使用曲匹地尔治疗认知障碍的制作方法

使用曲匹地尔治疗认知障碍
交叉引用
1.本技术要求2019年12月2日提交的美国专利申请号62/942,645的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。


技术实现要素：

2.在某些实施方式中，本文公开了用于治疗认知障碍或心理病况的方法、药物组合、剂型和试剂盒。在一些实施方式中，心理病况包括临床抑郁症、焦虑、情感淡漠、缺乏动机或精神病。在一些实施方式中，治疗包括使用治疗有效量的曲匹地尔(trapidil)、曲匹地尔的衍生物、代谢物、前药、类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供了包含曲匹地尔和多巴胺激动剂或多巴胺前体(例如，左旋多巴)的剂量组合，用于治疗本文所述的认知障碍或心理病况。
3.在一些实施方式中，本文提供了治疗或预防有需要的对象的认知障碍或心理病况的方法，包括向对象施用治疗有效剂量的曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，对象已被诊断患有帕金森病。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由帕金森病引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由帕金森病引起。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由精神分裂症引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由精神分裂症引起。在一些实施方式中，本文所述的方法还包括向对象施用额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂是帕金森病疗法。在一些实施方式中，认知障碍至少部分由治疗剂引起。在一些实施方式中，曲匹地尔的施用治疗或预防至少部分由额外的治疗剂引起的认知障碍。在一些实施方式中，额外的治疗剂包括(a)抗抑郁剂；(b)抗精神病剂；(c)抗焦虑剂；(d)多巴胺前体；(e)多巴胺激动剂；或(f)(a)至(e)的任何组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺前体。在一些实施方式中，多巴胺前体为左旋多巴。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂。在一些实施方式中，多巴胺激动剂为罗替戈汀(rotigotine)、卡麦角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、溴隐亭(bromocriptine)、吡贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、麦角乙脲(lisuride)、喹高利特(quinagolide)和/或阿扑吗啡(apomorphine)。在一些实施方式中，认知障碍是神经退行性病症。在一些实施方式中，认知障碍与n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda-r)的拮抗剂相关。在一些实施方式中，认知障碍是由神经退行性变引起的异常多巴胺能信号传导引起的。在一些实施方式中，心理病况是焦虑、抑郁、情感淡漠、缺乏动机、精神病或其组合。在一些实施方式中，认知障碍是认知损害。在一些实施方式中，认知损害是轻度认知损害和/或痴呆。在一些实施方式中，认知损害是由精神分裂症或注意力缺陷/多动症引起的。在一些实施方式中，痴呆是阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、词义性痴呆、皮质下痴呆、失语、logopenic型进行性失语、原发性进行性失语、进行性非流利性失语、假性衰老、失用、失认、行为/人格改变、判断受损、健忘症、额颞痴呆、与17号染色体连锁的额颞痴呆和帕金森症、认知易感性、认知滑脱(cognitive slippage)、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、路易
体病或药物/物质诱导的认知减退。在一些实施方式中，认知损害包括五个认知领域中的任何一个的缺陷：注意力、工作记忆、执行功能、视觉空间功能和记忆。在一些实施方式中，认知损害是执行功能缺陷、注意力困难、思维迟缓、找词困难、学习或记忆信息困难或其任何组合。在一些实施方式中，对象患有帕金森病。在一些实施方式中，曲匹地尔为n,n-二乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。在一些实施方式中，衍生物包括ar 12455、ar 12456、ar 12460、ar 12463、ar 12464、ar 12465或ar 12565。在一些实施方式中，代谢物包括去乙基曲匹地尔、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊-4-醇基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、羟基或酮戊基衍生物、哌啶醇或哌啶酮、tp1或tp2。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸形成的盐。在一些实施方式中，口服施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，同时或顺序施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与额外的治疗剂。在一些实施方式中，在施用额外的治疗剂之前或施用额外的治疗剂之后施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂包括(a)抗抑郁剂；(b)抗精神病剂；(c)抗焦虑剂；(d)多巴胺前体；(e)多巴胺激动剂；或(f)(a)至(e)的任何组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺前体。在一些实施方式中，多巴胺前体为左旋多巴。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂。在一些实施方式中，多巴胺激动剂为罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙脲、喹高利特和/或阿扑吗啡。在一些实施方式中，每日三次向对象施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。
[0004]
在一些实施方式中，本文提供了在用于治疗有需要的对象的认知障碍或相关心理病况的疗法中使用的药物组合，包括以下项的治疗组合：曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐；以及额外的治疗剂。在一些实施方式中，对象已被诊断患有帕金森病。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由帕金森病引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由帕金森病引起。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由精神分裂症引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由精神分裂症引起。在一些实施方式中，认知障碍至少部分由额外的治疗剂引起。在一些实施方式中，曲匹地尔的施用治疗或预防至少部分由额外的治疗剂引起的认知障碍。在一些实施方式中，额外的治疗剂包括(a)抗抑郁剂；(b)抗精神病剂；(c)抗焦虑剂；(d)多巴胺前体；(e)多巴胺激动剂；或(f)(a)至(e)的任何组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺前体。在一些实施方式中，多巴胺前体为左旋多巴。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂。在一些实施方式中，多巴胺激动剂为罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙脲、喹高利特和/或阿扑吗啡。在一些实施方式中，认知障碍是神经退行性病症。在一些实施方式中，认知障碍与n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda-r)的拮抗剂相关。在一些实施方式中，认知障碍是由神经退行性变引起的异常多巴胺能信号传导引起的。在一些实施方式中，心理病况包括焦虑、抑郁、情感淡漠、缺乏动机或精神病或其任何组合。在一些实施方式中，认
知障碍包括认知损害。在一些实施方式中，认知损害包括轻度认知损害和/或痴呆。在一些实施方式中，认知损害是由精神分裂症或注意力缺陷/多动障碍引起的。在一些实施方式中，痴呆包括老年性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、词义性痴呆、皮质下痴呆、失语、logopenic型进行性失语、原发性进行性失语、进行性非流利性失语、假性衰老、失用、失认、行为/人格改变、判断受损、健忘症、额颞痴呆、与17号染色体连锁的额颞痴呆和帕金森症、认知易感性、认知滑脱、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、路易体病或药物/物质诱导的认知减退。在一些实施方式中，认知损害包括五个认知领域中的任何一个的缺陷：注意力、工作记忆、执行功能、视觉空间功能和记忆。在一些实施方式中，认知损害是执行功能缺陷、注意力困难、思维迟缓、找词困难、学习或记忆信息困难或其任何组合。在一些实施方式中，曲匹地尔为n,n-二乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。在一些实施方式中，衍生物包括ar 12455、ar 12456、ar 12460、ar 12463、ar 12464、ar 12465或ar 12565。在一些实施方式中，代谢物包括去乙基曲匹地尔、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊-4-醇基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、羟基或酮戊基衍生物、哌啶醇或哌啶酮、tp1或tp2。在一些实施方式中，曲匹地尔的药学上可接受的盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸形成的盐。在一些实施方式中，口服施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，同时或顺序施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与额外的治疗剂。在一些实施方式中，在施用额外的治疗剂之前或施用额外的治疗剂之后施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，药物组合为固定剂量组合，并且还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，每日三次向对象施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。
[0005]
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗有需要的对象的认知障碍或心理病况的剂量组合，包括向对象施用以下项的治疗有效组合：曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐；以及额外的治疗剂。在一些实施方式中，对象已被诊断患有帕金森病。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由帕金森病引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由帕金森病引起。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况不是由精神分裂症引起的。在一些实施方式中，认知障碍或心理病况至少部分由精神分裂症引起。在一些实施方式中，额外的治疗剂是帕金森病疗法。在一些实施方式中，认知障碍至少部分由额外的治疗剂引起。在一些实施方式中，曲匹地尔的施用治疗或预防至少部分由额外的治疗剂引起的认知障碍。在一些实施方式中，额外的治疗剂包括(a)抗抑郁剂；(b)抗精神病剂；(c)抗焦虑剂；(d)多巴胺前体；(e)多巴胺激动剂；或(f)(a)至(e)的任何组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺前体。在一些实施方式中，多巴胺前体为左旋多巴。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂。在一些实施方式中，多巴胺激动剂为罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙脲、喹高利特和/或阿扑吗啡。在一些实施方式中，认知障碍是神经退行性病症。在一些实施方式中，认知障碍与n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda-r)的拮抗剂相关。在一些实施方式中，认
