并且可例如作为半富马酸盐存在。非专利文献
4提出用于治疗急性髓系白血病(aml)的吉列替尼或其盐和化疗剂或其盐的有效组合。
[0006]
[现有技术文献]
[0007]
[专利文献]
[0008]
[专利文献1]韩国未经审查的专利申请公开号10-2018-0124055
[0009]
[非专利文献]
[0010]
[非专利文献1]《分子癌症治疗学(mol cancer ther)》2007；6(7).2007年7月
[0011]
[非专利文献2]《美国国立癌症研究所杂志(j natl cancer inst.)》第106卷,第2期,djt440,2014年2月5日
[0012]
[非专利文献3]《癌基因(oncogene)》.2010年9月16日；29(37):5120-34
[0013]
[非专利文献4]《癌症靶点(oncotarget)》,2019,第10卷,第26期
[0014]
[非专利文献5]《血液(blood)》2016128:1071


技术实现要素：

[0015]
本发明要解决的问题
[0016]
本发明通过提供替代疗法来治疗aml，包括患有flt3突变的患者，可产生更好的治疗结果。
[0017]
用于解决问题的手段
[0018]
flt3为很有前景的白血病治疗靶点并且在大约30％或更多的aml患者中发生突变。然而，由于用于治疗患有急性白血病的患者的靶向酪氨酸激酶中出现点突变，耐药性和难治性的发展越来越受到关注。通过组合结构上不相关的抑制剂和/或不同信号通路的抑制剂以确定是否增强疗效和治疗效果来识别克服这种耐药性的一种方法。
[0019]
本发明的一个方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，其中作为包含fms样酪氨酸激酶-3(flt3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物，组合物与化疗剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用；在这种情况下，flt3抑制剂为选自以下的化合物：式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0020]
本发明的另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，其中作为包含化疗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其与fms样酪氨酸激酶(flt3)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。
[0021]
本发明的又另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合，其包含flt3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物，和化疗剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物；在这种情况下，flt3抑制剂为选自以下的化合物：式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0022]
本发明的另一方面提供药物试剂盒，其包含用于同时、依次或单独施用药物组合物或药物组合的说明书。
[0023]
本发明的另一方面提供使用药物组合物、药物组合或试剂盒治疗急性髓系白血病(aml)的治疗方法。
[0024]
本发明的效果
[0025]
本发明的一个方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，其包含ms样酪氨酸激酶抑制剂、化疗剂或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的治疗有效组合。
[0026]
本发明的另一方面提供使用药物组合物治疗急性髓系白血病(aml)的方法；以及上述药物组合物、药物组合和使用它们治疗急性髓系白血病的试剂盒。
[0027]
通过提供药物组合物、药物组合、治疗方法和试剂盒，可增强患有急性髓系白血病(aml)的受试者，包括存在flt3突变的个体对aml的治疗效果。
附图说明
[0028]
图1示出在用mv-4-11细胞系异种移植的裸鼠中单独或组合施用阿糖胞苷(arac)或蒽环霉素(例如，柔红霉素(dnr))，构成作为flt3抑制剂的5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺和化疗剂后测量平均肿瘤体积的结果。y轴代表平均肿瘤体积，并且x轴代表给药天数。
具体实施方式
[0029]
除非另外定义，否则本发明中使用的所有技术术语具有与本发明的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。另外，虽然本文中描述优选的方法和样品，但类似或等效的方法和样品也包括在本发明的范围内。另外，本说明书中描述的数值即使没有规定也被认为包括“约”的意思。以引用的方式并入本文中的所有出版物的细节均以全文引用的方式并入本文中。
[0030]
本发明的一个方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物、组合、试剂盒或使用它们治疗aml的方法，其包含在有效治疗急性髓系白血病的组合中的fms样酪氨酸激酶(flt3)抑制剂或其任何药学上可接受的盐或其溶剂化物和化疗剂或其任何药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0031]
