1.本发明涉及含有米洛巴林或其药学上可接受的盐的高度稳定的片剂。
2.本发明的片剂为薄膜包衣片剂，在未包装的状态下，即使在高湿度下保存后，片剂的表面也非常光滑，基本上在其上发现不到可见的凹痕。
3.本发明还涉及其制备方法。
背景技术：
4.作为药物和食品领域中用于口服给药的固体制剂的剂型，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等是已知的。特别是对于片剂，即使实际质量相当，患者更容易感到安全并信任具有良好视觉质量（没有缺陷如凹痕、碎屑或黑点）的清洁片剂，因此这种良好的视觉质量很重要。
5.专利文献1记载了一种医药用固体组合物，其含有苯磺酸米洛巴林，(i)选自由d-甘露醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素组成的组中的一种，和(ii)羧甲基纤维素钙。然而，该文件没有公开含有苯磺酸米洛巴林并具有光滑表面的片剂。
6.专利文献2公开了将苯磺酸米洛巴林与赋形剂、崩解剂和特定的抗氧化剂一起稳定在含有苯磺酸米洛巴林的医药用固体制剂中。然而，该文件没有公开含有苯磺酸米洛巴林并具有光滑表面的片剂。
7.专利文献3记载了一种医药用固体组合物，其含有苯磺酸米洛巴林和(i)选自由d-甘露醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素组成的组中的一种或两种或更多种，(ii)羧甲基纤维素钙，和(iii)用作着色剂的氧化钛，以及一种或两种或更多种其他着色剂。然而，该文件没有公开含有苯磺酸米洛巴林并具有光滑表面的片剂。
8.引文清单专利文献专利文献1：us2015/0079166a1专利文献2：us2018/0042878a1专利文献3：us2018/0243223a1。
技术实现要素：
9.技术问题本发明要解决的问题是提供含有米洛巴林或其药学上可接受的盐的高质量片剂。
10.本发明的片剂为薄膜包衣片剂，在未包装的状态下，即使在高湿度下保存后，片剂的表面也非常光滑，基本上在其上发现不到可见的凹痕。
11.本发明人已发现，通过常规方法生产的含有苯磺酸米洛巴林的片剂在质量和安全性方面没有问题，但在片剂表面形成小凹痕(通常具有约100至300μm的长度)。
12.这些小凹痕完全不影响作为药物的原有功能，但拿在手中片剂的患者可能会关心这些凹痕，因此对其表面没有凹痕的片剂进行了检查，并且具有非常光滑的表面，未发现其上有可见的凹痕。
13.结果已发现，通过调整作为片剂的成分而含有的柠檬酸酐或柠檬酸水合物的粒径，能够解决上述问题，从而完成了本发明。
14.问题的解决方案本发明人为解决上述问题进行了艰苦的研究，从而完成了本发明并提供了高度稳定的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂含有米洛巴林或其药学上可接受的盐，并且具有非常光滑的表面，其上基本上未发现可见的凹痕。
15.具体而言，本发明提供如下所述的发明：[1]薄膜包衣片剂，通过将未包衣片剂进行薄膜包衣获得，该未包衣片剂含有粒度分布x99小于210μm的柠檬酸酐或粒度分布x99小于210μm的柠檬酸水合物，和α-生育酚。
[0016]
[2]薄膜包衣片剂，通过将未包衣片剂进行薄膜包衣获得，该未包衣片剂含有：米洛巴林或其药学上可接受的盐；和具有小于210μm的粒度分布x99的柠檬酸酐或具有小于210μm的粒度分布x99的柠檬酸水合物，和α-生育酚。
[0017]
[3]根据[2]所述的薄膜包衣片剂，其中，米洛巴林或其药学上可接受的盐为苯磺酸米洛巴林。
[0018]
[4]根据[1]-[3]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，粒径分布x99小于210μm的柠檬酸酐或粒径分布x99小于210μm的柠檬酸水合物的含量，以柠檬酸水合物计，基于100重量％的未包衣片剂，是1.0至5.0重量％。
[0019]
[5]根据[1]-[3]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，粒径分布x99小于210μm的柠檬酸酐或粒径分布x99小于210μm的柠檬酸水合物的含量以柠檬酸水合物计，基于100重量％的未包衣片剂，是1.125至2.9重量％。
[0020]
[6]根据[1]-[5]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，所述柠檬酸酐或柠檬酸水合物的粒径分布x99小于150μm。
[0021]
[7]根据[1]-[6]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，基于100重量％未包衣片剂，α-生育酚的含量为0.005～1.0重量％。
[0022]
[8]根据[1]-[6]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，基于100重量％未包衣片剂，α-生育酚的含量为0.005～0.5重量％。
[0023]
[9]根据[3]-[7]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，基于100重量％未包衣片剂，苯磺酸米洛巴林的含量，以米洛巴林计，为1.0～5.0重量％。
[0024]
[10]根据[1]-[9]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，基于100重量％未包衣片剂，还含有75～85重量％的平均粒径为120μm或以下的d-甘露醇。
[0025]
[11]根据[1]-[10]任一项所述的薄膜包衣片剂，其中，基于100重量％未包衣片剂，还含有5～15重量％的羧甲纤维素钙。
[0026]