知障碍是由神经退行性变引起的异常多巴胺能信号传导。在一些实施方式中，心理病况包括焦虑、抑郁、情感淡漠、缺乏动机或精神病或其任何组合。在一些实施方式中，认知障碍包括认知损害。在一些实施方式中，认知损害包括轻度认知损害和/或痴呆。在一些实施方式中，认知损害是由精神分裂症或注意力缺陷/多动症(adhd)引起的。在一些实施方式中，痴呆包括阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、词义性痴呆、皮质下痴呆、失语、logopenic型进行性失语、原发性进行性失语、进行性非流利性失语、假性衰老、失用、失认、行为/人格改变、判断受损、健忘症、额颞痴呆、与17号染色体连锁的额颞痴呆和帕金森症、认知易感性、认知滑脱、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、路易体病或药物/物质诱导的认知减退。在一些实施方式中，认知损害包括五个认知领域中的任何一个的缺陷：注意力、工作记忆、执行功能、视觉空间功能和记忆。在一些实施方式中，认知损害是执行功能缺陷、注意力困难、思维迟缓、找词困难、学习或记忆信息困难或其任何组合。在一些实施方式中，曲匹地尔为n,n-二乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。在一些实施方式中，衍生物包括ar 12455、ar 12456、ar 12460、ar 12463、ar 12464、ar 12465或ar 12565。在一些实施方式中，代谢物包括去乙基曲匹地尔、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、5-哌啶-4
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醇基-7-[n-戊-4-醇基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、羟基或酮戊基衍生物、哌啶醇或哌啶酮、tp1或tp2。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸形成的盐。在一些实施方式中，口服施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，以单独或统一的剂型施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以及额外的治疗剂。在一些实施方式中，在施用额外的治疗剂之前或施用额外的治疗剂之后施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物、或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，剂量组合还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，剂量组合为固定剂量组合，并且还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，每日三次向对象施用剂量组合。援引并入
[0006]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
[0007]
本发明方面的新颖特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，在这些附图中：
[0008]
图1举例说明了曲匹地尔增加表达d1受体的神经元的表达的能力(*-p《0.05)。
[0009]
图2举例说明了曲匹地尔不能激活、抑制或调节多巴胺受体(d1、d2s、d3、d4和d5)。
[0010]
图3举例说明了可变延迟反应(variable delayed response，vdr)任务可以划分正常灵长类与长期低剂量mptp后的灵长类，从而为帕金森病的认知缺陷提供了模型。与正常相比：***p《0.01
[0011]
图4举例说明了用左旋多巴治疗mptp损伤的灵长类有使其准确完成vdr任务的能力下降的趋势。与媒介物相比：*p《0.1
[0012]
图5举例说明了曲匹地尔作为单一疗法可以提高mptp损伤的灵长类在vdr任务，特别是在短延迟期(dp1和dp2)的vdr任务中的能力。与媒介物相比：**p《0.05，***p《0.01
[0013]
图6举例说明了曲匹地尔与左旋多巴联合也可以提高mptp损伤的灵长类在vdr任务，特别是在短延迟期(dp1和dp2)的vdr任务中的能力。与媒介物相比：*p《0.1，**p《0.05，***p《0.01；与l-dopa 5mg/kg相比：#p《0.1，##p《0.05，###p《0.01
[0014]
图7举例说明了曲匹地尔在短延迟期内改善了vdr任务，无论是否有左旋多巴。与媒介物相比：*p《0.1，**p《0.05，***p《0.01；与l-dopa 5mg/kg相比：#p《0.1，##p《0.05，###p《0.01。注：曲匹地尔单一疗法未与l-dopa 5mg/kg进行比较
[0015]
图8举例说明了曲匹地尔显著减少灵长类在vdr任务上的反应时间。与媒介物相比：**p《0.5，***p《0.01
[0016]
图9a-9b举例说明了在y-迷宫自发交替测试中，曲匹地尔显著减少精神分裂症鼠模型中苯环利定引起的缺陷。图9a示出了急性施用pcp(7.5mg/kg，ip)诱导工作记忆缺陷，如通过小鼠自发交替百分比下降检测到的，并示出了口服施用曲匹地尔能够纠正在几种不同剂量下观察到的缺陷。图9b示出了施用曲匹地尔对进臂次数没有显著影响，表明没有混杂效应。与媒介物相比：*p《0.1，**p《0.05，***p《0.01，与苯环利定治疗相比：#p《0.1，##p《0.05，###p《0.01
具体实施方式
[0017]
认知障碍(例如，认知损害、认知缺陷、认知病况)在许多情况下影响对象做出决策、学习新事物、集中注意力或记忆的能力。认知障碍的范围可从轻微到严重，影响日常活动，导致丧失独立生活的能力。这里描述的认知障碍因先前存在的病况(包括诸如帕金森病和精神分裂症的神经障碍)而恶化。对于具有认知障碍的许多个体来说，也可能发展心理病况，诸如焦虑、临床抑郁症、情感淡漠和缺乏动机。认知障碍和心理病况的组合可能对患者的结果产生混杂效应。
[0018]
认知障碍和心理病况影响着美国数百万人。据估计，有1600万美国人患有认知障碍，其中大多数患者年龄在65岁或以上。随着老龄化人口的增长，患有认知障碍的个体数量预计会增加。这种即将到来的数量增长将给医疗保健系统带来巨大负担。近80％的既往患有诸如帕金森病等病况的患者会发展成某种形式的认知障碍。近五分之一的美国成年人患有心理病况(2019年为5150万美国人)。
[0019]
认知障碍也可能是药物诱导的。例如，接受高水平左旋多巴(治疗帕金森病运动症状的黄金标准)的许多帕金森病患者可能发展出认知障碍的风险会增加。左旋多巴的施用对纹状体多巴胺受体产生持续的多巴胺能刺激。最初，帕金森病患者的认知障碍对左旋多巴的多巴胺能刺激反应良好(例如，通过左旋多巴的多巴胺能刺激得到缓解或预防)。然而，随着时间的推移，左旋多巴剂量递增引起的多巴胺受体过度激活可能恶化帕金森病患者的认知。此外，根据“u形”曲线，过量的多巴胺能刺激可能产生不利影响，其中多巴胺过少或过多导致帕金森病患者的认知障碍。为了解决帕金森病患者对左旋多巴失去反应的问题，剂量在患者的一生中都在增加，在某些情况下该剂量增加可能持续多年。对于早发性帕金森
病患者，其治疗方案可能不可避免地导致发展出认知障碍或心理病况。
[0020]
因此，需要一种有效治疗认知障碍和/或心理病况的治疗策略。对于那些患有其中认知缺陷是症状一部分的病况或患有增加发展认知障碍或心理病况的可能性的已有病况(例如精神分裂症、帕金森病)并且针对其的护理金标准最初会恶化(或在某些情况下导致)认知障碍或心理病况的患者来说，这种需求尤其迫切。
[0021]
曲匹地尔是一种血管扩张剂和抗血小板药物，已用于治疗缺血性冠心病、肝脏和肾脏疾病。曲匹地尔据报道是蛋白激酶a调节亚单位2(prkar2a和prkar2b)的增效剂。曲匹地尔报道的作用机制与用于治疗认知障碍或心理病况的已知治疗剂(诸如认知增强药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂)、抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药物)不相同。
[0022]
出乎意料的是，本发明的发明人通过单细胞反褶积计算分析确定了曲匹地尔调节帕金森病动物模型中表达多巴胺1受体的神经元，即使曲匹地尔不是已知的多巴胺1受体激动剂。如实施例1所示，曲匹地尔诱导了表达多巴胺1受体但不表达多巴胺2受体的神经元的大幅基因表达变化。这种基因表达的选择性变化类似于多巴胺1激动剂。在一些实施方式中，向对象施用治疗有效剂量的曲匹地尔激活表达多巴胺1受体的神经元并且/或者调节表达多巴胺1受体的神经元。在一些实施方式中，表达多巴胺1受体的神经元的激活和/或调节(例如，通过施用治疗有效量的曲匹地尔诱导)防止异常多巴胺信号传导。在一些实施方式中，表达多巴胺1受体的神经元的激活和/或调节(例如，通过施用治疗有效量的曲匹地尔诱导)治疗或预防对象(例如，患有帕金森病的对象)的认知障碍和/或心理病况。在一些实施方式中，认知障碍是至少部分由施用以治疗对象的帕金森病的左旋多巴或另一种多巴胺前体或多巴胺激动剂引起的。
[0023]
本发明的发明人发现，在非人灵长类研究中，曲匹地尔单独施用或与左旋多巴联合施用提高认知表现。此外，观察到被施用曲匹地尔的动物表现出总反应时间和反应准确度的改善。这种反应时间的减少表明动机和/或处理速度有所提高。在不受任何特定理论约束的情况下，人们认为观察到的动机改善可以纠正情感淡漠的心理病况。情感淡漠是与认知损害高度相关的许多心理病况之一，诸如帕金森病患者中常见的那些，并且可以充当这些患者潜在认知减退的预测因子。
[0024]
发明人在此还表明，施用曲匹地尔也改善精神分裂症鼠模型中观察到的认知缺陷。被施用曲匹地尔的小鼠在y-迷宫行为测试中表现出自发交替的百分比提高，表明工作记忆得到改善。
[0025]
在某些实施方式中，本文公开了使用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐治疗或预防认知障碍或心理病况的方法。在一些实施方式中，对象患有帕金森病。在一些实施方式中，认知障碍或心理障碍不由帕金森病引起且与帕金森病无关。在一些实施方式中，对象患有精神分裂症。本文还公开了包含曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以及额外的治疗剂的药物组合或剂量组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂包括(a)抗抑郁剂；(b)抗精神病剂；(c)抗焦虑剂；(d)多巴胺前体；(e)多巴胺激动剂；或(f)(a)至(e)的任何组合。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)和辅助疗法(例如，卡比多巴)的组合疗法。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂(例如，罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙
脲、喹高利特或阿扑吗啡)。在一些实施方式中，药物组合对治疗或预防对象的认知障碍或心理病况治疗有效。在一些实施方式中，药物组合还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，药物组合为固定剂量组合。i.治疗方法
[0026]
在某些实施方式中，本文公开了使用本文所述的治疗剂或治疗剂的组合来治疗或预防认知障碍或心理病况的方法。在一些实施方式中，治疗剂是曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，对象患有帕金森病或精神分裂症。在一些实施方式中，对象患有药物诱导的认知障碍，诸如认知损害。在一些实施方式中，诱导认知损害的药物是多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂。在一些实施方式中，对象患有精神分裂症。在一些实施方式中，方法还包括施用额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)和辅助疗法(例如，卡比多巴)的组合疗法。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂(例如，罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙脲、喹高利特或阿扑吗啡)。在一些实施方式中，药物组合对治疗或预防对象的认知障碍或心理病况治疗有效。在一些实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以及额外的治疗剂(例如，左旋多巴)一起施用(例如，组合剂型)或单独施用。在一些实施方式中，向对象施用剂量为至多200毫克的曲匹地尔。a.疾病和病况1.认知障碍