在本说明书中，急性髓系白血病(aml)为其中造血干细胞转变成恶性细胞、在骨髓中增殖、扩散到外周血并且扩散到全身、侵袭肝脏、脾脏、淋巴腺等的疾病；其可包含具有flt3突变的急性髓系白血病。在一个实施例中，急性髓系白血病可包括突变型flt3多核苷酸阳性髓系白血病、flt3基因中的纵向重复(itd)阳性急性髓系白血病或具有flt3点突变的急性髓系白血病。
[0032]
如本文所用，fms样酪氨酸激酶-3：(flt3)为通常在造血干细胞表面上表达的iii类受体酪氨酸激酶(tk)家族的成员。flt3以及其配体在多能干细胞的增殖、存活和分化中发挥重要作用。flt3在许多aml病例中表达。另外，激活的flt3中d835附近的酪氨酸激酶结构域(tkd)突变以及在近端结构域内和周围具有基因内纵向重复(itd)的激活环分别存在于28％至34％和11％至14％的aml病例中。flt3中的这些激活突变为致瘤性的，并且在细胞中表现出转化活性。具有flt3-itd突变的患者在临床研究中预后较差、复发率较高、初始治疗后缓解持续时间较短(6个月相对于没有flt3-itd突变的患者的11.5个月)、无病生存率降低(16％至27％相对于5年时的41％)，并且降低os(15％至31％相对于5年时的42％)。对于患有flt3-itd的患者，造血干细胞移植(hsct)后复发的发生率也较高(30％相对于2年时没有flt3-itd突变的16％患者)。与一线治疗的预后相似，患有复发/难治性flt3突变阳性aml的患者通过挽救性化疗的缓解率较低，二次复发的缓解期较短，并且flt3突变阴性患者的os降低。
[0033]
在本说明书中，flt3抑制剂包含如以下的物质：4'-n-苯甲酰星形孢菌素(成分名
称：米哚妥林(midostaurin))；6-乙基-3-[[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]氨基]-5-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氨基]-2-吡嗪甲酰胺(成分名称：吉列替尼)；1-(2-{5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1h-苯并咪唑-1-基}喹啉-8-基)哌啶-4-胺(成分名称：克诺拉尼(crenolanib))；1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)尿素(成分名称：奎扎替尼(quizartinib))；2-羟基-1-(2-((9-((1r,4r)-4-甲基环己基)-9h-吡啶并[4
′
,3
′
:4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-基)乙酮(开发代号：flx925)；(s,e)-n-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲氨基)-n-甲基丁-2-炔酰胺(开发代号：ff-10101)；和6-[[(1r,2s)-2-氨基环己基]氨基]-7-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(开发代号：tak-659)；国际专利申请公开号wo2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物；或韩国专利申请号10-2018-0086768(注册号10-1954370)中描述的具有flt3抑制活性的化合物；或呈其任何药学上可接受的盐或溶剂化物如水合物形式的抑制剂，但不限于这些物质。
[0034]
flt3抑制剂可为国际专利申请公开号wo2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物；韩国专利申请号10-2018-0086768(注册号10-1954370)中描述的具有flt3抑制活性的化合物；或呈其任何药学上可接受的盐或溶剂化物如水合物形式的抑制剂，但不限于这些物质。
[0035]
作为flt3抑制剂，国际专利申请公开号wo2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物可为选自以下的化合物：本文描述的式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0036]
作为flt3抑制剂，韩国专利申请号10-2018-0086768(注册号10-1954370)中描述的具有flt3抑制活性的化合物可为选自以下的化合物：本文描述的式3化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0037]
本发明的一个方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，其中作为包含fms样酪氨酸激酶-3(flt3)抑制剂、
[0038]
其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物，组合物与化疗剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用；
[0039]
在这种情况下，flt3抑制剂为选自以下的化合物：式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合，
[0040]
[式1]
[0041][0042]
在式1中，
[0043]
ea为氢、羟基或c
1-4
烷氧基；
[0044]
eb为氢、卤素、c
1-4
烷基或c
1-4
氟烷基；
[0045]
ec和ed彼此独立地为氢或羟基；
[0046]
x'为氢或羟基；
[0047]
k为1至2的整数；
[0048]
每个q彼此独立地为羟基、卤素、c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；
[0049]