[12]薄膜包衣片剂的制备方法，通过对含有米洛巴林或其药学上可接受的盐的未包衣片剂进行薄膜包衣而获得，该方法包括： (i)制备未包衣片剂的步骤，未包衣片剂含有米洛巴林或其药学上可接受的盐、粒度分布x99小于210μm的柠檬酸酐或粒度分布x99小于210μm的柠檬酸水合物，和α-生育酚； 和(ii)对(i)中得到的未包衣片剂进行薄膜包衣的步骤。
[0027]
本发明的有益效果本发明能够提供高度稳定的含有米洛巴林或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片
剂，其中片剂表面在未包装状态下即使在高湿度下保存后也非常光滑，其上基本上发现不到可见的凹痕,且其是通过调整其中所含的柠檬酸酐或柠檬酸水合物的粒径而得到的。
[0028]
实施方案的描述本发明中使用的“米洛巴林”是下式(i)表示的化合物：[公式1]。
[0029]
本发明中使用的“苯磺酸米洛巴林”是由米洛巴林和苯磺酸形成的盐，是下式(ia)表示的盐：[公式2]。
[0030]
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”是指可用作药物的盐。通常，当化合物具有酸性基团或碱性基团时，通过与碱或酸的反应生成碱加成盐或酸加成盐，和该术语是指这样的盐。
[0031]
本发明中使用的“米洛巴林”被认为具有镇痛作用，通过与在神经系统中对电压依赖性钙通道的功能起辅助作用的α2δ亚单位结合来抑制钙电流而发挥镇痛作用。
[0032]
本发明中使用的“苯磺酸米洛巴林”通过在日本国内外进行的临床试验，作为末梢神经性疼痛的治疗剂已获准制备和销售，并且可商购获得。
[0033]
在周围神经性疼痛的治疗中，通常以米洛巴林计，初始剂量为5mg，成人每天2次口服，之后每隔1周或更长时间逐渐增加5mg的剂量以口服给药每天两次，剂量为15mg。需要说明的是，根据年龄和症状，每次给药10mg～15mg的范围内适当增减剂量，每天给药2次。
[0034]
本发明中使用的苯磺酸米洛巴林的平均粒径优选为60μm(更优选为40μm)或以下。
[0035]
本发明中使用的术语“平均粒径”是指通过激光衍射/散射法获得的基于体积的累积频率为50％时的粒径。
[0036]
本发明中使用的苯磺酸米洛巴林的含量，以米洛巴林计，优选为0.5～40重量％，更优选为0.5～25重量％，特别优选为0.5～10重量％(更特别优选为1.0～5.0重量％），基于100重量%未包衣片剂。
[0037]
本发明中使用的术语“凹痕”是指在薄膜包衣片剂的光滑表面上形成微细凹陷的状态。
[0038]
凹痕不穿透薄膜包衣层，即使有凹痕，薄膜包衣片剂也完全被薄膜包衣层覆盖。至于凹痕的大小，长度和宽度都在大约50μm到300μm，深度最多大约在50μm。
[0039]
根据本发明，可以生产在其上基本上没有发现可见凹痕的薄膜包衣片剂。优选地，可以生产在其上没有发现可见凹痕的薄膜包衣片剂。
[0040]
本发明中使用的术语 "粒度分布"是一个指标，表示在待测的样品颗粒组中，具有何种粒度的颗粒以何种比例（假设总量为100%，颗粒的相对数量）包含，并与“粒子大小分布”含义相同。
[0041]
本发明中使用的术语“粒度分布x50”是指通过激光衍射/散射法获得的基于体积的累积频率为50％时的粒度。
[0042]
本发明中使用的术语“粒度分布
×
90”是指通过激光衍射/散射法获得的基于体积的累积频率为90％时的粒度。
[0043]
本发明中使用的术语“粒度分布x99”是指通过激光衍射/散射法获得的基于体积的累积频率为99％时的粒度。
[0044]
本发明中使用的“d-甘露醇”的含量，基于100重量％未包衣片剂，通常为50～90重量％，优选为75～85重量％。
[0045]
本发明中使用的d-甘露醇的平均粒径优选小于150μm，优选为120μm或以下。
[0046]
粉末形式的d-甘露醇可以与其他成分混合以获得待压制成型的压片粉末，或者可以在粉末与合适的粘合剂造粒后压制成型。
[0047]
本发明中使用的“羧甲基纤维素钙”的含量，基于100重量％未包衣片剂，通常为2.0～20重量％，优选为5.0～15重量％。
[0048]
本发明中使用的“硬脂酸镁”的含量，基于100重量％未包衣片剂，通常为0.5～5.0重量％，优选为1.0～3.0重量％。
[0049]
本发明中使用的“柠檬酸酐或柠檬酸水合物”优选为柠檬酸水合物。本发明中使用的“柠檬酸酐或柠檬酸水合物”的含量，以柠檬酸水合物计，通常为0.01～10.0重量％，优选为1.0～5.0重量％，更优选为1.125～2.9重量％，特别优选1.5至2.9重量％，基于100重量％的未包衣片剂。
[0050]
本发明中使用的“柠檬酸酐或柠檬酸水合物”的粒度分布x99优选小于210μm，更优选小于200μm，特别优选小于150μm。
[0051]
本发明中使用的“α-生育酚”的含量，基于100重量％未包衣片剂，通常为0.005～1.0重量％，优选为0.05～0.5重量％。
[0052]
本发明中使用的“结晶纤维素”的含量，基于100重量％的未包衣片剂，优选为0.1至50重量％。更优选的混合量为0.9～4.5重量％。
[0053]
本发明中使用的薄膜包衣片剂可以含有通常用于片剂生产的各种“添加剂”，除非损害本发明的效果。
[0054]“添加剂”的实例包括粘合剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、流化剂、发泡剂和表面活性剂。
[0055]“粘合剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧基乙烯基聚合物、明胶、糊精、果胶、聚丙烯酸钠、支链淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
[0056]“润滑剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：硬脂酸镁（例如，符合日本药典的产品）、硬脂酸钙（例如，符合日本药典的产品）、硬脂富马酸钠(例如，符合日本药用辅料标准的产品)和滑石粉(例如，符合日本药典的产品)，特别优选硬脂酸镁。