[0027]
认知障碍包括一类主要影响诸如学习、记忆、感知或问题解决的认知能力的精神健康障碍。在一些实施方式中，认知障碍包括认知损害，例如，轻度认知损害(例如，正常衰老的预期认知减退与痴呆之间的阶段)和/或痴呆。痴呆的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森痴呆、老年性痴呆和路易体痴呆。在一些实施方式中，认知损害(例如，轻度认知损害)包括以下五个认知领域中的任何一个的缺陷：注意力、工作记忆、执行功能、视觉空间功能和记忆。在一些实施方式中，注意力缺陷影响对象专心和专注的能力。在一些实施方式中，执行功能缺陷影响对象的多任务、问题解决的能力。在一些实施方式中，视觉空间技能缺陷影响对象查看三维信息的能力，诸如无法判断距离或在脑海中勾画出路线地图。在一些实施方式中，认知损害(例如，轻度认知损害)是执行功能缺陷、注意力困难、思维迟缓、找词困难和/或学习或记忆信息困难。
[0028]
在一些实施方式中，认知障碍与用于治疗除认知障碍或心理病况以外的疾病或病况(例如帕金森病)的治疗剂相关或由其引起。在一些实施方式中，引起或与认知障碍或心理病况相关的治疗剂是多巴胺前体或多巴胺激动剂。在一些实施方式中，引起认知障碍或心理病况或与其相关的治疗剂为普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、溴隐亭、麦角乙脲、阿扑吗啡、左旋多巴、恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)、司来吉兰(selegiline)和/或雷沙吉兰(rasagiline)。在一些实施方式中，引起认知障碍或心理病况或与其相关的药物是n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂。
[0029]
在一些实施方式中，认知障碍包括帕金森病痴呆、词义性痴呆、皮质下痴呆、术后认知功能障碍、记忆丧失、失语、logopenic型进行性失语、原发性进行性失语、进行性非流
利性失语、假性衰老、失用、失认、行为/人格改变、判断受损、健忘症、额颞痴呆、与17号染色体连锁的额颞痴呆和帕金森症、认知易感性、认知滑脱、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、路易体病或药物/物质诱导的认知减退。在一些实施方式中，认知损害是由精神分裂症或注意力缺陷/多动症引起的。在一些实施方式中，认知障碍不是由帕金森病引起的。2.心理病况
[0030]
本文所述的心理病况包括影响对象情绪或精神状态(例如，人是如何思考、感觉、行为的)的精神病况。在一些实施方式中，本文所述的心理病况包括焦虑、抑郁、情感淡漠、缺乏动机或精神病或其任何组合。在一些实施方式中，心理病况包括心理障碍，诸如精神分裂症或双相情感障碍。在一些实施方式中，心理病况被临床诊断。在一些实施方式中，心理病况不是由帕金森病引起的。b.对象
[0031]
本文所公开的对象是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、非人灵长类或农场动物。在一些实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，对象是被诊断患有本文所公开的疾病或病况的患者。在一些实施方式中，对象未被诊断为患有该疾病或病况。在一些实施方式中，该疾病或病况是本文所述的认知损害或心理病况。
[0032]
在一些实施方式中，对象患有帕金森病。在一些实施方式中，对象没有帕金森病。在一些实施方式中，对象已被诊断患有帕金森病。帕金森病的四种主要运动症状：震颤、僵硬、运动迟缓(缓慢运动)和姿势不稳定(平衡问题)。观察对象出现这些症状中的两种或更多种是诊断帕金森病的合适方法。合适的方法还包括进行特定的单光子发射计算机断层扫描(spect)扫描(例如，多巴胺转运体扫描(datscan))。
[0033]
在一些实施方式中，对象患有精神分裂症。在一些实施方式中，对象没有精神分裂症。在一些实施方式中，对象被诊断为患有精神分裂症。如果对象在一个月内表现出以下至少两种症状：妄想、幻觉、言语和行为紊乱、紧张性眩晕或奇异/多动行为，则对象可能被诊断为患有精神分裂症。c.治疗剂1.曲匹地尔化合物
[0034]
在一些实施方式中，本文公开了包含曲匹地尔的治疗剂，其可用于治疗本文所公开的对象的本文所述的疾病或病况，诸如认知损害或障碍或心理病况。在一些实施方式中，对象患有帕金森病。在一些实施方式中，治疗剂包含额外的治疗剂，诸如多巴胺前体(例如，左旋多巴)。在一些实施方式中，还提供了包含曲匹地尔和任选的额外的治疗剂(例如，左旋多巴)的药物组合物。
[0035]
曲匹地尔是一种三唑并嘧啶，属于一类抗心绞痛药和抗血小板药。如实施例1所示，曲匹地尔被证实调节表达多巴胺1受体的神经元的基因表达。
[0036]
曲匹地尔的iupac名称为n,n-二乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，并具有以下化学结构：
[0037]
在一些实施方式中，曲匹地尔还具有名称ar 12008、avantrin、trapymin、trapymine、trapidilum、angichromen、estelinol、karnachol、perucarate、rocornal、曲匹地尔towa yakuhin和travisco。在其他情况下，曲匹地尔在本文中称为sb-0107。
[0038]
在一些实施方式中，曲匹地尔衍生物包括但不限于ar 12455、ar 12456、ar 12460、ar 12463、ar 12464、ar 12465或ar 12565。
[0039]
在一些实施方式中，曲匹地尔衍生物包括但不限于ar12455ar 12456ar12460ar 12463ar 12464ar 12465ar 12565或5-哌啶基-7-(n-(正戊基)-n-(β-羟乙基)-氨基)-s-三唑
并(1,5-a)嘧啶)
[0040]
在一些实施方式中，ar 12455为5-正丁胺基-7-[n-(正己基)-n-(β-羟乙基)-氨基]-s-三唑并-[1,5-a]嘧啶。在一些实施方式中，ar 12456为5-二乙基氨基-7-[n-(正己基)-n-(β-羟乙基)氨基]-s-三唑并-[1,5-a]嘧啶。在一些实施方式中，ar 12460为2-((5-(二乙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(己基)氨基)乙-1-醇。在一些实施方式中，ar 12463为5-吗啉基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)氨基-s-三唑并-[1,5-a]嘧啶。在一些实施方式中，ar 12464为5-吗啉基7-[n-(正丁基)-n-(β-羟乙基)氨基]-s-三唑并-[1,5-a]嘧啶。在一些实施方式中，ar 12465为5-哌啶基-7-[n-己基-n-(β-羟乙基)氨基]-s-三唑并-[1,5-a]嘧啶。在一些实施方式中，ar 12565为2-((5-(二乙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-基)(苯乙基)氨基)乙-1-醇。
[0041]
在一些实施方式中，曲匹地尔代谢物包括但不限于去乙基曲匹地尔、5-哌啶-4
’‑
醇基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、5-哌啶-4
’‑
醇基-7-[n-戊-4-醇基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、羟基或酮戊基衍生物、哌啶醇或哌啶酮、tp1或tp2
[0042]
在一些实施方式中，曲匹地尔的药学上可接受的盐包括但不限于与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸形成的盐。
[0043]
在一些实施方式中，曲匹地尔是美国专利号6,015,578；欧洲专利号0301423；或pct公开号wo1993/009781中公开的曲匹地尔。
[0044]
在一些实施方式中，曲匹地尔是heinroth-hoffmann等人，(1990)“influence of trapidil and trapidil derivatives on the content of cyclic nucleotides in human intima cells cultured from atherosclerotic plaques,”drug development research,19(3),321-327；heinroth等人，(1983)“influence of trapidil derivatives on arachidonic acid-and prostaglandin endoperoxide analogue-induced platelet aggregation and thromboxane a2 formation,”biomedica biochimica acta,43(8-9),s389-92；或krause等人，(1985)advances in pharmacological research and practice:proceedings of the 4th congress of the hungarian pharmacological society,budapest,第139-142页中公开的曲匹地尔衍生物。
[0045]
在一些实施方式中，曲匹地尔是th
ü
rmann等人，(1997)“pharmacokinetics of the pdgf-antagonist trapidil in patients with and without renal impairment,”clinical nephrology,47(2),99-105；或pfeifer等人，(1990)“biotransformation of the trapidil(rocornal)derivative ar12463in the rat,”die pharmazie,45(8),609-614中公开的曲匹地尔代谢物。
[0046]
在一些实施方式中，曲匹地尔是美国专利号6,369,065中公开的曲匹地尔盐。
[0047]
在一些实施方式中，本文还公开了一种通过施用治疗有效剂量的曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐来调节表达多巴胺1受体的神经元而治疗患者的方法。
[0048]
在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊、局部、直肠或透皮施用方式施用。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以口服施用方式施用。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)施用方式施用。在其他情况下，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以透皮施用方式施用。
[0049]
在一些实施方式中，口服施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，口服剂量范围为每天约10mg至每天约3000mg。在一些实施方式中，口服剂量范围为每天约10mg至每天约2900mg、每天约10mg至每天约2800mg、每天约10mg至每天约2700mg、每天约10mg至每天约2600mg、每天约10mg至每天约2500mg、每天约10mg至每天约2400mg、每天约10mg至每天约2300mg、每天约10mg至每天约2200mg、每天约10mg至每天约2100mg、每天约10mg至每天约2000mg、每天约10mg至每天约1900mg、每天约10mg至每天约1800mg、每天约10mg至每天约1700mg、每天约10mg至每天约1600mg、每天约10mg至每天约1500mg、每天约10mg至每天约1400mg、每天约10mg至每天约1300mg、每天约10mg至每天约1200mg、每天约10mg至每天约1100mg、每天约10mg至每天约1000mg、每天约10mg至每天约950mg、每天约10mg至每天约900mg、每天约10mg至每天约850mg、每天约10mg至每天约800mg、每天约10mg至每天约750mg、每天约10mg至每天约700mg、每天约10mg至每天约650mg、每天约10mg至每天约600mg、每天约10mg至每天约550mg、每天约10mg至每天约500mg、每天约10mg至每天约450mg、每天约10mg至每天约400mg、每天约10mg至每天约350mg、每天约10mg至每天约300mg、每天约10mg至每天约250mg、每天约10mg至每天约200mg、每天约10mg至每天约150mg、每天约10mg至每天约100mg、每天约50mg至每天约3000mg、每天约100mg至每天约3000mg、每天约150mg至每天约3000mg、每天约200mg至每天约3000mg、每天约300mg至每天约3000mg、每天约400mg至每天约3000mg、每天约500mg至每天约3000mg、每天约600mg至每天约3000mg、每天约700mg至每天约3000mg、每天约800mg至每天约3000mg、每天约900mg至每天约3000mg、每天约1000mg至每天约3000mg、每天约1100mg至每天约3000mg、每天约1200mg至每天约3000mg、每天约1300mg至每天约3000mg、每天约1400mg至每天约3000mg、每天约1500mg至每天约3000mg、每天约1600mg至每天约3000mg、每天约1700mg至每天约3000mg、每天约1800mg至每天约3000mg、每天约1900mg至每天约3000mg、每天约2000mg至每天约3000mg、每天约2100mg至每天约3000mg、每天约2200mg至每天约3000mg、每天约2300mg至每天约3000mg、每天约2400mg至每天约3000mg、每天约2500mg至每天约3000mg、每天约2600mg至每天约3000mg、每天约2700mg至每天约3000mg、每天约2800mg至每天约3000mg、每天约2900mg至每天约3000mg、每天约50mg至每天约2800mg、每天约100mg至每天约2800mg、每天约150mg至每天约2800mg、每天约200mg至每天约2800mg、每天约300mg至每天约2800mg、每天约400mg至每天约2800mg、每天约500mg至每天约2800mg、每天约600mg至每天约2800mg、每天约700mg至每天约2800mg、每天约800mg至每