z'为式(2)中示出的一价官能团；
[0050]
[式2]
[0051][0052]
在这种情况下，在式2中，n为1至2的整数；
[0053]
每个a彼此独立地为选自羟基、c
1-4
烷基和羟基c
1-4
烷基的官能团，其中至少一个a为c
1-4
烷基；和
[0054]
l为氢、c
1-4
烷基、羟基或羟基c
1-4
烷基。
[0055]
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子可为制药领域已知或常用的那些，例如水、乙醇等。术语“溶剂化物”包括水合物。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
[0056]
如本文所用，术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的药学上可接受的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而变性。
[0057]
在一个实施例中，flt3抑制剂可为选自以下的化合物：式3化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0058]
[式3]
[0059][0060]
在式3中，
[0061]ef
为氟、氯、溴或碘；
[0062]qo
为羟基、卤素、c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；
[0063]
s为1至2的整数；
[0064]ao
为选自羟基、c
1-4
烷基和羟基c
1-4
烷基的官能团；和
[0065]
t为1至2的整数。
[0066]
举例来说，flt3抑制剂可为国际专利申请公开号wo2018-139903中描述的具有激酶抑制活性的化合物；例如，其可为选自由以下组成的组的化合物：表1的编号1至55中列出
的化合物、其任何药学上可接受的盐和包括水合物的溶剂化物。
[0067]
[表1]
[0068]
[0069]
[0070][0071]
举例来说，flt3抑制剂可为韩国专利申请号10-2018-0086768中描述的具有flt3抑制活性的化合物；例如，其可为选自由以下组成的组的化合物：表2的编号1至32中列出的化合物、其任何药学上可接受的盐和包括水合物的溶剂化物。
[0072]
[表2]
[0073]
[0074][0075]
在一个实施例中，flt3抑制剂可为选自由上表2中所示的化合物组成的组中的任一种。
[0076]
在一个实施例中，flt3抑制剂可为5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；或其可为其药学上可接受的盐或其水合物。
[0077]
作为flt3抑制剂，5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺抑制激酶，如已知与aml抗性相关的syk。其中，syk激酶通过直接物理相互作用转录flt3；它对于flt3-itd诱导的骨髓异常增生的发展很重要，并且主要在flt3-itd阳性aml中更活跃。因此，激酶如syk的其它信号通路的激活可为对aml患者治疗耐药的原因。另外，flt3抑制剂和syk抑制剂的组合可为治疗aml患者更有效
的策略。
[0078]
如本文所用，化疗剂是指用于化疗的药品；它们包括无论作用机制如何都可用于治疗癌症的生物(大分子)或化学(小分子)化合物，并且也称为化疗剂或抗肿瘤剂。这类化疗剂为本领域技术人员公知的；它们可为选自由以下物质或其任何药学上可接受的盐或水合物组成的组的化合物。
[0079]
激素和拮抗剂包括以下：氮芥如环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥和美法仑；亚乙基胺和甲基三聚氰胺如噻替哌；甲基肼衍生物如丙卡巴肼；烷基磺酸盐如白消安；亚硝基脲如卡莫司汀或洛莫司汀；三氮烯如达卡巴嗪和替莫唑胺；烷化剂，包括铂配合物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂；叶酸类似物如甲氨蝶呤；嘧啶类似物如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨和卡培他滨；抗代谢物，包括嘌呤类似物，如巯基嘌呤、喷司他汀、克拉屈滨和氟达拉滨；长春花生物碱如长春碱、长春瑞滨和长春新碱；紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇；表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷；喜树碱如拓扑替康和伊立替康；抗癌抗生素如更生霉素、柔红霉素、伊达比星、阿霉素、普利霉素和表柔比星；蒽二酮如米托蒽醌、丝裂霉素和博莱霉素；有丝分裂抑制剂如多拉司他汀；酶如l-天冬酰胺酶；取代脲如羟基脲；分化剂如维甲酸；蛋白激酶抑制剂如伊马替尼或苔藓虫素；蛋白酶体抑制剂如吉非替尼片和硼替佐米；肾上腺皮质抑制剂如氨鲁米特；肾上腺皮质类固醇如泼尼松；孕激素如醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮；雌激素如己烯雌酚；抗雌激素如他莫昔芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、秦哚昔芬、曲沃昔芬、ici 182,780、em-800和托瑞米芬；芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦；雄激素如丙酸睾酮；抗雄激素如氟他胺；和促性腺激素释放剂如亮丙瑞林。
[0080]
化疗剂可为一种或多种，如2、3、4、5、6或7种或更多种。举例来说，可存在两种或更多种化疗剂，例如两种化疗剂可组合使用。
[0081]
