一氧化氮生成系统
1.相关申请的交叉引用本技术要求2019年8月23日提交的美国临时申请序列号62/891,129的权益，该临时申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
2.在人体中，可通过酶一氧化氮合酶(nos)的若干同种型中的任一种产生一氧化氮(no)。no对于哺乳动物免疫反应或防御极为重要，并且是巨噬细胞杀死硕大利什曼原虫(l. major)、牛分枝杆菌(m. bovis)和结核分枝杆菌(m. tuberculosis)以及很多其他种类细菌所用的机制中的细胞毒素剂。no也是有效的抗病毒剂，对引起普通感冒的鼻病毒具有活性。no由免疫细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞等)和气道上皮细胞(例如，传导和呼吸上皮细胞)主要通过诱导型一氧化氮合酶(inos)在气道(例如，上呼吸道)中从l-精氨酸产生。no产生的不足可导致减少的免疫反应和/或微生物生物膜的形成。鼻的no水平的不足已与疾病如原发性纤毛运动障碍和慢性鼻窦炎(crs)关联，并可能与无能力对抗引起普通感冒的病毒剂关联。no的一些生理学性质包括其作为抗炎剂、抗凝剂和/或抗微生物剂的用途。
3.还已探索no在吸入疗法中的用途。吸入性一氧化氮已被用于治疗肺衰竭，并已经证实可增强肺血管舒张和降低肺血管阻力。吸入性一氧化氮也已被美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗新生儿缺氧性呼吸衰竭。其还被证实可改善氧合，并减少对体外膜氧合疗法的需要。
技术实现要素：
4.一氧化氮(no)生成系统的一个实例包含no生成制剂，其包含：稳定的no供体/加合物；亲水粘结剂；和添加剂；其中所述添加剂将控制在所述制剂暴露于有效量的水、水蒸气或者蓝光或紫外(uv)光后从no供体/加合物释放no的速率；和与no生成制剂有效接触(operative contact)的吸入装置。
5.一氧化氮(no)生成系统的另一个实例包含no生成制剂，其包含：稳定的no供体/加合物；亲水粘结剂；和选自碳酸钠、碳酸钠与碳酸氢钠的混合物、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合的碱性材料；其中所述碱性材料赋予no生成制剂为8.5或大于8.5的ph，从而在所述制剂暴露于有效量的水蒸气或水合液体后使no供体/加合物不稳定而释放no；和与no生成制剂有效接触的吸入装置。
6.一氧化氮(no)生成系统的又一个实例包含no可渗透容器，该容器包含附接机构；和容纳在no可渗透容器中的no生成制剂。no生成制剂包含稳定的no供体/加合物，其可在暴露于有效量的水蒸气、水合液体或者蓝光或紫外(uv)光时激活。
7.no生成系统的还另一个实例包含面罩；固定到面罩的外壳，所述外壳包含贮存器，所述贮存器具有位于外壳与面罩的内部之间的no可渗透壁；和容纳在所述贮存器中或待引入到所述贮存器中的no生成制剂，所述no生成制剂包含亚硝酸盐，当暴露于有效量的酸性
缓冲剂时该亚硝酸盐将生成no。
附图说明
8.通过参考以下详细描述和附图，本公开的实例的特征将变得显而易见，在附图中，相似的附图标记对应于类似但可能不相同的部件。为简洁起见，具有先前描述的功能的附图标记或特征可或可不结合它们出现于的其他附图来描述。在一些附图(例如，图9-20)中，数据示出了各种制剂的压缩丸粒的作为时间(x轴)的函数的一氧化氮(no)释放分布或动力学(例如，ppb或ppbv；y轴)。在这些附图/图中，由于与丸粒的不均匀水合相关的变动，故数据显示出宽的数值带。
9.图1a为no生成制剂的一个实例的照片，该制剂形成为两个单体式丸粒，各自在塑料护皮中；图1b为no生成制剂的一个实例的照片，该制剂形成为无塑料护皮的单体式丸粒；图2a和2b为一个实例面罩吸入装置的示意图，示出了处于打开位置(图2a)和关闭位置(图2b)的容留no生成制剂的外壳；图2c为图2b的面罩吸入装置的侧视图，示出了靠近使用者的鼻子和嘴所在的区域放置的no生成制剂；图3a和3b为另一个实例面罩吸入装置的示意图，示出了处于打开位置(图3a)和关闭位置(图3b)的容留no生成制剂的外壳；图3c为图3b的面罩吸入装置的侧视图，示出了靠近使用者的鼻子和嘴所在的区域放置的no生成制剂；图4a为示出另一个实例面罩吸入装置的侧视图的示意图；图4b为沿图4a的线4b-4b截取的横截面视图，描绘了外壳中no生成制剂的多个丸粒；图5为示出图2的实例面罩吸入装置的侧视图和端视图的示意图；图6为示出又一个实例面罩吸入装置的侧视图的示意图；图7为示出还另一个实例面罩吸入装置的侧视图的示意图；图8为包含鼻套管的一个实例吸入系统吸入装置的示意图；图9为描绘来自no生成制剂的一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图10为描绘来自no生成制剂的另一个实例的gsno的一氧化氮(no)释放动力学的曲线图；图11为描绘来自no生成制剂的又一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图12为描绘来自no生成制剂的还另一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图13为描绘来自图12的no生成制剂的实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图14为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；
图15a为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图15b为描绘图15a的实例制剂的gsno在各种相对湿度条件下的一氧化氮(no)释放动力学的曲线图；图16为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图17为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图18为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图19为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图20为描绘来自no生成制剂的再一个实例的一氧化氮(no)释放分布相对于时间的曲线图；图21为no生成系统的一个实例的示意图，该系统包含容器、可形成为圆盘、片剂或其他形状的粘合剂、和剥离型衬垫；图22为贴附到吸入装置的图21的no生成系统的示意图；图23为贴附到吸入装置的no生成系统的另一个实例的示意图；图24a为贴附到吸入装置的光激活no生成系统的一个实例的示意图；图24b为贴附到吸入装置的光激活no生成系统的另一个实例的示意图；图25a为其中包含固体形式的no生成制剂的鼻通气塞的透视图和示意图；图25b为其中包含用于接收液体形式的no生成制剂的贮存器的鼻通气塞的透视图和示意图；图25c为其中包含光激活no生成系统的鼻通气塞的透视图和示意图；图26为贴附到吸入装置的no生成系统的又一个实例的示意图；和图27为描绘no水平(ppm，左y轴)和no2水平(ppm，右y轴)对时间(小时，x轴)的曲线图。
具体实施方式
10.一氧化氮(no)是强效的抗血栓形成、抗炎、抗细菌和抗病毒剂。体内no缺乏可能是遗传的或与多态性有关，或者由利用no产生的上游调节的病理或病原体诱导。no产生的不足可降低粘液纤毛功能(其是气道上皮中的主要先天免疫防御机制之一，也与纤毛摆动频率直接相关)，增加对微生物感染的易感性，和/或促进耐抗生素的细菌生物膜的存留。
11.no吸入疗法向患者的肺中引入no，并因此可增加粘液纤毛功能、降低对微生物感染的易感性和/或促进对细菌生物膜的抵抗。no已被证实对sars-冠状病毒有效，并可能对治疗其他病毒如covid-19或sars-cov-2有效。吸入性一氧化氮的使用可能在其他领域也被证明是有益的，如在肺移植期间，对于治疗肺动脉高压，作为吸入性防腐剂，以及对于全身其他病况的治疗，这些病况包括缺血性中风、心脏病发作、血栓形成和创伤性脑损伤等。
12.本文公开了湿气(例如，水蒸气)激活、水合液体激活、酸性缓冲剂激活或光激活一
氧化氮气体生成系统/装置的实例。在实例装置中，一氧化氮(no)气体根据需要从与湿气激活、水合液体激活、酸性缓冲剂激活或光激活no生成制剂(本文中也称为no释放制剂)的实例接触的吸入装置生成。
13.no生成制剂的实例包含：稳定的no供体/加合物(例如，s-亚硝基硫醇(rsno)粉末或硝普盐)。除了稳定的no供体/加合物外，no生成制剂的一些实例还包含亲水粘结剂和添加剂。添加剂将控制(例如，加速)在制剂暴露于有效量的水蒸气、水合液体或者蓝光或紫外(uv)光后从稳定的no供体/加合物释放no的速率。
14.在一些实例中，no生成制剂呈固体(例如，丸粒/片剂/圆盘)形式，包含稳定的no供体/加合物(例如，rsno (gsno))、添加剂(例如，促进剂)和亲水粘结剂。在一些实例中，可包含润滑剂和/或惰性材料和/或ph控制材料。在一些其他实例中，当no释放制剂是碱性的(例如，ph大于8.5)时，将不包含添加剂/促进剂。
15.在其他实例中，no生成制剂呈溶液或分散体的形式。在这些实例中的一些中，将包含稳定的no供体/加合物(例如，rsno (gsno))以及在一些情况下添加剂和亲水粘结剂的固体形式与水合液体混合。在其他实例中，液体形式的no生成制剂包含亚硝酸盐和酸性缓冲剂。该制剂还可包含如本文所述的添加剂和/或氧涤除剂(scrubber)。