天约2800mg、每天约900mg至每天约2800mg、每天约1000mg至每天约2800mg、每天约1100mg至每天约2800mg、每天约1200mg至每天约2800mg、每天约1300mg至每天约2800mg、每天约1400mg至每天约2800mg、每天约1500mg至每天约2800mg、每天约1600mg至每天约2800mg、每天约1700mg至每天约2800mg、每天约1800mg至每天约2800mg、每天约1900mg至每天约2800mg、每天约2000mg至每天约2800mg、每天约2100mg至每天约2800mg、每天约2200mg至每天约2800mg、每天约2300mg至每天约2800mg、每天约2400mg至每天约2800mg、每天约2500mg至每天约2800mg、每天约2600mg至每天约2800mg、每天约2700mg至每天约2800mg、每天约50mg至每天约2500mg、每天约100mg至每天约2500mg、每天约150mg至每天约2500mg、每天约200mg至每天约2500mg、每天约300mg至每天约2500mg、每天约400mg至每天约2500mg、每天约500mg至每天约2500mg、每天约600mg至每天约2500mg、每天约700mg至每天约2500mg、每天约800mg至每天约2500mg、每天约900mg至每天约2500mg、每天约1000mg至每天约2500mg、每天约1100mg至每天约2500mg、每天约1200mg至每天约2500mg、每天约1300mg至每天约2500mg、每天约1400mg至每天约2500mg、每天约1500mg至每天约2500mg、每天约1600mg至每天约2500mg、每天约1700mg至每天约2500mg、每天约1800mg至每天约2500mg、每天约1900mg至每天约2500mg、每天约2000mg至每天约2500mg、每天约2100mg至每天约2500mg、每天约2200mg至每天约2500mg、每天约2300mg至每天约2500mg、每天约2400mg至每天约2500mg、每天约50mg至每天约2200mg、每天约100mg至每天约2200mg、每天约150mg至每天约2200mg、每天约200mg至每天约2200mg、每天约300mg至每天约2200mg、每天约400mg至每天约2200mg、每天约500mg至每天约2200mg、每天约600mg至每天约2200mg、每天约700mg至每天约2200mg、每天约800mg至每天约2200mg、每天约900mg至每天约2200mg、每天约1000mg至每天约2200mg、每天约1100mg至每天约2200mg、每天约1200mg至每天约2200mg、每天约1300mg至每天约2200mg、每天约1400mg至每天约2200mg、每天约1500mg至每天约2200mg、每天约1600mg至每天约2200mg、每天约1700mg至每天约2200mg、每天约1800mg至每天约2200mg、每天约1900mg至每天约2200mg、每天约2000mg至每天约2200mg、每天约2100mg至每天约2200mg、每天约50mg至每天约2000mg、每天约100mg至每天约2000mg、每天约150mg至每天约2000mg、每天约200mg至每天约2000mg、每天约300mg至每天约2000mg、每天约400mg至每天约2000mg、每天约500mg至每天约2000mg、每天约600mg至每天约2000mg、每天约700mg至每天约2000mg、每天约800mg至每天约2000mg、每天约900mg至每天约2000mg、每天约1000mg至每天约2000mg、每天约1100mg至每天约2000mg、每天约1200mg至每天约2000mg、每天约1300mg至每天约2000mg、每天约1400mg至每天约2000mg、每天约1500mg至每天约2000mg、每天约1600mg至每天约2000mg、每天约1700mg至每天约2000mg、每天约1800mg至每天约2000mg、每天约1900mg至每天约2000mg、每天约50mg至每天约1800mg、每天约100mg至每天约1800mg、每天约150mg至每天约1800mg、每天约200mg至每天约1800mg、每天约300mg至每天约1800mg、每天约400mg至每天约1800mg、每天约500mg至每天约1800mg、每天约600mg至每天约1800mg、每天约700mg至每天约1800mg、每天约800mg至每天约1800mg、每天约900mg至每天约1800mg、每天约1000mg至每天约1800mg、每天约1100mg至每天约1800mg、每天约1200mg至每天约1800mg、每天约1300mg至每天约1800mg、每天约1400mg至每天约1800mg、每天约1500mg至每天约1800mg、每天约1600mg至每天约1800mg、每天约1700mg至每天约1800mg、每天约50mg至每天约1500mg、每天约100mg至每天约1500mg、每天约150mg至每天约
1500mg、每天约200mg至每天约1500mg、每天约300mg至每天约1500mg、每天约400mg至每天约1500mg、每天约500mg至每天约1500mg、每天约600mg至每天约1500mg、每天约700mg至每天约1500mg、每天约800mg至每天约1500mg、每天约900mg至每天约1500mg、每天约1000mg至每天约1500mg、每天约1100mg至每天约1500mg、每天约1200mg至每天约1500mg、每天约1300mg至每天约1500mg、每天约1400mg至每天约1500mg、每天约50mg至每天约1200mg、每天约100mg至每天约1200mg、每天约150mg至每天约1200mg、每天约200mg至每天约1200mg、每天约300mg至每天约1200mg、每天约400mg至每天约1200mg、每天约500mg至每天约1200mg、每天约600mg至每天约1200mg、每天约700mg至每天约1200mg、每天约800mg至每天约1200mg、每天约900mg至每天约1200mg、每天约1000mg至每天约1200mg、每天约1100mg至每天约1200mg、每天约50mg至每天约1000mg、每天约100mg至每天约1000mg、每天约150mg至每天约1000mg、每天约200mg至每天约1000mg、每天约300mg至每天约1000mg、每天约400mg至每天约1000mg、每天约500mg至每天约1000mg、每天约600mg至每天约1000mg、每天约700mg至每天约1000mg、每天约800mg至每天约1000mg、每天约900mg至每天约1000mg、每天约50mg至每天约800mg、每天约100mg至每天约800mg、每天约150mg至每天约800mg、每天约200mg至每天约800mg、每天约300mg至每天约800mg、每天约400mg至每天约800mg、每天约500mg至每天约800mg、每天约600mg至每天约800mg、每天约700mg至每天约800mg、每天约50mg至每天约600mg、每天约100mg至每天约600mg、每天约150mg至每天约600mg、每天约200mg至每天约600mg、每天约300mg至每天约600mg、每天约400mg至每天约600mg、每天约500mg至每天约600mg、每天约50mg至每天约500mg、每天约100mg至每天约500mg、每天约150mg至每天约500mg、每天约200mg至每天约500mg、每天约300mg至每天约500mg、每天约400mg至每天约500mg、每天约50mg至每天约400mg、每天约100mg至每天约300mg、每天约100mg至每天约200mg、每天约200mg至每天约500mg、每天约300mg至每天约500mg或每天约400mg至每天约500mg。
[0050]
在一些实施方式中，口服剂量为每天约10mg、每天约15mg、每天约20mg、每天约30mg、每天约40mg、每天约50mg、每天约100mg、每天约150mg、每天约200mg、每天约250mg、每天约300mg、每天约350mg、每天约400mg、每天约450mg、每天约500mg、每天约550mg、每天约600mg、每天约650mg、每天约700mg、每天约750mg、每天约800mg、每天约850mg、每天约900mg、每天约950mg、每天约1000mg、每天约1100mg、每天约1200mg、每天约1300mg、每天约1400mg、每天约1500mg、每天约1600mg、每天约1700mg、每天约1800mg、每天约1900mg、每天约2000mg、每天约2100mg、每天约2200mg、每天约2300mg、每天约2400mg、每天约2500mg、每天约2600mg、每天约2700mg、每天约2800mg、每天约2900mg或每天约3000mg。
[0051]
在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以单剂量施用。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以多个剂量施用，例如每天2、3、4、5、6或更多剂量。在一些实施方式中，静脉或皮下施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在这样的情况下，静脉内或皮下施用剂量范围为约1mg/kg体重至约10mg/kg体重、约2mg/kg体重至约10mg/kg体重或约4mg/kg体重至约8mg/kg体重。2.联合疗法
[0052]
在某些实施方式中，本文公开了治疗或预防有需要的对象的认知障碍的方法，包
括向对象施用治疗有效剂量的曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐；以及额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂与曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐同时施用。在一些实施方式中，在曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐之前或之后施用额外的治疗剂。在一些实施方式中，曲匹地尔和额外的治疗剂的组合对治疗或预防有需要的对象的认知障碍或心理病况治疗有效。
[0053]
在一些实施方式中，施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐增强额外的治疗剂，使得需要亚临床剂量的额外的治疗剂来治疗认知障碍或心理病况。在一些实施方式中，额外的治疗剂为左旋多巴。
[0054]
在一些实施方式中，额外的治疗剂包括抗抑郁剂。抗抑郁剂的非限制性示例包括：西酞普兰(citalopram)(celexa)、艾司西酞普兰(escitalopram)(lexapro)、氟西汀(fluoxetine)(百优解(prozac)、sarafem、selfemra、prozac weekly)、氟伏沙明(fluvoxamine)(兰释(luvox))、帕罗西汀(paroxetine)(paxil、paxil cr、pexeva)、舍曲林(sertraline)(左洛复(zoloft))、沃替西汀(vortioxetine)(trintellix，以前称为brintellix)和维拉佐酮(vilazodone)(viibryd)。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与抗抑郁剂组合施用。
[0055]