化疗剂可为抗代谢物、抗癌抗生素或其组合。
[0082]
抗代谢物可为嘧啶类似物。举例来说，嘧啶类似物可为氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨或卡培他滨，或其任何药学上可接受的盐或水合物。
[0083]
抗癌抗生素可为蒽环霉素类抗生素。蒽环霉素类抗癌物质具有在由四个环组成的糖苷配基中具有一个或多个脱氧糖的结构特征。作为代表性的蒽环霉素抗癌物质，已知柔红霉素和阿霉素。
[0084]
抗癌抗生素可为更生霉素、柔红霉素、伊达比星、阿霉素、普利霉素或表柔比星，或其任何药学上可接受的盐或水合物。
[0085]
化疗剂包括如以下的物质：4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮(成分名称：阿糖胞苷，arac)；((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮(成分名称：柔红霉素：dnr)；(1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-6,11-二氧基-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-ilso-己吡喃糖苷(成分名称：伊达比星：idr)；(7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基噁烷-2-基]氧基-6,9,11-三羟基-9-(2-羟基乙酰基)-4-甲氧基-8,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮(成分名称：阿霉素)；(8s,10s)-10-{[(2r,4s,5r,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6,8,11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-5,7,8,9,10,12-六氢并四苯-5,12-二酮(成分名称：表柔比星)；其任何药学上可接受的盐或水合物形式，但不限于此。化疗
剂可为选自以下中的任一种或多种：阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、阿霉素和表柔比星。化疗剂可为两种或更多种。化疗剂可为阿糖胞苷和柔红霉素的组合。
[0086]
在一个实施例中，化疗剂可为选自由以下组成的组中的任一种或多种：4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；其药学上可接受的盐以及其溶剂化物。
[0087]
在一个实施例中，化疗剂可为选自由以下组成的组中的任一种或多种：4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；其药学上可接受的盐以及其水合物；和
[0088]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式1化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0089]
在一个实施例中，化疗剂可为选自由以下组成的组中的任一种或多种：4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；其药学上可接受的盐以及其水合物，和
[0090]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式3化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0091]
在一个实施例中，化疗剂可为选自由以下组成的组中的任一种或多种：4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；其药学上可接受的盐以及其水合物；和
[0092]
flt3抑制剂可为5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
[0093]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；或其药学上可接受的盐或其水合物；和
[0094]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式1化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0095]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；或其药学上可接受的盐或其水合物；
[0096]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式3化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0097]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮。
[0098]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二
酮；
[0099]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式1化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0100]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；和
[0101]
flt3抑制剂可为选自以下中的任一种：式3化合物、其立体异构体和互变异构体。