[0057]
关于“包衣剂”，作为用于包衣粉剂的表面(结晶面)或颗粒剂的颗粒表面的包衣
剂，包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素,甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e,甲基丙烯酸共聚物l,干燥的甲基丙烯酸共聚物ld,甲基丙烯酸共聚物ld,甲基丙烯酸共聚物s,甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs,丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物,聚乙烯醇缩醛/氨基乙酸二乙酯,和聚醋酸乙烯酯树脂。
[0058]“增塑剂”是通常与包衣剂组合使用的一种，实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三乙酸酯。
[0059]“着色剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：食用着色剂，如食用黄5号、食用红2号、或食用蓝2号；和食物色淀、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、二氧化钛、β-胡萝卜素和核黄素。
[0060]“调味剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：橙子、柠檬、草莓、薄荷、薄荷醇、薄荷醇微粉（menthol micron）和其他各种调味剂。
[0061]“甜味剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、甘草酸二钾、三氯蔗糖、甜叶菊和奇异果甜蛋白。
[0062]“掩味剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：氯化钠、氯化镁、肌苷酸二钠、l-谷氨酸钠和蜂蜜。
[0063]“流化剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：水合二氧化硅、轻质无水硅酸和滑石。
[0064]“发泡剂”的实例包括酒石酸和/或柠檬酸酐。
[0065]“表面活性剂”的实例包括选自以下的一种或两种或更多种的组合：聚乙二醇硬脂酸酯40、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
[0066]
(固体制剂的生产方法)生产片剂的方法的实例包括：(1)直接压制法，其中活性成分和添加剂混合，所得混合物使用压片机直接压制成型；(2)半直接压制法，其中将添加剂造粒并与活性成分混合，将所得物压制成型；(3)干法造粒压制法，其中将活性成分和添加剂通过干法造粒成颗粒，向其中加入润滑剂等，将所得物压制成型；和(4)湿法造粒压制法，其中活性成分和添加剂通过湿法造粒成颗粒，向其中添加润滑剂等，并将所得物压制成型。
[0067]
作为造粒方法，可以采用例如如下的方法：流动造粒法、高剪切造粒法、或熔融造粒法。
[0068]
在本发明中，优选通过对某些添加剂进行造粒而不对活性成分的粉末进行造粒，并直接压制这些混合粉末来制备片剂的方法。
[0069]
例如，本发明的片剂的制备方法如下：将活性成分粉碎以调节粒度，并向其中加入赋形剂和/或崩解剂进行混合。此外，如果需要，通过向稳定剂中添加赋形剂和/或崩解剂来制备混合研磨粉末。例如，当稳定剂为例如α-生育酚的油性物质时，优选预先添加例如结晶纤维素的赋形剂来制备混合研磨粉
末。
[0070]
其后，使用制粒机对所有成分的混合物进行筛分，向所得物中加入润滑剂以进一步混合，并使用压片机将所得物压制以获得未包衣片剂。
[0071]
将由此获得的未包衣片剂用包衣机制成薄膜包衣片剂。
[0072]
实施例将参考实施例等更具体地描述本发明，但以下实施例仅用于说明本发明，不应解释为本发明限于这些实施例。
[0073]
(实施例1～6)高湿保存中外观变化原因的调查(1)实施例1（研磨混合）在研钵中充分混合9.4g dl-α-生育酚和62.6g羧甲基纤维素钙，获得预混合粉末。将70.3g的预混合粉末和244.7g的d-甘露醇放入聚乙烯袋中进行混合，并将所得物通过500μm目筛，得到dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0074]
（混合/过筛）按照表1所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、柠檬酸水合物和dl-α-生育酚混合研磨粉末，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合5分钟。
[0075]
使用comil(u-5, φ1.143, quadro)以600rpm筛分所得物，以获得筛分粉末。
[0076]
接着，按照表1所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合5分钟。
[0077]
（压制）使用压片机(vela 5, kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约7.5kn的压缩压力下将片剂质量设定为100mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，8.4 x 4.4毫米）。
[0078]
（包衣）使用搅拌器(mazela z, tokyo rikakikai co., ltd.)将opadry (r)(在本文中指羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛、三氧化二铁和黄色三氧化二铁的混合物)分散在纯化水(12.5 w/w%)中以获得包衣液。