[0016]“一氧化氮加合物”(no加合物)和“no-供体”是指在典型的环境条件(例如，湿气、水合)下或当暴露于特定波长的光时可提供和/或释放no的化合物和官能团。因此，如本文所用，短语“湿气激活no释放制剂”包含当暴露于有效量的水蒸气和/或水合液体(例如，水)时能够释放no气体分子的no供体/加合物。在一个实例中，可在约40%相对湿度至高达100%相对湿度的条件中找到合适量的水蒸气(参见例如图15b)。类似地，“光激活no释放制剂”包含当暴露于各种强度的一个或多个特定波长的光时能够释放no气体分子而生成所需量的no的no供体/加合物。本文公开的no供体/加合物的一些实例可通过湿气、水合液体和光中的两种或更多种来激活。合适的no加合物通常也为表现出表现工艺制备稳定性的能力的那些。
[0017]
此外，短语“酸性缓冲剂激活no释放制剂”包含在暴露于使制剂的ph为大于4至约7.5的酸性缓冲剂时将生成no气体分子的亚硝酸盐。在一些实例中，ph范围为约4.5至约7.0、约4.1至约6.9。
[0018]
在本文公开的一些实例中，一氧化氮生成制剂的一个实例以例如固体形式(例如，使用压力(例如，约25-50kn)的单体式固体或单体式密堆积固体块，例如，丸粒、片剂或圆盘)具体配制，当暴露于加湿空气(如来自使用者的吸入/呼出气；来自空气加湿器；等)时其将在宽范围(约50ppbv至大于约50,000ppbv)内生成气态no，该范围涵盖已被证明对吸入疗法治疗有效的范围。如本文所用，“密堆积”指的是性质上不是粒状，类似于结晶材料的密度。no生成制剂允许在使用者与包含湿气激活no释放制剂的实例吸入装置接触的长时间内自发递送no。
[0019]
在本文公开的其他实例中，一氧化氮生成制剂呈固体形式并容纳在可贴附到或以其他方式引入到吸入装置的容器内。在一些情况下，容器对加湿空气和对no是可渗透的。这种类型的容器使得加湿空气能够与一氧化氮生成制剂接触，并还使得所生成的气态no能够从容器释放。在其他情况下，容器对可见的蓝光和/或青色光(波长范围约400nm至约490nm和/或约490nm至约520nm)和/或紫外光(波长范围约10nm至约400nm)是透明的并且对no是
可渗透的。这种类型的容器使得光能够与一氧化氮生成制剂接触，并还使得所生成的气态no能够从容器释放。
[0020]
在本文公开的其他实例中，一氧化氮生成制剂为密封在包装中的固体或粉末形式，所述包装将防止湿气从外部湿度和液体到达一氧化氮生成制剂，直到其被重构并倒入到贮存器(如图25b中示出的那种)中。
[0021]
在本文公开的还其他的实例中，一氧化氮生成制剂为涂层或粉末，其被加到吸收垫(例如，pig
®
吸收垫)并置于装置(如图25b中描述的那种)中，当向该装置施加湿度或液体时其将生成no。
[0022]
本文公开的系统/装置相对紧凑并消除了对一氧化氮罐(即，压缩气筒中的no)的需要，这简化了系统/装置并降低了系统/装置的成本。
[0023]
使用本文公开的no释放制剂的实例来产生吸入性一氧化氮可证实对抗击(包括预防性使用)和/或减少传染原(例如，病毒、细菌、真菌)、治疗肺衰竭、增强肺血管舒张和降低肺血管阻力及其他涉及炎症、凝血和感染的病况有效。如上文所提到的，吸入性一氧化氮也可用于治疗新生儿缺氧性呼吸衰竭，并可改善氧合及减少对体外膜氧合疗法的需要。使用本文公开的no释放制剂的实例来产生吸入性一氧化氮也可能在其他领域也被证明是有益的，如在肺移植期间、对于治疗肺动脉高压、作为吸入性防腐剂、对于空气消毒等。
[0024]
例如，使用本文公开的no释放制剂的实例通常可增加上皮细胞和免疫细胞内外的no水平，这也可帮助控制纤毛摆动频率。因此，本文所述的实例一氧化氮生成制剂可帮助恢复/增强粘液纤毛功能(如上所述，其与纤毛摆动频率直接相关)。恢复/增强的粘液纤毛功能可增加对慢性定植病原体的防御，并减少或甚至防止疾病延续。另外，从no释放制剂释放的一氧化氮将对可感染鼻窦腔和呼吸系统的其他部分的大多数类型的细菌、病毒和真菌具有直接的杀菌、抗病毒和抗真菌活性。因此，该实例一氧化氮生成制剂可有益于治疗或甚至防止气道感染，包括上气道感染如crs。
[0025]
no生成制剂no生成制剂的一些实例包含稳定的no供体/加合物。在一些情况下，no生成制剂的这些实例包含稳定的no供体/加合物；亲水粘结剂；和添加剂。
[0026]
湿气激活的稳定的no供体/加合物的实例包括例如s-亚硝基硫醇(rsno)粉末或硝普盐。
[0027]
选择用于一氧化氮生成制剂的湿气激活rsno为在人体或别的生物体中天然存在的物质，或能够分解成在人体中天然存在的物质，或为适合人用(例如，摄入、消耗等)的药物。在任何本文公开的实例中，湿气激活rsno或rsno粉末选自s-亚硝基谷胱甘肽(gsno，在人体中天然存在)、s-亚硝基-半胱氨酸(cysno，在人体中天然存在)、s-亚硝基-n-乙酰基-青霉胺(snap，分解成药物青霉胺)、s-亚硝基-青霉胺和s-亚硝基-白蛋白(在脊椎动物中天然存在)。
[0028]
s-亚硝基谷胱甘肽(gsno)为释放no的s-亚硝基硫醇(rsno)分子的一个实例。由于no (由内皮细胞、巨噬细胞、窦上皮细胞等生成)与氧反应形成n2o3，n2o3可提供亚硝鎓离子(no
+
)以与谷胱甘肽的巯基基团反应形成gsno，故在人体中存在gsno。因此，在本文公开的一氧化氮生成制剂中使用gsno不会向鼻腔/气道中引入任何外来或毒性剂。
[0029]
通过用盐酸酸化亚硝酸钠/gsh的混合物并然后分离gsno物质(作为固体结晶)，可
从谷胱甘肽(gsh)制备gsno。或者，gsno可为市售样品。
[0030]
在一些实例中，可在一氧化氮生成制剂中使用非gsno的湿气激活s-亚硝基硫醇(rsno)分子。这些其他s-亚硝基硫醇的实例包括s-亚硝基-半胱氨酸(cysno，在人体中天然存在)、s-亚硝基-n-乙酰基-青霉胺(snap，分解成药物青霉胺)、s-亚硝基-青霉胺和s-亚硝基-白蛋白(在人体中天然存在)。
[0031]
在湿气激活制剂的一个实例中，rsno粉末选自s-亚硝基谷胱甘肽(gsno)、s-亚硝基-半胱氨酸、s-亚硝基-n-乙酰基-青霉胺、s-亚硝基-青霉胺和s-亚硝基-白蛋白。
[0032]
在湿气激活制剂的又一个实例中，稳定的no供体/加合物为硝普盐。
[0033]
s-亚硝基硫醇的一些实例也是光激活/敏感的。光激活/敏感的s-亚硝基硫醇的实例包括s-亚硝基-n-乙酰基-青霉胺(snap)晶体、s-亚硝基谷胱甘肽(gsno)晶体及其组合。
[0034]
在本公开的no生成制剂的实例中，应理解可使用一种或多种亲水材料作为亲水粘结剂。一些实例包括聚醋酸乙烯酯(pva)、聚(乙二醇)(peg)、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚环氧乙烷(peo)、聚丙烯酸乙酯(pea)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)及其变体(例如，聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(pvp-va))，例如，作为物理共混物或混合物，其中每种聚合物都保持其独特的化学性质。也可使用多种其他亲水聚合物中的任何一种，如羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、微晶纤维素、玉米淀粉等和/或其组合。预期在本公开的范围内，可使用聚合物/共聚物或其他亲水材料的各种组合中的任何一种来产生具有所需性质的亲水粘结剂。
[0035]
在一个实例中，所用亲水聚合物的重均分子量可为约5000 mw至约500,000 mw；或约10,000 mw至约200,000 mw。
[0036]
在一个实例中，亲水粘结剂选自聚醋酸乙烯酯(pva)、聚(乙二醇)(peg)、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚环氧乙烷(peo)、聚丙烯酸乙酯(pea)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(pvp-va)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、微晶纤维素、玉米淀粉及其组合。
[0037]
所选择的添加剂能够控制在制剂暴露于有效量的水蒸气、水合液体或光后从no供体/加合物释放一氧化氮的速率。在制剂中包含添加剂使得能够控制no释放随时间的分布，这可增强抗微生物活性和/或治疗益处。在一些情况下，添加剂会加速一氧化氮的释放速率。在一个实例中，no供体/加合物与添加剂的比率(mol/mol)在1:0.5至1:10的范围内。
[0038]
应理解，添加剂为任何合适的还原剂。在no生成制剂的一个实例中，添加剂选自还原型谷胱甘肽、半胱氨酸、抗坏血酸或抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酸酯、铜离子、锌离子、氧化锌颗粒、有机硒物质及其组合。在一个实例中，有机硒物质选自硒代半胱氨酸和依布硒啉(ebeselen)。添加剂的组合的一个实例为还原型谷胱甘肽和抗坏血酸盐。
[0039]
以下为添加剂可如何控制或加速一氧化氮从rsno、特别是从gsno的释放速率的一些实例。经由形成初始n-羟基次磺酰胺物质(例如，gs-n(oh)-sg)，其然后转化成基团gs-，基团gs-可与另一个gsno分子反应以释放no并形成gssg二硫化物物质，谷胱甘肽可提高从gsno的no释放速率。半胱氨酸能够与gsno进行亚硝基转移以形成cysno，cysno比gsno释放no快得多。抗坏血酸或抗坏血酸盐可容易地氧化，形成较小的苏糖结构(3碳糖)。抗坏血酸盐的自发氧化可与gsno的还原相结合以释放no外加gsh。此外，抗坏血酸盐的氧化产物(即，较小的苏糖结构)也是可向gsno提供电子的还原剂，并因此也可促使gsno直接还原成no。在
一个实例中，可让抗坏血酸或抗坏血酸盐在溶液中氧化至多5天，干燥，并然后并入到一氧化氮生成制剂中。有机硒物质可催化从gsno生成no。通过gsh制剂中存在的任何痕量的游离硫醇，铜或锌离子可被还原到其+1氧化态，然后，cu(i)或zn(i)离子可将gsno还原成no和gsh。
[0040]