在一些实施方式中，额外的治疗剂包括抗精神病药物。抗精神病药物的非限制性示例包括：阿立哌唑(aripiprazole)(abilify)、阿塞那平(asenapine)(saphris)、卡利拉嗪(cariprazine)(vraylar)、氯氮平(clozapine)(clozaril)、鲁拉西酮(lurasidone)(latuda)、奥氮平(olanzapine)(zyprexa)、喹硫平(quetiapine)(seroquel)、利培酮(risperidone)(risperdal)和齐拉西酮(ziprasidone)(geodon)。在一些实施方式中，抗精神病药物包含氯丙嗪(chlorpromazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)或其任何组合。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与抗精神病药物组合施用。
[0056]
在一些实施方式中，额外的治疗剂包括抗焦虑药物。抗焦虑药物的非限制性示例包括：阿普唑仑(alprazolam)(xanax)、利眠宁(chlordiazepoxide)(librium)、氯硝西泮(clonazepam)(klonopin)、地西泮(diazepam)(安定(valium))和劳拉西泮(lorazepam)(ativan)。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与抗焦虑药物组合施用。
[0057]
在一些实施方式中，额外的治疗剂包含多巴胺前体或多巴胺激动剂。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与多巴胺前体组合施用。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与多巴胺激动剂组合施用。
[0058]
在一些实施方式中，多巴胺前体包括左旋多巴。在一些实施方式中，多巴胺前体是左旋多巴和卡比多巴的组合。在一些实施方式中，多巴胺前体是左旋多巴和苄丝肼的组合。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与左旋多巴和/或卡比多巴组合施用。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与左旋多巴和/或苄丝肼组合施用。
[0059]
在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺激动剂，其包括普拉克索、罗匹尼罗、
罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、溴隐亭、麦角乙脲、阿扑吗啡、左旋多巴、恩他卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰和/或托卡朋。在一些实施方式中，曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、溴隐亭、麦角乙脲、阿扑吗啡、左旋多巴、恩他卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰和/或托卡朋组合施用。
[0060]
在一些实施方式中，口服施用单独的或与曲匹地尔组合的额外的治疗剂。在一些实施方式中，静脉内或皮下施用单独的或与曲匹地尔组合的额外的治疗剂。
[0061]
在一些实施方式中，同时施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与额外的治疗剂。在一些实施方式中，顺序施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐与额外的治疗剂。在一些实施方式中，在额外的治疗剂之前施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，在额外的治疗剂之后施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，以统一剂型施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以及额外的治疗剂。在一些实施方式中，以单独剂型施用曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐以及额外的治疗剂。d.治疗方案
[0062]
在一些实施方式中，根据特定方案施用本文所述的治疗剂、组合疗法或药物组合物。在一些实施方式中，每天一次、每天两次、每天三次或更多次施用药物组合物。每日、每天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多次施用药物组合物。将药物组合物施用至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更久。
[0063]
在一些实施方式中，曲匹地尔和额外的治疗剂同时、顺序或以一定时间间隔施用。在一些实施方式中，同时施用曲匹地尔和额外的治疗剂。在一些实施方式中，顺序施用曲匹地尔和额外的治疗剂。在另外的情况下，以一定时间间隔施用曲匹地尔和额外的治疗剂(例如，在第一天首先施用第一药物组合物(例如，曲匹地尔)，然后在至少1、2、3、4、5或更多天的时间间隔后施用至少第二药物组合物(例如，额外的治疗剂))。
[0064]
在其中患者状态确实改善的情况下，根据医生的判断，持续给予该组合物的施用；或者，正在施用的组合物的剂量暂时减少或暂时暂停一定时间(即“药物假期”)。在一些实施方式中，药物假期的长度在2天至1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例来说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
[0065]
一旦患者的病况(例如，认知损害或障碍)出现改善，必要时施用维持剂量。随后，根据症状，可以将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或病况的水平。
[0066]
在一些实施方式中，对应于这样的量的给定药剂的量取决于诸如具体的化合物、疾病的严重性、需要治疗的对象或宿主的特性(例如，体重)的因素而变化，但仍然根据围绕病例的具体情况(包括例如被施用的特定药剂、施用途径和被治疗的对象或宿主)，以本领域已知的方式常规确定。在一些实施方式中，期望的剂量方便地以单剂量或分开的剂量存
在，这些分开的剂量同时(或在短时间内)施用或以适当的间隔施用，例如每天两个、三个、四个或更多个子剂量。
[0067]
上述范围仅是提示性的，因为关于个体治疗方案的变量数很大，并且与这些推荐值的相当大的偏移并不少见。这样的剂量根据许多变量而改变，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体对象的要求、待治疗的疾病或病况的严重性以及从业者的判断。
[0068]
在一些实施方式中，这样的治疗方案的毒性和治疗功效由细胞培养物或实验动物中的标准制药程序进行确定，包括但不限于确定ld50(对群体中的50％致命的剂量)和ed50(对群体中的50％有效的治疗剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且以ld50与ed50之间的比值表示。具有高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于制定一系列用于人的剂量。这样的化合物的剂量优选在包括毒性最小的ed50的循环浓度范围内。剂量在该范围内根据所用的剂型和所用的施用途径而变化。ii.组合物和制剂
[0069]
在一些实施方式中，本文公开了包含本文公开的治疗剂的药物组合物(或组合)。在一些实施方式中，药物组合物包含曲匹地尔、其衍生物、代谢物、前药、类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物或组合还包含额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)和辅助疗法(例如，卡比多巴)的组合疗法。在一些实施方式中，额外的治疗剂为多巴胺激动剂(例如，罗替戈汀、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、麦角乙脲、喹高利特、或阿扑吗啡)。在一些实施方式中，药物组合物或组合对治疗或预防对象的认知障碍或心理病况治疗有效。在一些实施方式中，药物组合物或组合还包含至少一种药学上可接受的：赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方式中，药物组合为固定剂量组合。在一些实施方式中，药物组合物或组合中曲匹地尔的剂量小于或等于约200mg。a.药物组合物和制剂
[0070]
在某些实施方式中，本文公开了包含本文所述的治疗剂的药物组合物或组合。在一些实施方式中，治疗剂为曲匹地尔。在一些实施方式中，药物组合物还包含额外的治疗剂。在一些实施方式中，额外的治疗剂是多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂。在一些实施方式中，使用一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和辅剂)以常规方式配制药物组合物或组合，这些载体有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何公知的技术、载体和赋形剂均被适当地且如本领域中理解地进行使用。本文描述的药物组合物的概述在例如，remington:the science and practice of pharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h.a.和lachman,l.,编辑,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；和pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins1999)中获悉，其全部内容通过引用并入本文。
[0071]
如本文所用，药物组合物是指本文所述的化合物(例如，曲匹地尔和用于治疗帕金
森病的额外的治疗剂)与其他化学组分(诸如，载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物或组合有助于向生物体施用该化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物的形式向患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物。优选地，哺乳动物是人。根据疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效以及其他因素，治疗有效量可能会有很大差异。这些化合物可以单独使用，或者可以作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
[0072]
在某些实施方式中，组合物或组合还包括一种或多种ph调节剂或缓冲剂，包括酸诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以将组合物的ph保持在可接受范围内所需的量包含在内。
[0073]
在其他实施方式中，组合物或组合还包括一种或多种盐，其量为使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到可接受范围所需的量。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的那些；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0074]
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分混合或组合而成的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(例如本文所述的化合物和助剂(co-agent)两者)以单个实体或剂量的形式同时施用给患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(例如本文所述的化合物和助剂)作为单独实体同时、共同或顺序施用给患者，没有特定的干预时间限制，其中这样的施用提供了两种化合物在患者体内的有效水平。非固定组合也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。
[0075]
本文所述的药物制剂可通过多种施用途径施用给对象，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊、局部、直肠或透皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、快速融化制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂以及混合的速释和控释制剂。
[0076]
在一些实施方式中，包括本文所述的化合物的药物组合物以常规方式制造，例如仅作为示例，通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制作、磨细、乳化、封装、包埋或压缩过程。
[0077]