[0079]
使用包衣机（hicoater fz20，freund corp.）对未包衣的片剂进行包衣，包衣机的进气温度为75℃，进气流量为0.5立方米/分钟，喷涂速度约为3.5克/分钟，锅的转速为25rpm，和排出气干燥终点约为60℃，从而获得包衣片剂。
[0080]
(2)实施例2（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续5分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0081]
（混合/过筛）按照表1所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0082]
使用comil(qc-194s,φ1.143,quadro)以600rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0083]
接着，按照表1所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0084]
（压制）使用压片机(virgo，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约10kn的压缩压力下将片剂质量设定为200mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，10.6 x 5.6毫米）。
[0085]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5 w/w%)中以获得包衣液。
[0086]
使用包衣机（hicoater labo 30，freund corp.）在70℃的增压空气温度（charge air temperature）、0.8m3/min的增压空气流速（charge air flow rate）、约8 g/min的喷涂速率下对未包衣的片剂进行包衣，锅（pan）转速20rpm，和排出气的干燥终点约60℃，从而获得包衣片剂。
[0087]
(3)实施例3使用与实施例1相同的制备方法，使用表1所示的各成分及其含量制备包衣片剂。
[0088]
(4)实施例4（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续25分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0089]
（柠檬酸水合物的过筛）将柠檬酸水合物人工过筛过200目筛（具有的开口75μm），得到柠檬酸水合物筛分粉末。
[0090]
（混合/过筛）按照表1所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物筛分粉、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合10分钟。
[0091]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以1560rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0092]
接着，按照表1所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合7分钟。
[0093]
（压制）使用压片机(vela 2，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约15kn的压缩压力下将片剂质量设定为300mg，以获得未包衣片剂(长方形片剂，12.1
×
6.4mm)。
[0094]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5 w/w%)中以获得包衣液。
[0095]
用包衣机（hicoater fz 20，freund corp.）在70℃的增压空气温度、0.5m3/min的增压空气流速、约2 g/min的喷涂速率下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气
生育酚混合研磨粉末，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合5分钟。
[0108]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以600rpm筛分所得物，以获得筛分粉末。
[0109]
接着，按照表1所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合5分钟。
[0110]
（压制）使用压片机(vela 5, kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约7.5kn的压缩压力下将片剂质量设定为100mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，8.4 x 4.4毫米）。
[0111]
(8)对比实施例2（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续5分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0112]
（混合/过筛）按照表1所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0113]
使用comil(qc-194s,φ1.143,quadro)以600rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0114]