在一个实例中，no生成制剂还包含润滑剂。当包含时，润滑剂的实例有选自以下的表面活性剂：硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、月桂酸钠、月桂酸锌、棕榈酸钠、棕榈酸锌、抗坏血酸棕榈酸酯及其组合。应理解，润滑剂对于no的生成不是必需的；然而，在一些实例中，润滑剂可使丸粒更坚固并可改变(减慢) no释放动力学。然而，如果在足够高的压力(例如，大于40kn)下压缩固体/丸粒，则没有润滑剂的丸粒应保持在一起(但随着所用压制压力的增加，所产生的no释放在一些情况下可能会变慢)。
[0041]
应理解，包含no供体/加合物的no生成制剂的组分可以任何所需的合适量存在。然而，在一个实例中，稳定的no供体/加合物(例如，s-亚硝基硫醇(rsno)粉末)以no生成制剂的约1重量%至约50重量%、或约1重量%至约30重量%、或约3重量%至约12重量%的量存在；亲水粘结剂以no生成制剂的约15重量%至约90重量%、或大于0重量%至约82重量%、或约15重量%至约82重量%、或约25重量%至约82重量%的量存在；润滑剂(当存在于制剂中时)以no生成制剂的大于约0重量%至约15重量%、或约1重量%至约15重量%的量存在；并且添加剂以no生成制剂的约0.5重量%至约65重量%、或约1重量%至约60重量%、或约3重量%至约60重量%的量存在。当采用氧化锌颗粒作为添加剂时，它们可以no生成制剂的约1重量%至约90重量%的量存在。
[0042]
在另一个实例中，通过添加碱性材料使得包含no供体/加合物的no释放制剂呈碱性(例如，ph大于8.5)。在此实例中，将不包含添加剂/促进剂。如果ph高(大于约8.5)，则gsno不稳定，即使在没有添加剂/促进剂的情况下也会释放no。碱性材料的实例选自碳酸钠、碳酸钠与碳酸氢钠的混合物、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠及其组合。
[0043]
在一个实例中，no生成制剂(包含no供体/加合物)还包含惰性材料，所述惰性材料选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钙、微晶纤维素、二氧化硅及其组合。当制剂中包含惰性材料时，其以no生成制剂的大于约0重量%至约50重量%、或约5重量%至约25重量%的量存在。如本文所用，“惰性材料”指的是不会大大影响no释放的材料(即，导致no释放的速率变化小于10%的材料)。在本文公开的实例中，惰性材料可例如充当抗结块剂、填充剂和/或粘结剂(但应理解惰性材料粘结剂不像亲水粘结剂那样参与吸水)。
[0044]
在一个实例中，no生成制剂(包含no供体/加合物)还包含ph控制材料。应理解，可根据需要使用任何合适的ph控制材料。在一个实例中，ph控制材料选自磷酸钠缓冲剂、磷酸钾缓冲剂及其组合。其他合适的ph控制材料包括碳酸盐、其他磷酸盐或不与一氧化氮反应的任何其他缓冲材料。no生成制剂(包含no供体/加合物)的ph大于9.5。
[0045]
no生成制剂(包含no供体/加合物)的一些实例还包含用于清除由no生成制剂释放的二氧化氮(no2)的吸收剂、将所生成的no2转化回no的试剂或其组合。no2可由o2与no的反应生成，并且可能对接受者/患者有毒。因此，希望除去任何生成的no2以将任何生成的no2转化回no或使使用者吸入的no2保持非常低的水平。可包含碱石灰涤除剂作为吸收剂。如果最终气相中的no2含量大于1-3ppm，则可使用碱石灰涤除剂来除去过量的no2。可将所生成的no2转化回no的试剂或催化剂的一个实例为抗坏血酸浸渍的二氧化硅颗粒。
[0046]
在一个替代的实例中，例如在使用潮解盐(例如，氯化钙)时，包含no供体/加合物的no生成制剂可为两部分体系。使用非常亲水的材料(例如，潮解盐如氯化钙)会增加no的产生，因为丸粒会至少部分地溶解，从而表现得像溶液。
[0047]
包含no供体/加合物的湿气、水合液体或光激活no生成制剂可呈粉末的形式。
[0048]
还可使用不会干扰no生成的粘合剂将包含no供体/加合物的湿气、水合液体或光激活no生成制剂作为涂层或膜施加到表面。
[0049]
在还其他的实例中，可将湿气、水合液体或光激活no生成制剂模制/成形/压制等成任何合适形状或尺寸的固体，例如丸粒、片剂、圆盘等。在一些实例中，所形成的固体可至多约50mm直径
×
约25mm厚度。在一个实例中，所形成的固体为约5mm直径
×
25mm长。超过50mm
×
25mm的尺寸在一些情况下可能是不可取的，因为表面与体积的比率是要考虑的标准，还有吸水的倾向。所形成的固体可重约0.1克至约5.0克；或约0.2克至约0.5克。
[0050]
在一个实例中，no生成制剂10、10’包含单体式成形固体(即，湿气激活制剂的每种组分(例如，rsno、粘结剂、添加剂)存在于单体式丸粒中，而不是两部分体系)。图1a示出了no生成制剂10的一个实例，其呈两个成形的单体式丸粒的形式，每个丸粒包含塑料护皮(当需要机械刚性来降低丸粒脆性时可加上该塑料护皮)。图1b示出了no生成制剂10’的另一个实例，其呈无塑料护皮的成形单体式丸粒的形式。在一个实例中，塑料护皮为聚乙烯。制造护皮的一种实例方法是将所形成的丸粒插入到聚乙烯中、然后用针刺穿护皮以将丸粒固定就位。护皮可根据需要具有任何合适的厚度，例如约150μm厚。
[0051]
应理解，在与容器和/或吸入装置的实例一起使用时，可使用一个或多个单体式丸粒来提供所需量的气态no。
[0052]
包含no供体/加合物的no生成制剂的固体和粉末形式可在水合液体如去离子水或净化水中重构以生成no生成制剂的液体形式的一个实例。
[0053]
代替如本文所定义的no供体/加合物，no生成制剂的其他实例包含亚硝酸盐，其在暴露于酸性缓冲剂和4.1至7.5的ph时会生成no分子。亚硝酸盐可保持呈固体形式(例如，粉末)直至需要生成no，或者它可保持在水溶液中(例如，溶解在水中)直至需要生成no。
[0054]
该实例no生成制剂的粉末形式可包含单独的亚硝酸盐或亚硝酸盐与添加剂和/或氧涤除剂的组合。
[0055]
亚硝酸盐可以是任何水溶性无机亚硝酸盐。一些实例水溶性无机亚硝酸盐包括碱金属和碱土金属亚硝酸盐。具体实例包括li (锂)、na (钠)、k (钾)、rb (铷)、ca (钙)和mg (镁)的亚硝酸盐。大多数其他金属盐也可溶于水，例如al (铝)盐和fe (铁)盐。亚硝酸盐的一个具体实例为nano2。
[0056]
亚硝酸盐可以至多75重量%的量存在于粉末制剂中。在溶液中，最大亚硝酸盐浓度取决于该盐的溶解度。例如，亚硝酸钠在25℃下的溶解度极限为12mol/l，而亚硝酸钾在25℃下的溶解度极限为36.7mol/l。在溶液中范围的低端可能为10
µ
mol/l。在一些实例中，重构溶液可包含8mol/l的nano2和13mol/l的kno2。
[0057]
可包含为还原剂的添加剂的任何实例。在一个实例中，添加剂为抗坏血酸盐或抗坏血酸。在此制剂中，添加剂可减少no2的生成。
[0058]
可使用能够去除氧(其能够与no反应生成no2)并因此能够减少所产生的no2的量的氧清除剂。合适的氧涤除剂的实例有焦亚硫酸钠、肼、碳酰肼、单宁、二乙基羟胺(deha)。可
以约10重量%或更少的量包含氧涤除剂。
[0059]
在此实例中，单独的亚硝酸盐或亚硝酸盐与添加剂和/或氧涤除剂的组合可保持呈粉末形式直至需要用酸性缓冲剂重构该粉末以生成液体形式的no生成制剂no。液体形式的no生成制剂no具有大于4至7.5的ph。酸性缓冲剂可为能够酸化亚硝酸盐以生成no的中等酸。在一个实例中，酸性缓冲剂为磷酸二氢盐和/或磷酸氢二盐。酸性缓冲剂的其他实例包括柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢二盐、乙酸、bis-tris (2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、mopso (β-羟基-4-吗啉丙磺酸)、pipes (1,4-哌嗪二乙磺酸)、bes缓冲盐水、mops (3-(n-吗啉基)丙磺酸)、tes (2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]乙磺酸)、hepes (4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)、dipso (3-(n,n-双[2-羟乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸)、trizma
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(2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇)、马来酸盐或二甲胂酸盐。
[0060]
在另一个实例中，使用试剂盒来生成液体形式的no生成制剂(包含亚硝酸盐)。试剂盒的一个实例包含在水中包含亚硝酸盐的第一溶液，并还包含包含酸性缓冲剂和添加剂的第二溶液。在第一溶液中，可使用亚硝酸盐的任何实例。在第二溶液中，可使用酸性缓冲剂和添加剂的任何实例。
[0061]
在此实例中，第一溶液和第二溶液可分开保持直至需要生成no。当合并时，第一溶液和第二溶液形成液体形式的no生成制剂no。液体形式的no生成制剂no的此实例也具有大于4至7.5的ph。
[0062]
试剂盒的其他实例包含粉末制剂和重构溶液。粉末制剂和重构溶液可分开保持直至需要生成no。当合并时，粉末制剂和重构溶液混合形成液体形式的no生成制剂no。在一个实例中，粉末制剂包含no加合物/供体(和在一些情况下亲水粘结剂)而重构溶液包含水合液体和添加剂。在另一个实例中，粉末制剂包含亚硝酸盐(和在一些情况下氧涤除剂)而重构溶液包含酸性缓冲剂和还原剂添加剂。
[0063]