在一些实施方式中，“消泡剂”减少加工过程中的起泡，而起泡会导致水性分散体的凝结、成品膜中的气泡或通常损害加工。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯(sesquoleate)。
[0078]
例如，“抗氧化剂”包括丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方式中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。
[0079]
在某些实施方式中，本文提供的组合物还包括一种或多种用于抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶。
[0080]
在其他实施方式中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和其他一般稳定剂。这样的稳定剂的示例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的蛋氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mm至约10mm的edta，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，
(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。b.剂型
[0081]
在一些实施方式中，本文所述的组合物或组合被配制用于通过任何常规手段施用给对象，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌肉内)、颊、鼻内、直肠或透皮施用途径。在一些实施方式中，组合物被配制用于以组合剂型施用。在一些实施方式中，组合物被配制用于以单独剂型施用。
[0082]
此外，本文所述的包括曲匹地尔和额外的治疗剂的药物组合物被配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，供待治疗的患者口服摄取；固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、快速融化制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂以及混合的速释和控释制剂。
[0083]
用于口服使用的药物制剂可通过将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选研磨所得混合物，以及在添加合适的辅剂(如果需要)后处理颗粒混合物来获得片剂或糖衣丸核而获得。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
[0084]
糖衣丸核具有合适的包衣。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中用于标识或用于表征活性化合物剂量的不同组合。
[0085]
口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入-配合胶囊可包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是适合这样的施用的剂量。
[0086]
在一些实施方式中，本文公开的固体剂型可以是片剂(包括悬浮片剂、快速融化片剂、咬崩片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片剂)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物源性明胶或植物源性hpmc制成的胶囊，或“喷洒型胶囊”)、固体分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多微粒剂型、丸剂、颗粒剂或气雾剂的形式。在其他实施方式中，药物制剂为粉末的形式。在其他实施方式中，药物制剂为片剂的形式，包括但不限于快速融化片剂。此外，本文所述的药物制剂可作为单胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方式中，在两个、三个或四个胶囊或片剂中施用药物制剂。
[0087]
在一些实施方式中，固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊，通过将曲匹地尔和/或额外的治疗剂的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装共混物组合物来制备。当将这些散装共混物组合物称为均质时，意味着曲匹地尔和/或额外的治疗剂的颗粒均匀地分
散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可包括膜包衣，其在口服摄取或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
[0088]
常规药理学技术包括，例如，一种方法或多种方法的组合：(1)干式混合，(2)直接压缩，(3)碾磨，(4)干式或非水性造粒，(5)湿式造粒，或(6)融合。参见例如，lachman等人,the theory and practice of industrial pharmacy(1986)。其他方法包括，例如喷雾干燥、锅包衣法、熔体造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
[0089]
在一些实施方式中，本文所述的药物固体剂型包括本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂(moistening agent)、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂(wetting agent)、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其他方面，使用标准包衣程序，诸如remington’s pharmaceutical sciences，第20版(2000)中所述的标准包衣程序，在曲匹地尔和/或额外的治疗剂的制剂周围提供薄膜包衣。在另一实施方式中，曲匹地尔和/或额外的治疗剂的部分或全部颗粒未微胶囊化且未包衣。
[0090]
用于本文所述的固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
[0091]
用于本文所述的固体剂型的合适填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0092]
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放曲匹地尔和/或额外的治疗剂的化合物，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压缩剂型时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细管作用帮助破裂剂型基质。用于本文所述的固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉(诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预糊化淀粉(诸如national1551或)或羟基乙酸淀粉钠(诸如或)、纤维素(诸如木制品)、甲基结晶纤维素(例如，ph101、ph102、ph105、p100、p100、ming和solka-)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(诸如交联羧甲基纤维素钠(ac-di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)、交联淀粉(诸如羟基乙酸淀粉钠)、交联聚合物(诸如交聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠)、黏土(诸如hv(硅酸铝镁))、树胶(诸如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶)、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(诸如阳离子交换树脂)、柑橘渣、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0093]
粘合剂赋予固体口服剂型制剂黏结性：对于粉末填充胶囊制剂，粘合剂有助于形成可填充到软壳或硬壳胶囊中的塞子；对于片剂制剂，粘合剂确保片剂在压缩后保持完整，并有助于确保压缩或填充步骤前的共混均匀性。适用于在本文所述的固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素usp pharmacoat-603、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(aqoate hs-lf和hs)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)、微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预糊化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然或合成的树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶)、洋车前子种荚的黏质(mucilage ofisapol husks)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，cl、cl、xl-10和k-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
[0094]
通常，20-70％的粘合剂水平用于粉末填充明胶胶囊制剂。片剂制剂中粘合剂的使用水平不同，无论是直接压缩、湿法造粒、碾压，还是使用其他赋形剂，诸如本身可以充当温和粘合剂的填料。本领域配方师可以确定制剂的粘合剂水平，但片剂制剂中粘合剂使用水平高达70％是常见的。
[0095]
用于本文所述的固体剂型的合适润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌的盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如carbowax
tm
、peg 4000、peg 5000、peg 6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。
[0096]
用于本文所述的固体剂型的合适稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
[0097]
术语“非水溶性稀释剂”表示通常用于药物制剂的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素以及微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm3，例如avicel、粉末纤维素)和滑石。
[0098]
用于本文所述的固体剂型的合适潮湿剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素e tpgs等。
[0099]
用于本文所述的固体剂型的合适表面活性剂包括例如，十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂
酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(basf)等。
[0100]
用于本文所述的固体剂型的合适助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(s630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(诸如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原树胶(xanthan gum))、糖、纤维素制品(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
[0101]
用于本文所述的固体剂型的合适抗氧化剂包括，例如，丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。
[0102]
应当理解，本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上面列出的添加剂应仅被视为可能包含在本文所述的固体剂型中的添加剂类型的示例而非限制。本领域技术人员可根据所需的特定性质轻易确定这样的添加剂的量。
[0103]
在其他实施方式中，对药物制剂的一层或多层进行塑化。举例来说，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可添加包衣组合物的按重量计约0.01％至约50％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