[0102]
在一个实施例中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮；和
[0103]
flt3抑制剂可为5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
[0104]
在一个实施例中，急性髓系白血病可为具有flt3突变的急性髓系白血病。
[0105]
在一个实施例中，急性髓系白血病可为突变型flt3多核苷酸阳性急性髓系白血病、flt3内部串联重复(itd)阳性急性髓系白血病或具有flt3点突变的急性髓系白血病。
[0106]
在一个实施例中，作为用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，包括式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的任一种的flt3抑制剂，
[0107]
急性髓系白血病(aml)可在flt3氨基酸序列的酪氨酸激酶结构域(tkd)(flt3-tkd)中具有突变。
[0108]
在一个实施例中，flt3-tkd突变可另外包括内部串联重复(itd)。
[0109]
在一个实施例中，flt3-tkd突变可包括选自以下中的任一种：flt3(d835y)、flt3(f691l)、flt3(f691l/d835y)、flt3(itd/d835y)、flt3(itd/f691l)以及其组合。
[0110]
在根据一个实施例的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物中，flt3抑制剂可为5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；或其药学上可接受的盐或其水合物。
[0111]
在根据一个实施例的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物中，flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物可与化疗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时、依次、倒序或单独施用。
[0112]
在根据一个实施例的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物中，flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物和化疗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物可各自以治疗有效量包括在内。
[0113]
如本文所用，术语“治疗有效量”为当与flt3抑制剂和化疗剂组合施用于受试者或患者时治疗急性髓系白血病的化合物的量。
[0114]
药物组合物中的治疗有效量为当施用于患者时随时间推移不完全抑制预期靶点的生物活性的化合物的量；其可在宽的公差范围内变化并且可以本领域已知的方式确定。剂量将根据每个特定病例的个体需要进行调整，包括待治疗的患者以及待施用的特定化合物、施用途径(口服施用、肠胃外施用)和待治疗的病况。
[0115]
对于特定受试者，在任何时候被证明是治疗有效量的量可对针对所述疾病进行类
似治疗的100％的受试者无效，即使临床医生认为这类剂量为治疗有效量。对应于治疗有效量的化合物的量可取决于癌症的具体类型、癌症的阶段、正在治疗的患者的年龄和其它因素。通常，这些化合物的治疗有效量为本领域公知的。
[0116]
根据一个实施例的药物组合物的施用途径包括口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、经皮、鞘内、肌内、鼻内、经粘膜、皮下和直肠施用；然而，不限于此。
[0117]
在药物组合物中，flt3抑制剂可为5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；其药学上可接受的盐或溶剂化物；例如，flt3抑制剂可口服施用。
[0118]
在药物组合物中，化疗剂可为4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮(成分名称：阿糖胞苷，arac)；其药学上可接受的盐或溶剂化物；例如，化疗剂可通过静脉内注射、腹腔内注射或皮下注射施用。
[0119]
在药物组合物中，化疗剂可为((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮(成分名称：柔红霉素：dnr)；其药学上可接受的盐或溶剂化物；例如，化疗剂可通过静脉内注射、腹腔内注射或皮下注射施用。
[0120]
在药物组合物中，化疗剂可为(1s,3s)-3-乙酰基-3,5,12-三羟基-6,11-二氧基-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-ilso-己吡喃糖苷(成分名称：伊达比星：idr)；其药学上可接受的盐或溶剂化物；例如，化疗剂可通过静脉内注射、腹腔内注射或皮下注射施用。
[0121]
在药物组合物中，flt3抑制剂可以6mg至600mg的量施用。可替代地，flt3抑制剂可以0.1mg至10mg/kg体重/天的量施用。可替代地，flt3抑制剂可以3.7mg/m2至370mg/m2的体表面积的量施用。
[0122]