在任何no制剂实例中，固体(例如，丸粒/片剂/圆盘等)或重构的液体(例如，丸粒、片剂或粉末在水合液体中，或包含亚硝酸盐和酸性缓冲剂的液体形式)可在系统中使用预定量的时间(例如，使用者可能会被告知将生成“x”ppm的no达“y”小时)，之后使用者可能会被引导更换丸粒或引入新鲜液体。在又一个实例中，可使用no检测器来指示no生成制剂何时不再生成所需量的no。在还又一个实例中，固体可配制为在no生成制剂不再生成所需量的no时溶解。
[0064]
容器本文设想了若干不同的容器。容器的一些实例充当外包装，其保护no生成制剂免于过早的水蒸气和/或光暴露和/或免于过早的水合，并且其可在使用前去除。容器的其他实例用于在使用期间容纳no生成制剂(并因此可为no可渗透的)。在本文公开的一些实例中，其中具有no生成制剂的容器在使用前被容留在外包装容器内。现在将描述若干不同的容器。
[0065]
本文公开的no生成制剂的任何实例都可容纳在外包装中，如箔或塑料小袋(例如，双轴取向的聚对苯二甲酸乙二醇酯，如市售的mylar
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)。这种类型的外包装用于将no生成材料与可能影响no生成制剂的有效性和时间释放特性以及其使用寿命的湿度和光密封隔离。在一些实例中，外包装气密密封固体形式的no生成制剂。在这些实例中，使用者将在使用前从外包装中取出呈丸粒、圆盘或片剂形式的固体no生成制剂。在一些实例中，外包装气
密密封容纳no生成制剂的小袋或其他保持器。在这些实例中，使用者将在使用前从外包装中取出no可渗透小袋或保持器。在一些实例中，外包装气密密封no生成制剂的粉末。在这些实例中，当外包装被打开时，粉末是即用于水合或酸性缓冲剂暴露的，很可能在外包装本身内。在又一个实例中，外包装可为具有两(2)个腔室的单个容器，一个腔室用于no生成制剂，第二个腔室用于水合液体或酸性缓冲剂。两个腔室的组分可以机械方式强制共混于一起。这样的容器还可具有孔隙或膜以便于混合后no的逸出。在又一个实例中，外包装气密密封涂覆有或包含no生成制剂的吸收垫。在这些实例中，将吸收垫从气密密封的外部容器中取出以进行湿度和/或液体激活。还有一种方法是在预混合安瓿中供给no生成制剂，该安瓿可被打开并倒入到装置如图26中所描述的那种中。
[0066]
容器的其他实例用于在使用期间容纳no生成制剂(并因此可为no可渗透的)。合适的容器的一个实例为小袋。
[0067]
no可渗透容器可为织造或非织造材料(例如，布、织物等)。在一些实例中，no可渗透容器为由塑料、金属或不会干扰no生成并且不会吸收/吸附所生成的no的别的材料制成的硬壳。在一个实例中，no可渗透容器选自织造材料、非织造材料、塑料材料和金属材料。
[0068]
no可渗透容器也可是多孔的。孔隙可为纳米孔隙(例如，具有约1nm至小于1000nm的直径)或微米孔隙(例如，具有约1μm至小于1000μm的直径)。
[0069]
当no生成制剂对水蒸气敏感时，容器可为对加湿空气和对no可渗透的。这种类型的容器使得加湿空气能够与一氧化氮生成制剂接触，并还使得所生成的气态no能够从容器释放。适用于空气和no可渗透容器的材料的实例包括聚乙烯、聚酰胺、聚四氟乙烯(ptfe)、聚丙烯、聚偏二氟乙烯等。
[0070]
当no生成制剂对光敏感时，容器可对蓝光和/或uv光是透明的并且对no是可渗透的。用于该容器的no可渗透且光透明材料的实例包括聚碳酸酯，如聚碳酸酯径迹蚀刻膜。市售的no可渗透且光透明膜包括whatman
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nuclepore
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径迹蚀刻膜(来自ge healthcare)和traketch
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(来自sabeu)。这些膜可以是纳米孔隙的(例如，直径为约1nm至小于1000nm)或微米孔隙的(例如，直径为约1μm至小于1000μm)。
[0071]
no可渗透容器的一些实例包含附接机构。附接机构可用于将no可渗透容器(和其中的no生成制剂)固定到吸入装置或其他外壳的内侧或外侧。附接机构的一些实例在图21至23中示出。
[0072]
在图21中，容器32为小袋并且附接机构包括被剥离型粘合剂衬垫44覆盖的粘合剂42。粘合剂42位于容器32的一个表面上，并且剥离型粘合剂衬垫44覆盖粘合剂42直至被使用者移除。粘合剂的一个实例为压敏粘合剂或双面粘合剂。当剥离型粘合剂衬垫44被移除时，粘合剂42可将容器32固定到吸入装置如面罩12的内侧，如图22中所示。
[0073]
附接机构的另一个实例为夹子。图23中示意性地示出了夹子46。夹子46的一部分附接到容器32(例如，小袋)，而夹子46的另一部分附接到吸入装置，如面罩12。虽然已示意了夹子46，但应理解，可使用其他实例机械附接机构来代替夹子，其实例包括钩子、夹钳、销等。
[0074]
容器32可使用任何合适的方法制备，包括模制方法、3d打印方法等。
[0075]
容器32的一些实例还包含在容器32的表面上或定位于容器32的外侧的过滤器，该过滤器包括用于清除由no生成制剂释放的二氧化氮(no2)的吸收剂、用于将所生成的no2转
化回no的试剂或其组合。在一些实例中，过滤器为二氧化氮(no2)过滤器。no2过滤器可定位成在输出气体no被患者吸入之前接收输出气体no。在一些实例中，no2过滤器可定位于容器32的外侧上将面向使用者的嘴和/或鼻子的表面上。no2过滤器的一些实例从no气体除去至少一些二氧化氮。例如，可使用硅胶过滤器(具有经预调节的二氧化硅颗粒)或碱石灰涤除剂作为no过滤器。这些过滤器可将no2降低至与生理无关的水平。no2过滤器的其他实例将二氧化氮转化回一氧化氮。这种转化是合乎需要的，因为没有no有效载荷以被清除(吸收)的no2的形式损失，而是被还原回no。这种类型的no2过滤器的一个实例包括抗坏血酸浸渍的二氧化硅颗粒。
[0076]
吸入装置在一些实例中，一氧化氮(no)生成系统还包含与no生成制剂有效接触的吸入装置。吸入装置的实例包含面罩、鼻套管、鼻枕(在本文中也称为“鼻通气塞”)和呼吸机。
[0077]
在no生成系统的一个实例中，吸入装置包含面罩12。图2-7示出了合适的面罩配置的各种实例。图22-24也示出了合适的面罩配置的各种实例。图22-24中示出的实例还包括容器32的不同实例。在一些面罩12实例中，no生成制剂10、10’单独制造并然后引入到面罩12中。在其他面罩实例中，no生成制剂10、10’可制造为面罩的一部分。
[0078]
可使用面罩12 (也称为过滤呼吸器)来保护呼吸系统免受微粒或化学试剂的影响。面罩12可设计成最大限度地减少传染性疾病的传播或保护呼吸系统免受周围大气中有毒物质或过敏原的影响。另外，面罩12可用于防止吸入可能存在于大气中的工业或城市灰尘或污物、化学品、过敏原等。当一个人与其他人靠得很近时，或者如果存在不希望有的大气介质(atmospheric agent)，则可使用面罩12来保持呼吸孔口周围的封闭空间。另外，感染者可佩戴面罩12以保护附近的其他人免受其病原体的侵害。应理解，虽然本文公开的面罩是在人的背景下描述的，但本文设想并公开了对任何呼吸生物的解剖特征的适应。例如，面罩可适应于狗、猫和马。
[0079]
在一个实例中，no生成制剂10、10
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(例如，呈固体圆盘、丸粒等的形式)可被放置在面罩12内而不固定或贴附到其上。在此实例中，no生成制剂10、10’在面罩12中保持松散。在一些实例中，no生成制剂10、10’被容纳在no可渗透容器32内，并且no可渗透容器32将设置在面罩12中而不被贴附到其上或以其他方式固定到其上。
[0080]
在另一个实例中，面罩12包含外壳14 (在图2a-2c和3a-3c中)来保持no生成制剂10、10’有效靠近于使用者的嘴或鼻子中的至少之一。图 2c和3c示意了在使用者脸上适当位置的面罩12，并还示意了有效靠近于使用者的嘴或鼻子中的至少之一的no生成制剂10、10’。
[0081]
在图2a-2c和3a-3c中示出的实例中，外壳14选择性地打开和关闭。图 2a和3a描绘了处于打开位置的外壳14的门(例如，其用于将no生成制剂10、10’引入到面罩12中)，而图 2b和3b描绘了处于关闭位置的外壳14的门(例如，其在当需要向使用者引入no气体时使用)。
[0082]
图2a和图3a中示出的打开配置描绘了安装在外壳14的门中的四(4)个单体式固体丸粒/片剂。每个单独的单体式固体丸粒/片剂都为no生成制剂10、10’的一个实例。因此，no生成制剂10、10’包含单体式固体。应理解，可使用任何数量的将在给定时间生成所需水平的no气体的单体式丸粒/片剂作为no生成制剂10、10’。因此，当一起使用多个单体式固体丸
粒/片剂时，所述多个单体式固体可统称为no生成制剂10、10’。故在一些实例中，no生成制剂10、10’包含多个单体式固体。
[0083]
在图2a和3a中示出的实例中，每个单体式丸粒/片剂(例如，no生成制剂10、10’)可在外壳14的门中卡扣在位。在其他实例中，每个单体式丸粒/片剂(例如，no生成制剂10、10’)可滑入到外壳14的门中限定的相应接收器中。也可使用其他合适的机构来将单体式固体形式的no生成制剂10、10’容留在外壳14中。
[0084]
虽然门示出为能够绕活动铰链旋转打开，但应理解，外壳门可以某种方式配置/设计，使得其可通过任何合适类型的运动选择性地打开和关闭，例如，旋转、滑动、翻转等。应理解，图2a-2c和图3a-3c中示出的外壳14为实例，但任何合适的附接结构或装置都可用作外壳14。例如，面罩12的外壳可包含瓣状物或小袋(在内部或外部)，其可接收和容留no生成制剂10、10’。
[0085]
在图3a中示出的面罩吸入装置(面罩12)的实例中，外壳14还包含与no生成制剂10、10