[0104]
压缩片剂是通过压实上述制剂的散装共混物制备的固体剂型。在各种实施方式中，设计为在口腔中溶解的压缩片剂包括一种或多种调味剂。在其他实施方式中，压缩片剂包括包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方式中，薄膜包衣可提供来自制剂的曲匹地尔和/或额外的治疗剂的延迟释放。在其他实施方式中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如，包衣或糖包衣)。包括在内的薄膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％范围内。在其他实施方式中，压缩片剂包括一种或多种赋形剂。
[0105]
例如，通过将上述曲匹地尔制剂和/或额外的治疗剂的散装共混物放置在胶囊内来制备胶囊。在一些实施方式中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方式中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，诸如包含hpmc的胶囊。在其他实施方式中，将制剂放置在喷洒型胶囊(sprinkle capsule)中，其中胶囊可以全部吞咽，或者可以打开胶囊，并在食用前将内容物喷洒在食物上。在一些实施方式中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方式中，整个制剂的剂量以胶囊形式递送。
[0106]
在各种实施方式中，将曲匹地尔和/或额外的治疗剂的颗粒以及一种或多种赋形剂干法共混并压缩成块，诸如片剂，其硬度足以提供在口服后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本崩解的药物组合物，从而将制剂释放到胃肠液中。
[0107]
在另一方面，剂型可包括微胶囊化制剂。在一些实施方式中，微胶囊材料中存在一种或多种其他相容材料。示例性材料包括但不限于ph调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化
剂、调味剂和载体材料诸如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、潮湿剂和稀释剂。
[0108]
用于本文所述微胶囊化的材料包括与曲匹地尔和/或额外的治疗剂相容的材料，其将曲匹地尔或额外的治疗剂中的任何一种的化合物与其他不相容赋形剂充分隔离。与曲匹地尔或额外的治疗剂中的任何一种的化合物相容的材料是那些延迟曲匹地尔或额外的治疗剂中的任何一种的化合物在体内释放的材料。
[0109]
用于延迟包括本文所述的化合物的制剂释放的示例性微胶囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(hpc)(诸如或nisso hpc、低取代羟丙基纤维素醚(l-hpc))、羟丙基甲基纤维素醚(hpmc)(诸如seppifilm-lc、metolose sr、-e、opadry ys、primaflo、benecel mp824和benecel mp843)、甲基纤维素聚合物(诸如-a、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯aqoat(hf-ls、hf-lg、hf-ms)和)、乙基纤维素(ec)及其混合物(诸如e461、-ec、)、聚乙烯醇(pva)(诸如opadry amb)、羟乙基纤维素(诸如)、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(cmc)的盐(诸如-cmc)、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物(诸如kollicoat)、甘油单酯(myverol)、甘油三酯(klx)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物(诸如epo、l30d-55、fs 30d、l100-55、l100、s 100、rd100、e100、l12.5、s 12.5、ne30d和ne 40d)、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯、sepifilm(诸如hpmc和硬脂酸的混合物)、环糊精以及这些材料的混合物。
[0110]
在其他实施方式中，将诸如聚乙二醇(例如peg 300、peg 400、peg 600、peg 1450、peg 3350和peg 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精的增塑剂掺入微胶囊化材料中。在其他实施方式中，用于延迟药物组合物释放的微胶囊化材料来自usp或国家处方集(nf)。在又一其他实施方式中，微胶囊化材料为klucel。在其他实施方式中，微胶囊化材料为美多秀(methocel)。
[0111]
曲匹地尔或额外的治疗剂中的任何一种的微囊化化合物可通过本领域普通技术人员已知的方法配制。这样的已知方法包括，例如喷雾干燥法、旋转盘溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除此之外，还可以使用几种化学技术，例如复凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其他方法，诸如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
[0112]
在其他实施方式中，曲匹地尔和/或额外的治疗剂中的任何一种的化合物的固体剂量制剂用一层或多层增塑(包衣)。举例来说，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可添加包衣组合物的按重量计约0.01％至约50％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠
檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
[0113]
在其他实施方式中，包括含有本文所述曲匹地尔和/或额外的治疗剂中任何一种的化合物的制剂的粉末可配制为包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，可以通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成散装共混组合物来制备这种粉末。其他实施方式还包括助悬剂和/或潮湿剂。该散装共混物均匀地细分为单位剂量包装或多剂量包装单元。
[0114]
在其他实施方式中，还根据本公开内容制备泡腾粉末。泡腾盐已用于将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐是干燥混合物中含有药物剂的颗粒或粗粉末，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述的组合物的盐添加到水中时，酸和碱反应以释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的示例包括，例如，以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。导致二氧化碳释放的任何酸碱组合都可以代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合使用，只要这些成分适合药用，并且导致ph为约6.0或更高。
[0115]
在一些实施方式中，本文所述的固体剂型可配制为肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣影响胃肠道小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是包含本身是包衣或未包衣的活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子的压缩或模制或挤出的片剂/模制品(包衣或未包衣的)。肠溶包衣口服剂型也可以是包含本身是包衣或未包衣的固体载体或组合物的丸粒、珠粒或颗粒的胶囊(包衣或未包衣的)。
[0116]
如本文所用，术语“延迟释放”是指递送使得释放可以在肠道中的一些通常可预测的位置完成，该位置比如果没有延迟释放改变的情况下完成的位置更远。在一些实施方式中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣均应被施加到足够的厚度以使得整个包衣不会溶解在ph低于约5的胃肠液中，但在ph为约5及以上时会溶解。预计表现出ph依赖性溶解度曲线的任何阴离子聚合物均可在本文所述的方法和组合物中用作肠溶包衣，以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方式中，本文所述聚合物是阴离子羧基聚合物。在其他实施方式中，聚合物及其相容混合物及其一些性质包括但不限于：
[0117]
虫胶，也称为纯化紫胶，是从昆虫的树脂分泌中获得的精制产品。该包衣在ph》7的介质中溶解；
[0118]
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可能基于取代的程度和类型而异。合适的丙烯酸聚合物的示例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。eudragit系列e、l、s、rl、rs和ne(rohm pharma)可溶解于有机溶剂、水性分散体或干粉中。eudragit系列rl、ne和rs不溶于胃肠道，但具有渗透性，主要用于结肠靶向。eudragit系列e在胃中溶解。eudragit系列l、l-30d和s不溶于胃，但溶于肠；
[0119]
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的示例有：乙基纤维素；纤维素的部分醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可能基于取代的程度和类型而异。纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(cap)在ph》6时溶解。aquateric(fmc)是一种水基体系，并且是喷雾干燥的cap假乳胶，颗粒《1μm。aquateric中的其他组分可包括普朗尼克类、吐温类和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：纤维素醋酸酯偏苯三酸酯(eastman)；甲基纤维素(pharmacoat、methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcs)；和羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(例如，aqoat(shin etsu))。性能可
能基于取代的程度和类型而异。例如，诸如hp-50、hp-55、hp-55s、hp-55f等级的hpmcp是合适的。性能可能基于取代的程度和类型而异。例如，合适等级的琥珀酸羟丙基甲基纤维素醋酸酯包括但不限于在ph 5下溶解的as-lg(lf)、在ph 5.5下溶解的as-mg(mf)和在更高ph下溶解的as-hg(hf)。这些聚合物以颗粒或细粉的形式提供，用于水性分散体；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)。pvap在ph》5时溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透性低得多。
[0120]
在一些实施方式中，包衣可以并且通常确实包含增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，诸如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这在本领域中是众所周知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(citroflex 2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(citroflec a2)、carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧基丙烯酸聚合物通常含有10-25％(按重量计)的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用常规的包衣技术，诸如喷涂或锅包衣法来涂覆包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到肠道局部递送的期望位置。
[0121]
除了增塑剂之外，还可以向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或peg)，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产品。
[0122]