接着，按照表1所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0115]
（压制）使用压片机(virgo，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约10kn的压缩压力下将片剂质量设定为200mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，10.6 x 5.6毫米）。
[0116]
1)产品过200目筛分2)产品使用精细冲击磨粉碎。
[0117]
(9)评价方法及结果将实施例1～6和对比实施例1、2的各个片剂在25℃/75％rh/1天的开放条件下保存后，然后目测外观，计数100片剂中具有改变了外观的片剂数。
[0118]
结果如表2所示。
[0119]
当在不处理柠檬酸水合物的情况下生产片剂时（实施例1和2），在25℃/75％rh/1天的开放条件下保存后，在片剂表面发现尺寸为约100至300μm的细小凹痕。
[0120]
另一方面，当使用相同的制备方法但配方中不含柠檬酸水合物时，在开放条件下保存后外观没有变化（实施例3）。此外，即使采用与实施例1和2相同的制备方法，如果片剂未包衣，外观也没有改变(对比实施例1和2)。
[0121]
根据这些结果推测，在高湿度下保存时形成的细小凹痕是薄膜包衣片剂所特有的现象，是由柠檬酸酐或柠檬酸水合物(特别是柠檬酸水合物)产生的。
[0122]
另外，当额外进行柠檬酸水合物的预混，和使用comil提高混合粉体的筛分强度，提高柠檬酸水合物在混合粉体中的分散性(实施例5)时，未显现出抑制外观变化的效果。
[0123]
另一方面，当柠檬酸水合物被筛分(实施例4)或粉碎(实施例6)时，抑制外观变化的效果显著显现。在实施例5和6之间进行比较，即使生产方法相同，只有当柠檬酸水合物被粉碎时，外观变化才被显著抑制。由这些结果可知，通过筛分、粉碎等除去柠檬酸水合物的粗大粒子，能够抑制高湿度保存时导致的外观变化。
[0124]
[表2]
ꢀ
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6对比实施例1对比实施例2柠檬酸水合物(wt%)1.52.8101.51.51.51.52.81生产中的柠檬酸处理
‑‑
无柠檬酸过筛分散性提高粉碎和分散性提高-(未包衣片剂)-(未包衣片剂)25℃/75%rh/1天开放条件下外观变化片数（/100片）32300046200
[0125]
(实施例4、7～9)柠檬酸水合物的粒径分布对抑制外观变化效果的影响(1)实施例7（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续25分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0126]
（柠檬酸水合物的过筛）将柠檬酸水合物人工过筛过140目筛（具有的开口106μm），得到柠檬酸水合物筛分粉末。
[0127]
（混合/过筛）按照表4所示的混合比例称出d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物筛分粉末、dl-α-生育酚混合研磨粉末和偏硅酸镁，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合10分钟。
[0128]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以1560rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0129]
接着，按照表4所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合器(2l)在39rpm的转速下将所得混合物混合7分钟。
[0130]
（压制）使用压片机(vela 2，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约15kn的压缩压力下将片剂质量设定为300mg，以获得未包衣片剂(长方形片剂，12.1
×
6.4mm)。
[0131]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5w/w％)中以获得包衣液。
[0132]
用包衣机（hicoater fz 20，freund corp.）在70℃的增压空气温度、0.5m3/min的增压空气流速、约2 g/min的喷涂速率下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气干燥终点约54℃，从而获得包衣片剂。
[0133]
(2)实施例8和实施例9在实施例8和9中，在实施例7的制备方法中使用表4所示的各成分及其含量来制备包衣片剂。
[0134]
然而，柠檬酸水合物在表3中所示的条件下进行筛分。
[0135]
[表3] 使用的筛实施例8100目（具有的开口：150μm）实施例980目（具有的开口：180μm）
[0136]
3)产品过200目筛分4)产品过140目筛分5)产品过100目筛分6)产品过80目筛分。
[0137]
(3)评价方法及结果将实施例4、7～9的各个片剂在25℃/75％rh/1天或1周的开放条件下保存后，然后目测外观，计数100片剂中具有改变了外观的片剂数。
[0138]
所使用的柠檬酸水合物筛分粉末的粒度分布通过激光衍射法（helos系统，sympatec gmbh）测量。
[0139]
外观评价结果见表5所示，所使用柠檬酸水合物筛分粉末的粒度分布测定结果见表6所示。
[0140]
通过在制备的制剂中使用具有粒度分布x99小于210μm的柠檬酸水合物（粗颗粒已被去除），即使在高湿度下保存，外观也没有变化(实施例4、实施例7、实施例8)。