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(示出为rsno片剂/丸粒)有效接触的空气加湿器22；与空气加湿器22流体连通的空气泵20；及与空气加湿器22和与空气泵20可操作地连接的电源(在图中示出为电池24)。如图3a中所示，外壳14具有穿过其中限定的空气入口18。空气泵20可连接到空气入口以将由空气加湿器22生成的任何水蒸气输送通过空气入口18和因此到no生成制剂10、10’附近内。应理解，“流体连通”应广义解释为包括例如液体和气体。
[0086]
如图3b中所示，空气加湿器22和空气泵20足够小以装配在外壳14上或外壳14中。电池24的功率可能足以运行空气加湿器22和空气泵20两者，或单独的电池24可与空气加湿器22和空气泵20可操作地连接。空气加湿器22可用于本文公开的任何实例中以在有或没有可能来自使用者的呼气的湿气的情况下生成湿气(例如，水蒸气)。空气泵20可用于将所生成的水蒸气输送到no生成制剂10、10’附近内，并还可将所生成的no气体输送给使用者。
[0087]
面罩吸入装置的又一个实例未示出，但类似于图8中示出的实例系统。在此实例中，面罩吸入装置包含：与面罩12可操作地连接的空气泵20；与空气泵20流体连通的空气加湿器22；和用于容留no生成制剂10、10’的容器32，容器32与空气加湿器22和与面罩12流体连通。在还又一个实例中，面罩吸入装置还包含：与容器流体连通的气体混合器；与气体混合器可操作地连接的第二空气泵；可操作地连接在气体混合器与面罩之间的no传感器；和与no传感器及与气体混合器可操作地连接的反馈控制器。此实例类似于图8中示出的系统，不同之处在于鼻套管34 (图8中)被替换为了面罩12。在此实例中，面罩12可不具有外壳14，但可具有转接器以附接也与容器32流体连通的导管(例如，管)。
[0088]
在还其他的实例中，面罩12的外壳14可配置为接收和容纳生成no气体的液体。在一些实例中，外壳14至少部分地限定贮存器，该贮存器将接收预定体积的其中溶解(或分散)有no生成制剂10、10’的水合液体。在这些实例中，可将固体no生成制剂10、10’与规定/预定体积的水混合，然后可将此重构溶液倒入到外壳14中。在其他实例中，外壳14至少部分地限定贮存器，该贮存器将接收预定体积的液体形式的no生成制剂，该no生成制剂包含溶解在酸性缓冲剂中的亚硝酸盐。在这些实例中的一些中，可将包含亚硝酸盐的粉末与规定/预定体积的酸性缓冲剂混合，然后可将此重构溶液倒入到外壳14中。在这些实例中的其他实例中，可将亚硝酸盐的水溶液与酸性缓冲剂混合，然后可将该混合溶液倒入到外壳14中。在还其他的实例中，外壳可含有吸收剂，该吸收剂涂覆有no生成制剂或可容留液体形式的
no生成制剂。
[0089]
这些实例中的一个在图26中示出。在此实例中，外壳14部分地限定贮存器60并包含定位在面罩12的内部与贮存器60的内部之间的贮存器壁62或过滤器64。贮存器壁62或过滤器64可由无孔的no可渗透材料如聚氨酯、聚(四氟乙烯)等制成。由这种类型的材料制成的贮存器壁62或过滤器64将允许no气体通过其中渗透(例如，到面罩12中)，但也将抵抗含有no生成制剂10、10’的水合液体或液体形式的no生成制剂的其他实例的酸性缓冲剂的泄漏。换言之，贮存器壁62或过滤器64对于水合液体或酸性缓冲剂是不可渗透的但是是no可渗透的。因此，贮存器壁62或过滤器64使得在贮存器60内生成的no气体能够被使用者吸入而不允许液体逸出。当过滤器64定位于面罩12的内部与贮存器60的内部之间时，过滤器64可包括用于清除由no生成制剂释放的二氧化氮(no2)的吸收剂、用于将所生成的no2转化回no的试剂或其组合。
[0090]
在这些实例中，外壳14可能不能在打开位置与关闭位置之间移动(例如，如图2a和2b中所示)，但可包含可密封的输入端口66，液体可在该输入端口处引入到贮存器60中。可使用可移除的帽68来密封可密封的输入端口66。
[0091]
虽然未在图26中示出，但该实例还可在贮存器60中包含吸收剂材料。吸收剂材料将吸收液体(例如，酸性缓冲剂的水合液体)，但将允许no气体渗透出材料并通过贮存器壁62或过滤器64。可包含在贮存器60中的吸收剂材料的实例包括棉球或压缩棉或不会影响no的产生的类似材料。在这些实例中，可密封的输入端口66可配置为更大的开口或门以引入吸收垫和液体形式的no生成制剂的实例，或以引入含no生成制剂的吸收垫和激活液体(例如，水或酸性缓冲剂)。
[0092]
图26中的贮存器60也可接收其中容纳固体no生成制剂10、10’的容器32。
[0093]
图26中未示出的另一配置为使用风扇将由no生成制剂生成的no吹出贮存器并吹向吸入装置的使用者。
[0094]
同样，虽然图26中未示出，但应理解，装置的该实例可包含额外的过滤器，该过滤器含有将把任何no2转化为no的试剂或催化剂。该过滤器可定位在贮存器壁62或过滤器64与面罩12的内部之间以防止no2到达使用者。
[0095]
图26中示出的实例还可包含换向阀(未示出)，该换向阀将呼出气引导出装置(例如，面罩12)而不与容纳no生成制剂的贮存器60相互作用。此阀的设计将允许吸入气移动通过no生成制剂并进入到使用者的嘴和/或鼻子中。
[0096]
图26中示出的实例还可包含腔室(流体连接到贮存器60)，在呼吸暂停期间和在通过换向阀呼气期间，放出的no可在该腔室中积聚。储存的no然后可在吸入期间以脉冲浓度利用。
[0097]
在可接收重构溶液或分散体(例如，其中具有no生成制剂10、10’的水合液体)或液体形式的no生成溶液的另一个实例的任何实例面罩12中，应理解，外壳14(和因此贮存器60)可与面罩12一体地形成，或者可为附接到面罩12的单独的外壳14。
[0098]
图4a-图7中描绘的实例示意了用于将no生成制剂10、10’实施到面罩12中的一些附加配置。图 4a和4b示意了no生成制剂10的多个单体式丸粒/片剂可如何布置在外壳14中的另一个实例。在此实例中，外壳14可包含用于no生成制剂10的单体式丸粒/片剂的个体接收器。或者，可将no生成制剂10的单体式丸粒/片剂固定到可装载到外壳14中的帽环上。
[0099]
图5-7中的配置还包含止回阀，如吸入止回阀16 (图2a-2c和图5)、呼出止回阀16'(图6)或吸入止回阀16和呼出止回阀16'两者(图7))。止回阀16、16'可帮助防止呼出的空气返回到no生成制剂10、10’中，因为这可能不合需要地从系统排出no气体。
[0100]
图5和7中示出的实例还示意了过滤器26，该过滤器定位于面罩12的外侧上，靠近止回阀16中的单通。该过滤器26可为n95或n99过滤器。
[0101]
在实例中，面罩12包括过滤面罩。如本文所用，过滤面罩指的是至少覆盖佩戴者的鼻子和嘴并包含过滤元件19以从通行经过过滤元件19的空气移除污染物和/或颗粒的面罩。如图4a中所示，面罩主体13为过滤元件19，其模制为适配佩戴者的面部轮廓。如气流方向箭头15所描绘，过滤元件19为双向过滤器，其将在吸入和呼出期间过滤空气。如图4a中所描绘，外壳14通过面罩主体13装配并附接到其上。如图4a和图4b中所描绘，no生成制剂10分布在外壳14的内壁21中限定的孔17周围。在图4a中示出的实例中，外壳14的外壁23可由上述无孔的no可渗透材料构成。在另一个实例中，外壳14的外壁23可由无孔的no不可渗透材料构成。如图5中所示，吸入止回阀16将打开以允许空气沿吸入方向通行经过外壳14的外壁23。吸入止回阀16将关闭以阻断空气沿与吸入方向相反的呼出方向通行经过外壳14的外壁23。如图5中所描绘，过滤器26可连接到外壳14以在空气通行经过吸入止回阀16之前过滤空气。该过滤器26可具有任何期望的过滤特性，例如过滤器26可为n95过滤器或n99过滤器。应认识到过滤器26与过滤元件19并行地运行。因此，过滤器26和过滤元件19的流动特性是相互依存的。例如，如果与过滤器26相比，太容易将空气吸过过滤元件19，则大部分空气将采取通过过滤元件19的最小阻力路径。
[0102]
图6中描绘的实例与图4b中描绘的实例相似，其中在面罩主体13上安装了呼出止回阀16'。呼出止回阀16'将打开以允许空气沿呼出方向27通行经过面罩主体13。呼出止回阀16’将关闭以阻断空气沿与呼出方向27相反的吸入方向通行经过止回阀16’。因此，呼出止回阀16’可允许呼出的空气中的至少一部分绕过过滤元件19以例如降低湿度，否则湿度可能积聚在由面罩12和佩戴者的面部31 (参见例如图3c)界定的内部空间29中。如图7中所描绘，本公开的实例可包含如图5中所示带有过滤器26的吸入止回阀16与如图6中所示的呼出止回阀16'的组合。
[0103]
现在参考图8，吸入装置的另一个实例包含吸入系统，其包含：空气泵20；与空气泵22流体连通的空气加湿器30 (水合器)；用于容留no生成制剂10 (示出为罐内的若干rsno丸粒/片剂)的容器32 (例如，罐)，容器32与空气加湿器30流体连通；和与容器32流体连通的鼻套管34 (或呼吸机(未示出))。该实例包含图8顶部处示出的配置，但没有气体混合器36或no传感器38。然而，应理解，如果在此配置中需要，可以使用no传感器38。
[0104]
在另一个实例中，吸入系统还包含：与容器32流体连通的气体混合器36；与气体混合器36可操作地连接的第二空气泵20’(在图8的底部处示出)；可操作地连接在气体混合器36与鼻套管34 (或呼吸机)之间的no传感器；和与no传感器38及与气体混合器36可操作地连接的反馈控制器40。
[0105]
第二空气泵20’将含氧气体引入到气体混合器，在其中，含氧气体与no气体混合形成输出气体，该输出气体被输送至吸入装置(例如，鼻套管34，或在其他实例中，面罩12或呼吸机)。含氧气体可为至少基本上纯净的氧气o2、或空气、或包含氧气的低氧气体。虽然图8中示出了空气泵20'，但含氧气体可自任何合适的气体源(例如，压缩气筒(未示出))递送，
所述气体源可调节含氧气体的流量，或可连接到流量控制器以调节含氧气体进入气体混合器的流量。可使用任何合适的气体流速。作为一个实例，含氧气体的流速可在约50ml/min至约5l/min的范围内。在另一个实例中，可调节含氧气体的流量，使得输出气流含有约20%的氧至约99.99%的氧。在一个实例中，可使用100%的空气饱和度作为含氧气体，其对应于输出气流中约10mg/l (ppm)的o2。