待施用于患者的组合药品的量可由本领域技术的主治诊断专家使用已知技术并且观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定待施用的化合物的有效量或剂量时，主治诊断专家考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物物种；其大小、年龄和整体健康状况；涉及的特定肿瘤；肿瘤的范围或累及或严重程度；个别患者的反应；正在施用的特定化合物；施用模式；施用的药剂的生物利用度特征；选择的用途；伴随用药的使用；和其它相关环境。举例来说，当口服施用时，日剂量可为约0.001至约100mg/kg，例如约0.005至约30mg/kg，例如约0.01至约10mg/kg患者体重。当静脉内施用时，日剂量可适当地为约0.0001至约81mg/kg患者体重；整体以每天一次或多次剂量的分次剂量施用。另外，经粘膜制剂以按体重约0.001至约81mg/kg的剂量施用；其可每天施用一次或可以分次剂量每天施用几次。举例来说，阿糖胞苷可以每天约27至约81mg的量施用。
[0123]
根据一个实施例的化疗剂的日剂量为约0.001至约100mg/kg，例如约0.01至约90mg/kg，例如约0.1至约80mg/kg患者体重，或约1至约50mg/kg；其可口服、静脉内或腹膜内施用。根据一个实施例的化疗剂的日剂量按患者的体表面积计可为1-500mg/m2、10-200mg/m2或30-45mg/m2。日剂量可每天施用一次或可以分次剂量施用。根据一个实施例的日剂量可根据伴随药品的数量和类型进行调整。
[0124]
作为根据一个实施例的化疗剂，4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮(成分名称：阿糖胞苷、阿糖胞苷、arac)可以约100mg/m2患者
体表面积至约200mg/m2患者体表面积的剂量，例如以约100mg/m2至约200mg/m2的量施用。对于所有患者，无论基线血液学值如何，单药疗法的推荐起始剂量为通过皮下(sc)注射或静脉内(iv)输注的每天200mg/m2的阿糖胞苷，持续5天(120小时)。治疗周期可每两周重复一次。
[0125]
((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮(成分名称：柔红霉素：dnr)可以每1m2患者体表面积约45mg的剂量，例如以约45mg/m2的量施用。对于所有患者，无论基线血液学值如何，组合疗法的推荐剂量为通过皮下(sc)注射或静脉内(iv)输注施用的每天100mg/m2的阿糖胞苷，持续7天(第1-7天)；和通过皮下(sc)注射或静脉内(iv)输注施用的45mg/m2的柔红霉素，持续3天(第1-3天)。如果疾病持续存在，那么可每隔2至4周重复上述组合疗法。
[0126]
根据一个实施例的药物组合物的剂量或组合物中flt3抑制剂和化疗剂的剂量或治疗有效量。可在宽的公差范围内变化；其可以本领域已知的方式确定。剂量将根据每个特定病例的个体需要进行调整，包括待治疗的患者以及待施用的特定化合物、施用途径(口服施用、肠胃外施用)和待治疗的病况。
[0127]
日剂量可以单次剂量或分次剂量施用，或者在肠胃外施用的情况下，可以连续输注给予。
[0128]
在根据一个实施例的药物组合物中，flt3抑制剂和化疗剂可同时、依次或单独施用，而没有特定的时间限制。在本文中，这类施用意在提供两种化合物在患者体内的治疗有效水平。施用之间的间隔可为预定间隔的几秒、几分钟、几小时或几天，并且必要时可暂停。
[0129]
本发明的一个方面涵盖以治疗有效间隔施用或使用所述组合。治疗有效间隔为从将化合物中的一种施用于患者时开始到另一种化合物的剂量限制结束的时间段，在该时间段内，两种化合物组合施用的益处得以维持。因此，组合施用可为同时、依次或按任何次序进行的。
[0130]
共同施用的时间段或周期可总计为1周、28天、1个月、2个月、3个月或4个月，或更长。个别药品可各自在整个持续时间或仅在一个时段或周期的一部分内每天施用。举例来说，在28天周期中，flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物可在所述周期中每天施用，然而化疗剂或其药学上可接受的盐或水合物可针对其一部分施用，如连续5天、连续7天或连续10天；连续5、7和10天可分别为一个时段或周期的前5、7或10天。可替代地，例如，flt3抑制剂可连续21天每天施用一次，并且化疗剂可在同一时段期间每周3次或每周5次施用。当作为两种或更多种化疗剂施用时，每种化疗剂可具有不同的给药周期。举例来说，当阿糖胞苷和柔红霉素的组合与flt3抑制剂一起施用时，flt3抑制剂每天施用一次，持续21天的总施用时段；在同一时段期间，阿糖胞苷可每周施用5次，并且柔红霉素可每周施用3次。
[0131]
根据一个实施例的药物组合物可以任何药学上可接受的量包括在内以供同时、依次或单独使用，作为用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物，其包括flt3抑制剂或其任何药学上可接受的盐或水合物和化疗剂或其任何药学上可接受的盐或水合物。
[0132]
药物组合物可另外包括选自由以下组成的组的一种或多种任选的药学上可接受的添加剂：赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂以及其任何组合。赋形剂为本领域技术人员已知的可用于制备制剂的任何物质，并且可根据需要，例如根据药品的施用模式进行调整。
[0133]
本发明的另一方面提供作为包含化疗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合物，其与fms样酪氨酸激酶(flt3)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。
[0134]
在这种情况下，flt3抑制剂可为选自以下的化合物：式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0135]