[0141]
特别地，通过在制备的制剂中使用具有粒度分布x99小于200μm的柠檬酸水合物或具有粒度分布x99小于150μm的柠檬酸水合物，获得了良好的结果(实施例4和实施例7)。
[0142]
另一方面，通过在制备的制剂中使用具有粒度分布x99大于250μm的柠檬酸水合物（包含粗颗粒），在高湿度下保存时形成约100～300μm尺寸的细小凹痕(实施例9）。
[0143]
由这些结果可知，在高湿度下保存时的外观变化是由柠檬酸水合物的粗颗粒的尺寸引起的。
[0144]
此外，还发现在高湿度保存期间引起的外观变化可以通过去除柠檬酸水合物的粗颗粒来抑制，这些粗颗粒的尺寸相当于或大于细小凹痕的尺寸。
[0145]
[表5] 实施例4实施例7实施例8实施例925℃/75%rh/1天开放条件下外观变化片数（/100片）0002425℃/75%rh/1周开放条件下外观变化片数（/100片）001-25℃/75%rh/6个月开放条件下外观变化片数（/100片）00
‑‑
[0146]
[表6] 实施例4实施例7实施例8实施例9未处理粒度分布x50(μm)24.225.126.228.431.3粒度分布x90(μm)67.873.3100.1116.2127.8粒度分布x99(μm)112.6125.6207.1271.4320.7
[0147]
(参考例1～7)根据αβ-生育酚和柠檬酸水合物的混合量研究稳定化效果(1)参考例1（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续5分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0148]
（混合/过筛）按照表7所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0149]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以1560rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0150]
接着，按照表7所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0151]
（压制）使用压片机(vela 5，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约9kn的压缩压力下将片剂质量设定为100mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，8.4 x 4.4毫米）。
[0152]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5w/w％)中以获得包衣液。
[0153]
使用包衣机（hicoater labo 30，freund corp.）在70℃的增压空气温度、0.8m3/min的增压空气流速、约8 g/min的喷涂速率下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气干燥终点约60℃，从而获得包衣片剂。
[0154]
(2)参考例2～5（研磨混合）
使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续5分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0155]
（混合/过筛）按照表7所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0156]
使用comil(qc-194s,φ1.143,quadro)以600rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0157]
接着，按照表7所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0158]
（压制）使用压片机(virgo，kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约10kn的压缩压力下将片剂质量设定为200mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，长方形片剂，10.6 x 5.6毫米）。
[0159]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5w/w％)中以获得包衣液。
[0160]
使用包衣机（hicoater labo 30，freund corp.）在70℃的增压空气温度、0.8m3/min的增压空气流速、约8 g/min的喷涂速率下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气干燥终点约60℃，得到包衣片剂。
[0161]
(3)参考例6（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续25分钟，混合80.0 g dl-α-生育酚和720.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末。
[0162]
（混合/过筛）按照表7所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(2l)在转速为39rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0163]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以1560rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0164]