[0106]
应理解，可使用no传感器38来监测来自容器32 (或来自气体混合器36，如果系统中存在的话)的输出气流中的no水平。可能需要监测no水平以避免形成no
2 (二氧化氮，其可由o2与no反应生成并且对于接受者/患者来说可能是不希望的)。可使用任何合适的no传感器38。
[0107]
在一个实例中，no传感器38为shibuki型传感器(未示出)，其基于气体渗透膜后面内部铂(pt)电极位置处no向硝酸盐(no
3-)的氧化。
[0108]
no传感器38的另一个实例为安培计型no传感器，其表现出相对快速的响应时间，并且工作电极的高表面积产生比shibuki配置大的电流。
[0109]
一些实例还包含no2传感器，其可用来监测来自容器32 (或来自气体混合器36，如果系统中存在的话)的输出气流中的no2水平。
[0110]
no传感器数据(即，输出气流中的no浓度和/或输出气流中的no2浓度)可例如由反馈控制器40使用，以调节系统而在递送端处实现至少基本上恒定的no浓度。该数据还可用于调节输出气流的流量。
[0111]
no的目标水平可基于使用no的给定应用。取决于患者和应用，目标水平可能非常低或非常高。作为实例，新生儿吸入疗法的no目标水平可在约10ppm至约70ppm的范围内，并且在绕道手术期间为防止血小板和其他细胞的激活而应生成的no的目标水平可在约190ppm至约210ppm的范围内。此外，对于抗微生物应用，如对于肺部感染，吸入疗法可使用较低的no水平，例如在约500ppb至约10ppm的范围内。
[0112]
如上面所提到，也可使用传感器数据来确定输出气流中是否存在不希望的量的no2。如果存在不希望的量的no2，则系统上的警报可能会被激活。此外，吸入装置中可在输出气流即将经由例如鼻套管34、面罩12、鼻通气塞(参见图25a-25c)或呼吸机(未示出)递送给患者之前包含碱石灰涤除剂或其他no2清除剂。如果最终气相中no2含量大于1ppm-3ppm，则碱石灰涤除剂可除去过量的no2。
[0113]
在与图8类似的其他实例中，空气加湿器22可被替换为水合液体(例如，水)的贮存器。所述贮存器可配置为将规定/预定体积的水合液体引入到容器32中，并因此与其中容纳的no生成制剂10、10’接触。在容器32内，水合液体将激活no气体的生成。在一些实例中，no生成制剂10、10’被设计成在其与规定体积的水合液体混合时释放规定体积的no气体。no气体然后可被输送到气体混合器36，在那里，其与含氧气体混合并被递送给患者。在这些实例中，贮存器可为可再填充的，从而可引入新鲜的水合液体。另外，容器32可为可再填充的，从而可除去用过的液体，并且可在已进行no气体生成的周期之后引入no生成制剂10、10’的新鲜固体丸粒/片剂。
[0114]
在与图8类似的还其他实例中，空气加湿器22可被替换为酸性缓冲剂的贮存器(有或没有添加剂和/或氧涤除剂)。所述贮存器可配置为将规定/预定体积的酸性缓冲剂引入到容器32中，并因此与其中容纳的亚硝酸盐(呈粉末或水溶液形式)接触。在容器32内，酸性
缓冲剂将酸化亚硝酸盐并激活no气体的生成。在一些实例中，酸化的亚硝酸盐被设计成释放规定体积的no气体，例如，约1ppm至约250ppm。no气体然后可被输送到气体混合器36，在那里，其与含氧气体混合并被递送给患者。在这些实例中，贮存器可为可再填充的，从而可引入新鲜的酸性缓冲剂。另外，容器32可为可再填充的，从而可除去用过的液体，并且可在已进行no气体生成的周期之后引入新鲜的亚硝酸盐(呈粉末或水溶液形式)。
[0115]
虽然已将面罩12和鼻套管34示出为吸入装置的实例，但应理解，根据本公开的实例可使用用于将输出气流递送到使用者/患者的气道的呼吸机或任何其他合适的设备。
[0116]
在一些实例中，no生成制剂10、10’容纳在容器32的实例中，并且容器32被引入到吸入装置。在一些实例中，容器32可简单地放置在吸入装置内。在其他实例中，如图21和22中示出的那些，no可渗透容器32经由附接机构贴附到吸入装置。在这些实例中的每一个中，吸入装置为面罩12。
[0117]
在图22中示出的实例中，面罩12的内表面与粘合剂42接触(在移除衬垫44之后)并将容器32容留在面罩12内。容器32和因此no生成制剂(其在此实例中为湿气激活的)被保持有效靠近于使用者的嘴或鼻子中的至少之一。
[0118]
在图23中示出的实例中，面罩12的内表面包含接收部分，该接收部分可将夹子46和因此容器32固定到面罩12。经由夹子46，容器32和因此no生成制剂10、10’(其在此实例中为湿气激活的)被保持有效靠近于使用者的嘴或鼻子中的至少之一。
[0119]
在图22和23中示出的实例中，使用者的呼吸递送足够的湿度以释放气态no，该气态no在正常呼吸时被吸到鼻子和嘴中。然而，这些实例还可包含空气加湿器22和空气泵20。
[0120]
在其他实例中，稳定的no供体/加合物是蓝光或紫外(uv)光可激活的，并且no生成系统还包含定位为照射no生成制剂10、10’的蓝光源或uv光源50。在一些实例中，no生成制剂10、10’和蓝光源或uv光源50以将有效地照射no生成制剂10、10’而生成一氧化氮的方式定位于吸入装置上或吸入装置中。
[0121]
图24a描绘了吸入装置(例如，面罩12)内光激活no生成系统47的一个实例。在一些实例中，光激活no生成系统47包含容纳在既是no可渗透又是蓝光和/或uv光透明的小袋(或其他容器32)内的no生成制剂10、10’。在其他实例中，no生成制剂10、10’可以化学或物理方式粘附于外壳48的内壁(没有容器32)。
[0122]
图24a中示出的系统47的实例还包含其中附接no可渗透容器32的外壳48；定位于外壳48内以照射no容器32的蓝光源或uv光源50；和与蓝光源或uv光源50可操作地连接的电池24。
[0123]
光激活no生成系统47的外壳48可为任何可容留各种部件并还允许所生成的no气体分子释放到面罩12的内部中以供使用者/患者吸入的材料。虽然图24a中示出的实例包含用于no可渗透容器(其容纳no生成制剂10、10’)的外壳48，但应理解，no生成制剂10、10’可替代地作为膜涂覆在吸入装置的表面上。在这些实例中，no生成制剂10、10’的涂层/膜将被施加到吸入装置的内表面，并且蓝光源或uv光源50将被定位在吸入装置内以照射所述涂层/膜。
[0124]
可使用任何能够发射将引发可使用的固体光敏性no供体/加合物的光解的光的蓝光源或uv光源50。换言之，可使用能够发射将使得一氧化氮从no供体/加合物释放的一个或多个特定波长的光的任何光源50。因此，光源50可部分地取决于所使用的no供体和所需的
no释放速率。作为实例，光源50可为高强度发光二极管(led)、激光二极管、灯等。在一个实例中，蓝光源或uv光源为发光二极管。合适的led可为具有例如约340nm至约520nm、如340nm、或385nm、或470nm、或500nm的标称波长的那些。在一个实例中，蓝光源或uv光源50以各种强度发射波长在约300nm至约520nm范围内的光。
[0125]
可使用一个或多个光源50来从no供体/加合物释放no。使用多个光源50可使得能够进一步地控制no释放。例如，如果需要较高的no水平，则可激活所有面向容器32 (或no提供制剂的涂层/膜)的光源50以向no供体/加合物发射光，而如果需要较低的no水平，则可激活少于所有的光源50。在一些实例中，no生成制剂10、10’被设计成当其暴露于各种强度的波长在约300nm至约520nm范围内的光时释放规定体积的no气体。
[0126]
在一些实例中，系统47还包含与蓝光源或uv光源50可操作地连接的控制电子设备52，和与控制电子设备52可操作地连接的电池24。电池24可为硬币电池或适合于光源50和控制电子设备52的其他电源。
[0127]
系统47的一些实例还包含no传感器38、二氧化氮(no2)传感器或其组合。
[0128]
图24a中示出的实例包含定位于外壳48中的no传感器38；和定位于外壳48中的控制电子设备52。电子电路(例如，控制电子设备52)可与光源50可操作地连接以控制何时开启和关闭源50、开启周期的持续时间、强度、功率表面密度等。在一个实例中，控制电子设备52控制光源50的功率以生成预定体积的no气体。
[0129]
控制电子设备52也可为传感和反馈系统的一部分，该系统包含no传感器38和反馈控制器40 (图24a中未示出)。传感和反馈系统还可包含no2传感器(图24a中未示出)。来自no传感器38和no2传感器的反馈可用于伺服调节光源50的一个或多个参数以在递送端处实现至少基本上恒定的no浓度。
[0130]
虽然图24a中的光激活no生成系统47示出为附接在面罩12内，但应理解，图24a中的光激活no生成系统可被结合到其他吸入装置中。在一个实例中，图24a中示出的光激活no生成系统47与吸入装置分离并与吸入装置流体连通。在这些实例中，图24a中示出的光激活no生成系统47还可包含管，该管包含与外壳48流体连接的第一端和在管的第二端处的转接器，所述第二端远离第一端，所述转接器用于附接到吸入装置，如面罩12、鼻套管34或呼吸管(或呼吸机)。在此实例中，在暴露于蓝光和/或uv光时，no气体分子在外壳48内生成，然后no气体分子通过管被输送到吸入装置，在这里它们被递送给使用者/患者。这些实例还可包含将no从外壳47输送至转接器的风扇或抽吸装置。在一个具体实例中，图8中示出的吸入装置可被修改以包含光激活no生成系统47。在这个特别的实例中，图8中示出的容器34和空气加湿器22可被替换为图24a中示出的光激活no生成系统47。
[0131]
虽然管和转接器已与光激活no生成系统47一起描述，但应理解，这些部件可与本文公开的任何湿气激活系统以类似的方式使用。在这些实例中的一些中，将包含空气加湿器22、空气泵20和电源，以便将有效量的水蒸气引入到其中容纳容器32和no生成制剂10、10’的外壳中。