本发明的另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(aml)的药物组合(或组合)，其包括flt3抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和化疗剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物；在这种情况下，flt3抑制剂为选自以下的化合物：式1化合物、其立体异构体、互变异构体以及组合。
[0136]
在药物组合中，flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或包括水合物的溶剂化物等；和包括化疗剂或其药学上可接受的盐或水合物的溶剂化物的两种活性成分；可同时、依次或单独施用。
[0137]
如本文所用，术语“组合”或“药物组合”意指通过混合或组合两种或更多种活性成分生产的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如本文公开的化合物和一种或多种额外治疗剂以单一聚集体或剂量的形式同时施用于受试者。术语“非固定组合”意指活性成分如本文公开的化合物和一种或多种额外治疗剂作为单独的聚集体同时、并行或依次施用于受试者，而没有任何特定的时间限制；其中这类施用在受试者体内提供治疗有效水平的活性成分。后者也可适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
[0138]
本发明的另一方面提供药物试剂盒，其包括用于同时、依次或单独施用药物组合物或药物组合的说明书。
[0139]
试剂盒可包括说明书，其包括例如给药方案，其任选地允许执业者(例如，医生、护士)或患者向患有癌症如急性髓系白血病(aml)的患者施用其中含有的组合物或组合。试剂盒还可包括注射器。
[0140]
本发明的另一方面提供使用药物组合物、药物组合或试剂盒治疗急性髓系白血病(aml)的治疗方法。在这种情况下，活性成分可同时、依次或单独施用。
[0141]
flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物；和化疗剂或包含其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分的组合物，可用于治疗患有急性髓系白血病(aml)的受试者。
[0142]
根据治疗方法治疗的受试者包括患有具有flt3突变的急性髓系白血病的受试者。举例来说，急性髓系白血病包括突变型flt3多核苷酸阳性髓系白血病、flt3基因中的柱状重复(itd)阳性急性髓系白血病或具有flt3点突变的急性髓系白血病。
[0143]
如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物，包括人类。哺乳动物的实例包括人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。
[0144]
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”、“以治疗(to treat)”或“治疗(treatment)”包括限制、延迟、阻止、减少或逆转现有症状、疾病、病况或病症的进展或严重程度。
[0145]
本发明的一个方面提供包括以下的组合的用途：flt3抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或化疗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其作为用于制造治疗急性髓
系白血病(aml)药品的活性成分。
[0146]
药物组合物、药物组合、药物试剂盒和治疗方法可使用先前描述的化疗剂的组分、flt3抑制剂或其药学上可接受的盐；或其溶剂化物、这些剂量和施用方法。
[0147]
使用根据本发明的一方面的药物组合物、药物组合、药物试剂盒和治疗方法的flt3抑制剂和化疗剂的组合疗法与flt3抑制剂或化疗剂单独施用时的效果相比具有改进的治疗效果。根据一个实施例的治疗效果代表大于组合中使用的两种或更多种药品的算术总和的协同治疗效果。
[0148]
本文的工业适用性通过一项或多项研究，包括对一个或多个参数的描述对此组合疗法的效用的积极影响来举例说明。
[0149]
在下文中，将借助于工作实例和实验实例更详细地描述本发明。然而，这些工作实例和实验实例仅用于帮助理解本发明，并且本发明的范围在任何意义上均不限于此。
[0150]
[工作实例1]
[0151]
mv-4-11细胞系异种移植小鼠模型
[0152]
在用mv-4-11细胞系异种移植的小鼠模型中，对以下进行比较或组合疗效测试：flt3抑制剂5-氯-n-(3-环丙基-5-(((3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为化合物a)；4-氨基-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮(以下称为阿糖胞苷)；和((8s,10s)-8-乙酰基-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-氨基-5-羟基-6-甲基-噁烷-2-基]氧基-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-9,10-二氢-7h-并四苯-5,12-二酮(以下称为柔红霉素)。
[0153]
mv-4-11细胞系购自美国典型培养物保藏中心(american type culture collection)(atcc)。为了使用此mv-4-11细胞系构建异种移植小鼠模型，5周龄的雌性cann.cg-foxn1nu/crljbgi小鼠(以下称为裸鼠)购自日本查尔斯河实验室有限公司(charles river laboratories japan,inc.)