接着，按照表7所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(2l)在转速为39rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0165]
（压制）使用压片机(vela 2,kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约9kn的压缩压力下将片剂质量设定为100mg，以获得未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，圆形片剂，6.5毫米）。
[0166]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry (r)分散在纯化水(12.5w/w％)中以获得包衣液。
[0167]
使用包衣机(hicoater fz 20,freund corp.)在70℃的增压空气温度、0.5 m3/min的增压空气流速、约2 g/min的喷雾速度下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气干燥终点约54℃，从而获得包衣片剂。
[0168]
(4)参考例7（研磨混合）使用高速搅拌造粒机（vg-5l，powrex corp.）以280rpm的搅拌器转速并且切碎机转速为3000rpm，持续25分钟，混合120.0 g dl-α-生育酚和680.0 g结晶纤维素，获得dl-α-生育酚混合研磨粉末，并将16.23g这样得到的混合粉末和33.77g结晶纤维素在研钵中混合5分钟。
[0169]
（混合/过筛）按照表7所示的混合比例称出苯磺酸米洛巴林、d-甘露醇、羧甲基纤维素钙、柠檬酸水合物、dl-α-生育酚混合研磨粉和偏硅酸镁，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合10分钟。
[0170]
使用comil(u-5,φ1.143,quadro)以1560rpm筛分所得物以获得筛分粉末。
[0171]
接着，按照表7所示的混合比例称出硬脂酸镁，添加到筛分后的粉末中，并使用v型混合机(5 l)在转速为34rpm下将所得混合物混合7分钟。
[0172]
（压制）使用压片机(vela 2,kikusui seisakusho ltd.)将所得物模压成型，在约9kn的压缩压力下将片剂质量设定为100 mg，以得到未包衣片剂(含有2.5%重量的米洛巴林，相对于未包衣片剂，圆形片剂，6.5毫米）。
[0173]
（包衣）使用搅拌器(mazela z，tokyo rikakikai co.，ltd.)将opadry(r)分散在纯化水(12.5w/w％)中以获得包衣液。
[0174]
使用包衣机（dria coater 300，powrex corp.）在70℃的增压空气温度、1.2 m3/min的增压空气流速、约7 g/min的喷雾速度下对未包衣的片剂进行包衣，锅转速20rpm，和排出气干燥终点约60℃，从而获得包衣片剂。
。
[0175][0176]
(5)评价方法及结果将参考例1～7的片剂在25℃/75％rh/12周的开放条件下放置后，在如下分析条件下通过uhplc(1290 infinity，agilent)测定主要分解产物。注意，仅参考例6采用25℃/75％rh/3个月的开放条件以获得结果。
[0177]
（uhplc的分析条件）测量波长：215 nm色谱柱：sunsell c18（2.1 mm id x 100 mm，2.6μm，chromanik technologies inc.）保护柱：security guard ultra c18（2.1 mm id，phenomenex inc.）清理柱：ghost trap ds（7.6 mm id x 30 mm，shimadzu corporation）柱温：45℃流动相a：0.01 mol/l 磷酸氢二铵缓冲液(ph 6.2)流动相b：甲醇/乙腈/0.01 mol/l磷酸氢二铵缓冲液(ph 6.2)混合物(9:3:4)分析时间：35分钟注射量：3μl样品冷却器温度：恒温约6℃（分解产物a和b相对于米洛巴林的相对保留时间）分解产物a：最大值约0.3分解产物b：2.0至2.1。
[0178]
结果示于表8(分解产物a和分解产物b的量，％)中。结果，当将0.005～0.5重量％的dl-α-生育酚和1.125～2.9重量％的柠檬酸水合物混合组合时，能够将这些分解物的生
成量抑制至等于或低于基准值 "0.2%，即要求对杂质进行结构测定的阈值"（0.15或更高，和小于0.25），其在 "shin-yukoseibun ganyu iyakuhin no uchi seizai no fujunbutsu ni kansuru gaidorain no kaitei nitsuite (revision of guidelines on impurity in pharmaceuticals containing new active ingredients) (pmsb/eld notification no. 0624001, dated june 24, 2003) "中公开。
[0179]
[表8] 参考例1参考例2参考例3参考例4参考例5参考例6参考例7dl-α-生育酚(wt%)0.10.30.10.20.50.0050.075柠檬酸水合物(wt%)1.51.92.92.82.51.51.12525℃/75%rh/12周的开放条件下获得的分解产物a(%)《0.050.060.070.070.100.050.0825℃//75%rh/12周的开放条件下获得的分解产物b(%)0.180.170.120.120.170.220.21