[0132]
当no供体/加合物是光和湿气可激活的时，应理解可使用湿度和/或水合液体和/或uv或蓝光50来激活no生成制剂10中的no供体/加合物。图24b中示出了这种混杂系统70的一个实例。在此实例中，光激活no生成系统47 (图24a的)可包含围绕容器32 (容纳no生成制剂10、10’)的附加腔室72。该腔室72是液体不可渗透的，因此任何引入的液体或湿气不会
干扰光激活no生成系统47的部件。该腔室72包含一个对所发射的uv或蓝光透明的壁(面向光源50)和另一个no可渗透的壁(面向吸入装置的内部)。腔室72可接收可激活no供体/加合物的水合液体，或者可与可引入足以激活no供体/加合物的湿气的空气加湿器22可操作地连接。
[0133]
图25a、图25b和图25c中示出了no生成系统的还其他的实例。这些实例系统包含鼻通气塞或鼻枕。每个鼻通气塞包含一氧化氮(no)不可渗透外壳54，其具有一体地形成的壁55a、55b、55c，这些壁限定部分封闭的内部部分57；两个鼻突出物58，其从一个一体地形成的壁55a延伸并与部分封闭的内部部分57流体连通；和在另一个一体地形成的壁55c中限定以向部分封闭的内部部分57中引入空气流的通气孔56；以及在部分封闭的内部部分57中的接收器59，该接收器59容纳no生成制剂或将接收no生成制剂。
[0134]
一氧化氮(no)不可渗透外壳54可由任何no不可渗透材料形成。用于制造外壳54的材料不应包括硅树脂或已知会与no相互作用(例如，吸收no)的其他材料。
[0135]
外壳54的一体地形成的壁55a、55b、55c和鼻突出物58可为模制的、3d打印等的一个连续的材料件。
[0136]
鼻通气塞外壳54包含一个或多个引入通气孔56。通气孔56可策略性地布置，使得空气被吸过no生成制剂并进入到鼻突出物58中之一中。将通气孔56布置在外壳54的侧面处或附近(在壁55c中)而不是外壳54的顶部可能是合乎需要的。这种布置可防止no通过通气孔56逸出。这种布置也可有助于在封闭的内部部分57中产生顶部空间，在这里，可在呼气期间和在使用者的自然呼吸周期中的休息时间期间积累no浓度。储存的no然后可在吸入期间以脉冲浓度利用(在下文进一步描述)。
[0137]
每个通气孔56也可与翅片(未示出)可操作地关联，该翅片定位为帮助引导空气通过通气孔56流到封闭的内部部分57中(朝向no生成制剂)。
[0138]
鼻突出物58可成形为使得它们可插入到使用者的鼻孔中，或者它们可成形为使得它们可放置在使用者的鼻孔外侧但在使用者的鼻孔附近内。例如，鼻突出物58可紧密贴合在使用者的鼻孔正下方。在后一个实例中，外壳54可包含头带74 (如图25b中所示)以将鼻突出物58保持在使用者面部上的期望位置。因此，no生成系统的一些实例还包含固定到外壳54的头带74。外壳54可包含额外的孔或其他附接机构(例如，钩-环紧固件)以固定头带74。头带74也可以是可调节的。应理解，鼻突出物58可与壁55a齐平(并因此不是真正的突出物)，并且头带74可用于将鼻塞通气孔保持在使用者的鼻孔附近。
[0139]
鼻通气塞还包含在封闭的内部部分57内的接收器59。图25a-25c中示出了接收器59的不同实例。接收器59将no生成制剂(呈粉末形式、呈液体形式、呈固体形式等)保持有效靠近于通气孔56和鼻突出物58。
[0140]
具体参考图25a，接收器59将接收其中具有固体形式的no生成制剂10、10’的容器32。在一个实例中，容器32中no生成制剂10、10’包含一个单体式固体或多个单体式固体。容器32可定位在引入通气孔56与吸入开口58之间。这种定位使得来自通气孔56和在一些情况下来自使用者的呼出气的湿气和/或空气能够进入容器32并激活其中容纳的no生成制剂10、10’。这种定位还使得所生成的no气体分子能够通过鼻突出物58被使用者吸入。
[0141]
在使用期间，使用者通过鼻突出物58吸气和呼气。吸入的空气中的湿气可能足以激活no生成制剂10、10’。在其他实例中，鼻通气塞外壳54还可包含固定到外壳54并生成湿
气的空气加湿器22。如图25a中所示，该系统还可包含固定到外壳54的风扇(例如，空气泵20)。风扇可将湿气(来自通气孔56或空气加湿器20)推向no生成制剂10、10’。
[0142]
在图25a中示出的实例中，no生成制剂10、10’包含稳定的no供体/加合物，当暴露于有效量的水蒸气时其可被激活；no生成制剂10、10’容纳在no可渗透容器32内；并且接收器59包含用于贴附no可渗透容器32的壁或用于保持no可渗透容器32的狭缝中之一。接收器壁可突出到外壳54的中心中并可接收例如粘合剂42 (类似于图22中示出的实例)或卡扣到夹子46 (类似于图23中示出的实例)。接收器狭缝(在图25a中示出)可将容器32固定在位。
[0143]
在一个实例中，容器32由接收器59永久贴附，而在另一个实例中，容器32由接收器59可移除地贴附。当容器32 (和因此no生成制剂10、10’)永久地固定在外壳54内(例如，通过粘合剂42或狭缝)时，整个鼻通气塞可以是用后即抛的(例如，在其使用寿命耗尽之后)。当容器32 (和因此no生成制剂10、10’)可移除地固定在外壳54内(例如，通过狭缝)时，鼻通气塞是可重复使用的。在这些实例中，可向外壳54中引入新的容器32 (和新的no生成制剂10、10’)并由接收器59固定。
[0144]
当鼻通气塞是可重复使用的时，外壳54还可包含门69，门69限定在一体地形成的壁55c中之一中(在鼻通气塞的顶部处)，其中门69可在关闭位置与提供通路到接收器59的打开位置之间移动。图25b中示出了门69的一个实例。
[0145]
现在具体参考图25b，接收器59的一些实例包含贮存器60以接收no生成制剂的液体形式73。
[0146]
在这些实例中的一个中，系统可包含固体形式的no生成制剂10、10’，该制剂可在水合液体中重构生成液体形式73，然后液体形式73被引入到贮存器60中。在此实例中，固体形式的no生成制剂10、10’包含稳定的no供体/加合物、亲水粘结剂和用于控制在制剂暴露于有效量的水合液体(例如，水)后no从no供体/加合物的释放速率的添加剂。可向固体形式加入水合液体以生成液体形式73，然后通过门69将其引入到贮存器60中。
[0147]
在这些实例中的另一个中，系统可包含固体形式的no生成制剂，该制剂可在酸性缓冲剂中重构生成液体形式73，然后液体形式73被引入到贮存器60中。在此实例中，固体形式的no生成制剂包含亚硝酸盐以在暴露于有效量的酸性缓冲剂时生成no，并还包含添加剂以控制在制剂暴露于有效量的酸性缓冲剂后no从亚硝酸盐的释放速率。在此实例中，固体形式的no生成制剂还包含氧涤除剂。此固体形式的no生成制剂为可用酸性缓冲剂重构的粉末。可向固体形式加入酸性缓冲剂以生成液体形式73，然后通过门69将其引入到贮存器60中。
[0148]
在这些实例中的还另一个中，系统可包含试剂盒以生成no生成制剂的液体形式73，其中所述试剂盒包含在水中包含亚硝酸盐的第一溶液，及包含酸性缓冲剂和用于控制在制剂暴露于有效量的酸性缓冲剂后no从亚硝酸盐的释放速率的添加剂的第二溶液。在此实例中，第一溶液和第二溶液可混合在一起，并然后通过门69加到贮存器60/接收器59中。
[0149]
接收器59的其他实例包括贮存器60，但还包含吸收垫71 (例如，棉、压制棉等)，吸收垫71为以下中之一：容纳在贮存器60中并将被液体形式的no生成制剂所润湿；或将用液体形式的no生成制剂润湿并然后引入到贮存器60中。在一些实例中，将吸收垫71并入到贮存器60中，然后将液体形式73的任何实例并入到贮存器60中。在其他实例中，吸收垫71在鼻通气塞的外面用液体形式73的任何实例润湿，然后被并入到贮存器60中。在还其他的实例
中，吸收垫71含有固体形式的no生成制剂，其可在水合液体或酸性缓冲剂中重构。在此实例中，固体形式的no生成制剂包含s-亚硝基硫醇(rsno)粉末或硝普盐、或亚硝酸盐。例如，吸收垫71可包含粉末形式的no生成制剂的涂层，并且该涂覆的吸收垫71被并入到贮存器60中。在一些实例中，将固体或粉末倒到吸收垫71上或在吸收垫71之前放置到贮存器60中(并因此在吸收垫71下方)。
[0150]
然后向贮存器60中引入水合液体或酸性缓冲剂(取决于涂层中的no生成化学品)以激活no供体/加合物或亚硝酸盐。
[0151]
在任何这些实例中，吸收垫71可稳定no生成制剂的液体形式73。
[0152]
为贮存器60的接收器59可包含对水合液体或酸性缓冲剂不可渗透但是no可渗透的壁。
[0153]
接收器59/贮存器60的尺寸可使得在封闭的内部部分57中产生顶部空间。在顶部空间中，放出的no可通过呼出止回阀(即，空气换向阀)集中(例如，在使用者的呼吸暂停期间和在呼气之时)，呼出止回阀将封闭的内部部分57周围的气流转向，从而使较高浓度的no聚集在顶部空间中。储存的no然后可在吸入期间以脉冲浓度利用(在下文进一步描述)。
[0154]
现在具体参考图25c，接收器59的一些实例可接收药盒(cartridge)，如图24a或24b中所描述的光激活no生成系统47、70。在此实例中，no生成制剂是蓝光或uv光可激活的；并且no生成系统还包含插入或待插入接收器59中的容纳有no生成制剂的药盒(例如，系统47或70)；定位为照射no生成制剂的蓝光源或uv光源50；和与蓝光源或uv光源50可操作地连接的电池24。药盒的操作与图24a中示出和描述的系统47或图24b中示出和描述的系统70相同。简言之，激活的蓝光源或uv光源照射no生成制剂而生成no分子，这些no分子通过鼻突出物58递送给使用者。
[0155]
图25c中示出的实例还可包含定位于药盒中的no传感器38和定位于药盒中的控制电子设备52。此实例可包含位于外壳54的外部上的通断开关75，通断开关75将打开或关闭蓝光源或uv光源50。鼻通气塞的这个实例可为用后即抛的或可重复使用的。
[0156]