[0154]
mv-4-11细胞系以5
×
106细胞/10毫升/小鼠皮下接种于侧腹中并且使其生长。在施用前1天选择肿瘤体积为100至300mm3(长
×
宽2×
0.5)的小鼠，将每组的平均肿瘤体积分为4组(5只动物/组)，使得平均肿瘤体积几乎相同，并且每个剂量施用21天的总时段。
[0155]
对照组接受每天一次口服dmso/peg400/dw(比率＝0.5/2/7.5，v/v/v)混合溶液；化合物a组从第1天到第21天以3毫克/千克/天的剂量每天口服施用一次；ctx(阿糖胞苷+柔红霉素)组从第1天到第21天以50毫克/千克/天的剂量接受阿糖胞苷的腹膜内施用，每周5次(每周第1-5天：阿糖胞苷)；柔红霉素以2毫克/千克/天的剂量静脉内施用，每周3次(每周第1-3天：柔红霉素)。在组合组中，化合物a从第1天到第21天以3毫克/千克/天的剂量每天口服施用一次；ctx(阿糖胞苷+柔红霉素)组从第1天到第21天以50毫克/千克/天的剂量接受阿糖胞苷的腹膜内施用，每周5次(每周第1-5天：阿糖胞苷)；并且柔红霉素以2毫克/千克/天的剂量静脉内施用，每周3次(每周第1-3天：柔红霉素)。
[0156]
实验结果在图1中示出。图1示出在用mv-4-11细胞系异种移植的裸鼠中单独或组合使用每种治疗溶液或药品治疗后测量的肿瘤体积(mm3)。从图1的结果看出，可看出在flt3抑制剂和化疗剂组合施用时的抗肿瘤效果。y轴代表平均肿瘤体积(mm3)，并且x轴代表给药天数。肿瘤生长抑制(tgi)由“(1-(药品治疗组的平均肿瘤体积)/(对照组的平均肿瘤体积))
×
100％”计算。本文中，每个治疗组中使用的5只裸鼠中的每一只的肿瘤体积的平均
值被视为平均肿瘤体积。
[0157]
如图1所示，测量每个治疗组在给药21天的时段内的平均肿瘤体积；由此，获得肿瘤生长抑制(tgi)的效果。结果，与仅施用化合物a的组(化合物a组)或仅施用化疗剂的组(阿糖胞苷+柔红霉素(ctx)组)相比，组合组的平均肿瘤体积显著减小。组合组的肿瘤生长抑制(tgi)效果增强(组合组tgi＝75.8％，化合物a组tgi＝34.7％，ctx组tgi＝34.1％)。
[0158]
从使用图1中所示的用mv-4-11细胞异种移植的小鼠疗效模型的实验结果来看，与仅施用flt3抑制剂化合物a的组或仅施用化疗剂(阿糖胞苷和柔红霉素)的组相比，证实在flt3抑制剂和化疗剂(阿糖胞苷和柔红霉素)的组合组中平均肿瘤体积的减少增加，并且表现出改进的抗肿瘤疗效。
[0159]
此组合疗法的效用的工业适用性通过一项或多项研究，包括对一个或多个参数的描述的积极影响来举例说明。
[0160]
迄今为止，本发明已经集中于其具体实例；与本发明有关的本领域的普通技术人员将理解，在不脱离本发明的本质特征的情况下，可以修改的形式实施本发明。因此，所公开的实施例被认为是说明性的而不是限制性意义的。本发明的范围在权利要求中而不是在前述描述中指示，并且在与其等同的范围内的所有差异均应理解为包括在本发明中。