鼻通气塞的任何实例(包括图25a、26b和25c中示出的那些)还可包含空气换向阀(呼出止回阀16')以将呼出的空气引导出外壳54。该阀可使呼出气远离no生成制剂，从而最大化no向使用者的引入。空气换向阀可由连接到传感器反馈回路和no传感器38的控制电子设备52 (例如，电子控制器)控制。来自传感器38的数据可用于将空气转移出外壳54或让其保留在外壳54中以便使用者接收到合适的no水平。也可将阀控制到关闭位置以便可在呼气期间和在使用者的自然呼吸周期中的休息时间期间在封闭的内部部分57中的顶部空间中积累no。控制电子设备52可操作风扇或其他机构以在使用者的吸入期间强加脉冲浓度。
[0157]
本文公开的吸入装置的任何实例还可包含二氧化氮(no2)过滤器。no2过滤器可定位在例如鼻套管或呼吸机的管中，或面罩内，或鼻通气塞的鼻突出物58中，以在输出气体no被患者吸入之前接收输出气体no。可使用本文所述的no2过滤器的任何实例。作为实例，图25a-25c中示出的任何鼻通气塞还可包含定位在接收器59与鼻突出物58之间的过滤器，其中所述过滤器包括用于清除由no生成制剂释放的二氧化氮(no2)的吸收剂、将所生成的no2转化回no的试剂或其组合。
[0158]
而且，在本文公开的利用任何液体形式的no生成制剂的任何实例中，贮存器60上可放置有额外的no可渗透膜。在一些情况下，除了no气体外还可生成气溶胶液滴。对于各种
医疗应用来说，气溶胶液滴是不期望的。应理解，no可渗透膜将防止任何气溶胶液滴生成和/或防止任何气溶胶液滴与no气体一起离开贮存器60。将防止气溶胶液滴形成的no可渗透膜的类型的实例包括多孔聚四氟乙烯(ptfe)、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、聚偏二氟乙烯等。将防止气溶胶液滴离开的no可渗透膜的类型的实例包括聚碳酸酯，如聚碳酸酯径迹蚀刻膜。
[0159]
用于防止气溶胶液滴与no气流一起输送的其他机构包括布置高度多孔的液滴捕集器(例如，纱布)。
[0160]
在任何这些实例中，这种类型的no可渗透膜可定位在贮存器60的开口处，或具体地在鼻通气塞中、在贮存器60的开口与鼻突出物58之间、或在鼻突出物58中。
[0161]
本文公开的实例可生成有效量的no以经由吸入递送给使用者/患者。提高生成的no水平可能是治疗性的，并可能足以帮助杀死细菌和病毒、破坏细菌生物膜形成、分散或防止微生物生物膜形成(例如，分散抗生素耐药性生物膜)、减少血小板聚集和血栓形成、减少炎症、和增加纤毛摆动频率，从而改善粘液纤毛清除率。用本公开的实例，可几乎立即并长期(例如，多达约4-96小时)观察到增高的no产生。
[0162]
在本文公开的一些实例中，由于吸入由湿气激活no生成制剂生成的气态一氧化氮，鼻窦腔/气道内气相no的水平可在约十亿分之50体积(ppbv)至约7500ppbv水平的范围内。在本文公开的其他实例中，容纳在小袋或其他容器32中的no生成制剂释放所需体积的no，如平均10ppm、20ppm或30ppm，设计范围为1ppm至250ppm，持续0.5至3小时或更长的时间，如果需要的话。在鼻枕(鼻通气塞)的实例中，可使得重构的no生成制剂(例如，液体形式73)的任何实例的no生成能力在5ppm至50ppm的范围内，设计范围为1ppm至250ppm，视需要而定。
[0163]
为了进一步说明本公开，在此给出实施例。应理解，这些实施例是出于说明的目的提供的，而不应解释为限制本公开的范围。
[0164]
应理解，下文和关于图9以及下列等等讨论的no释放数据是由其上没有塑料护皮的丸粒生成的。
实施例
[0165]
实施例1制剂湿气激活no释放制剂均以类似的方式制备。将各组分彻底混合于一起直至混合物看起来均匀。然后将混合物置于圆形手动压丸机中，如直径5mm的压丸机。将混合物压缩形成固体丸粒。然后通过在移除底部挡块后另外按压丸粒来取出丸粒。这产生了约10mm长和5mm直径的丸粒，其尺寸可根据设计的目标气体生成能力而变化。
[0166]
no释放速率制剂的no释放速率通过电化学一氧化氮分析仪(noa)于室温下在琥珀色noa皿中测量，同时用50ml/min的加湿氮气(约80%的相对湿度(rh))通过玻璃吸管吹扫。
[0167]
稳定性测量经由uv/可见分析和/或经由电化学noa测试制剂的稳定性。
[0168]
gsno结果
图9-20描绘了测试的各种制剂的no释放动力学。
[0169]
制剂a，图9，使用gsno、作为促进剂的抗坏血酸(3.5重量%)和作为亲水粘结剂的玉米淀粉(71重量%)，以及惰性盐(氯化钠和碳酸氢钠的混合物)(21.5重量%)。该混合物的丸粒容易破碎。
[0170]
制剂b，图10，使用gsno (6.4重量%)、作为促进剂的抗坏血酸(13.8重量%)，并且对于亲水粘结剂(79.8重量%)，使用为用于制备摄入用药丸的常用混合物的代表的商业赋形剂混合物(firmapress
™
赋形剂)。这改善了药丸的内聚力。
[0171]
制剂c，图11，使用gsno (10.6重量%)、作为促进剂的抗坏血酸(22.9重量%)和作为亲水粘结剂的羟丙甲纤维素(71重量%)。羟丙甲纤维素为在用于商业赋形剂制剂的可摄入药丸的制备中的另一常用成分。该制剂在机械方面不像之前的制剂b那样坚固。
[0172]
制剂d，图12，使用gsno (8.1重量%)、作为促进剂的抗坏血酸棕榈酸酯(41.1重量%)、作为润滑剂的棕榈酸酯和作为亲水粘结剂的羟丙甲纤维素(50.8重量%)。与制剂c相比，这改善了压丸性，因为其将润滑压机。这也表明，添加润滑剂会降低no释放速率。
[0173]
图13示出了另一批制剂d。这表明，批之间的no释放动力学是相似的。
[0174]
制剂e，图14，其在制剂中包含仅1%的gsno，以及作为促进剂的抗坏血酸(约10重量%)和约90%的亲水粘结剂，产生了约50ppbv的no。
[0175]
制剂f包含gsno (40重量%)、作为促进剂的半胱氨酸(25重量%)和作为亲水粘结剂的羟丙甲纤维素(35重量%)。图15a中示出了制剂f (高百分数的gsno和半胱氨酸)的no释放。
[0176]
制剂f，图15b，示出了no生成对相对湿度百分数(%rh)的依存关系。在零湿度下，no生成速率相对较低，低于200ppbv，甚至这可能是由于系统中少量的残留湿气所致。在中等湿度(约44% rh)下，该速率明显较高，而在非常高的湿度(约80% rh)下，该速率为在44% rh下的3倍。
[0177]
制剂g、图16表明，非常高的百分数的促进剂——60%的抗坏血酸棕榈酸酯可生成有效的no水平。制剂g还包含12重量%的gsno和25重量%作为亲水粘结剂的firmapress
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赋形剂。
[0178]
制剂h、图17表明，非常低的百分数的促进剂——0.8%的硫酸铜可生成有效的no水平。制剂h还包含8重量%的gsno和91重量%作为亲水粘结剂的羟丙甲纤维素。
[0179]
制剂i、图18表明，亲水性化合物氯化钙(潮解盐)(62重量%)与作为促进剂的谷胱甘肽(30重量%)相结合在引起no生成方面非常有效。制剂i还包含8重量%的gsno。
[0180]
制剂j、图19示出了在存在高的盐即磷酸氢二钠水平(46重量%)的情况下no的生成。制剂j还包含7重量%的gsno、15重量%作为促进剂的抗坏血酸以及32重量%作为亲水粘结剂的羟丙甲纤维素(24重量%)和firmapress
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赋形剂(8重量%)混合物。
[0181]
制剂k包含8重量%的gsno、50重量%的磷酸氢二钠和42重量%的firmapress
™
赋形剂。制剂k、图20表明，溶解时将产生碱性ph的碱——磷酸氢二钠(50重量%)作为促进剂是有效的(rsno在碱性条件下相对不稳定)。gsno不稳定性和因此no的生成会在ph8.5以上开始增加。随着ph增加至8.5以上，不稳定性将增加。
[0182]
实施例2制备类似于图25b中示出的鼻通气塞(或鼻枕)。
[0183]
制备了包含亚硝酸钠、抗坏血酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的no供体制剂。还加入了1.5ml去离子(di)水。表1示意了no供体制剂的组分。
[0184]
表1
ꢀ–ꢀ
no供体制剂组分重量(g)重量%mmolm亚硝酸钠0.2330.43.33332.222抗坏血酸钠0.339.71.70341.136磷酸二氢钠0.113.20.83330.556磷酸氢二钠0.12616.70.88730.592总计0.756
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将no供体制剂引入到鼻通气塞的贮存器中。使平稳的气流以7.5l/min的流速通过通气孔。在鼻突出物处测量no和no2水平。结果在图27中示出。这些结果表明以所需的水平生成了no。通过结合氧涤除剂和/或过滤器可进一步降低no2水平。
[0185]
在整个说明书中对“一个实例”、“另一个实例”、“实例”等的提及指的是结合该实例描述的特定要素(例如，特征、结构和/或特性)包括在本文描述的至少一个实例中，并且可能存在于或可能不存在于其他实例中。另外，应理解，针对任何实例描述的要素可以任何合适的方式在各种实例中组合，上下文另有明确规定除外。
[0186]
应理解，本文提供的范围包括所述及的范围和所述及的范围内的任何值或子范围。例如，约3重量%至约12重量%的范围应解释为不仅包括明确记载的约3重量%至约12重量%的界限，而且还包括单独的值如5重量%、6.2重量%、9.85重量%等，及子范围如约4重量%至约10重量%等。此外，当采用“约”来描述一个值时，这意味着涵盖从述及的值的较小变动(至多+/-10%)。
[0187]
在描述和要求保护本文公开的实例时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确规定除外。
[0188]
虽然已详细描述了若干实例，但应理解，可修改所公开的实例。因此，前面的描述应视为非限制性的。