在其他实施方式中，本文所述的包括曲匹地尔和/或额外的治疗剂的制剂使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在受控滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个速释脉冲。本领域普通技术人员已知的许多其他类型的控释系统适合与本文所述的制剂一起使用。这样的递送系统的示例包括，例如，基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，作为脂质的基于非聚合物的系统，包括甾醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂等。参见例如，liberman等人,pharmaceutical dosage forms,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；singh等人,encyclopedia of pharmaceutical technology,第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
[0123]
在一些实施方式中，提供了药物制剂，其包括本文所述的曲匹地尔和/或额外的治疗剂的颗粒以及至少一种用于向对象口服施用的分散剂或助悬剂。制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得基本均匀的悬浮液。
[0124]
用于口服施用的液体制剂剂型可以是从以下组中选择的水性悬浮液，包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如，singh等人，encyclopedia of pharmaceutical technology,第2版,第754-757页(2002)。此外，液体剂型可包括添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)潮湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增稠剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施方式中，水性分散体还可以包括结晶抑制剂。
[0125]
如usp药剂师药典(2005版，第905章)中所定义，本文所述的水性悬浮液和分散体可以保持均质状态至少4小时。均匀性应通过与确定整个组合物的均匀性一致的取样方法确定。在一个实施方式中，可以通过持续不到1分钟的物理搅拌将水性悬浮液重新悬浮到均质悬浮液中。在另一个实施方式中，可以通过持续不到45秒的物理搅拌将水性悬浮液重新
悬浮到均质悬浮液中。在又一个实施方式中，可以通过持续不到30秒的物理搅拌将水性悬浮液重新悬浮到均质悬浮液中。在又另一个实施方式中，无需搅拌以保持均质水性分散体。
[0126]
用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的示例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉(诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预糊化淀粉(诸如national1551或)或羟基乙酸淀粉钠(诸如或)；纤维素(诸如木制品)、甲基结晶纤维素(诸如ph101、ph102、ph105、p100、ming和solka-)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素(诸如交联羧甲基纤维素钠(ac-di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素)；交联淀粉(诸如羟基乙酸淀粉钠)；交联聚合物(诸如交聚维酮)；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐(诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠)；黏土(诸如hv(硅酸铝镁))；树胶(诸如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶)；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂(诸如阳离子交换树脂)；柑橘渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0127]
在一些实施方式中，适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的分散剂是本领域已知的，并且包括例如，亲水聚合物、电解质、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(例如s-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，普朗尼克和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如，tetronic也称为泊洛沙胺其是一种由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺衍生而来的四官能团嵌段共聚物(basf corporation,parsippany,n.j.))。在其他实施方式中，分散剂选自包含以下试剂之一的组：亲水聚合物；电解质；60或80；peg；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m、hpmc k100m和usp 2910(shin etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(pva)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如，普朗尼克和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如，tetronic也称为泊洛沙胺)。
[0128]
适用于本文所述的水性悬浮液和分散体的潮湿剂是本领域已知的，并且包括但不
限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售例如吐温和吐温(ici specialty chemicals))和聚乙二醇(例如，carbowaxs和以及卡波姆(union carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素e tpgs、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
[0129]
用于本文所述的水性悬浮液或分散体的合适防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(诸如，乙醇或苄醇)、酚类化合物(诸如苯酚)或四元化合物(例如，苯扎氯铵)。如本文所用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。
[0130]
用于本文所述的水性悬浮液或分散体的合适增稠剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、s-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。增稠剂的浓度取决于所选的试剂和期望的黏度。
[0131]
适用于本文所述的水性悬浮液或分散体的甜味剂的示例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜k、阿力甜、茴芹、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣酒、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉爽的樱桃、凉爽的柑橘、环璜酸盐、cylamate、葡萄糖、桉叶糖、丁子香酚、果糖、水果潘趣酒、生姜、甘草酸酯、甘草(甘草精)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵()、麦芽酚、甘露醇、枫糖、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷dc、纽甜、橙子、梨、桃子、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖苷、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉叶糖、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一个实施方式中，水性液体分散体可包含浓度在水性分散体体积的约0.001％至约1.0％范围内的甜味剂或调味剂。在另一个实施方式中，水性液体分散体可包含浓度在水性分散体体积的约0.005％至约0.5％范围内的甜味剂或调味剂。在又一个实施方式中，水性液体分散体可包含浓度在水性分散体体积的约0.01％至约1.0％范围内的甜味剂或调味剂。
[0132]
除上述列举的添加剂外，液体制剂还可包括本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
[0133]
在一些实施方式中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(sedd)。乳液是一种不混溶相在另一种相中的分散体，通常为液滴的形式。通常，乳液是通过剧烈的机
械分散形成的。与乳液或微乳液相反，当添加到过量水中时，sedds在没有任何外部机械分散或搅拌的情况下自发形成乳液。sedds的优点是，只需轻轻混合即可将液滴分布在整个溶液中。此外，可就在施用前添加水或水相，其确保不稳定或疏水活性成分的稳定性。因此，sedds为疏水活性成分的口服和肠胃外递送提供了有效的递送体系。sedds可以提供疏水活性成分的生物利用度的改善。生产自乳化剂型的方法是本领域已知的，并且包括但不限于例如，美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自都通过引用具体地并入。
[0134]
应当了解，在本文所述的水性分散体或悬浮液中使用的上面列出的添加剂之间存在重叠，因为给定添加剂通常由该领域的不同从业人员进行不同分类，或通常用于几种不同功能中的任何一种。因此，上面列出的添加剂应仅被视为可能包含在本文所述的制剂中的添加剂类型的示例而非限制。本领域技术人员可根据所需的特定性质轻易确定这样的添加剂的量。1.可注射制剂
[0135]
适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的包括曲匹地尔化合物或额外的治疗剂的制剂可包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重组为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的示例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下通过维持期望的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。适用于皮下注射的制剂也可包含添加剂，诸如防腐剂、潮湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的生长。还可以期望包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶，可以使可注射药物形式的吸收延长。
[0136]
对于静脉内注射，本文所述的化合物可以配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液中，诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于跨黏膜施用，制剂中使用适合待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域中已知的。对于其他肠胃外注射，适当的制剂可包括水溶液或非水溶液，优选生理相容的缓冲液或赋形剂。这样的赋形剂通常是本领域中已知的。
[0137]
肠胃外注射可包括推注或持续输注。注射制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适合肠胃外注射的形式，作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性-形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。备选地，活性成分可为粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水构成。2.额外的制剂
[0138]
在某些实施方式中，可以使用药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方式中，本文提供的组合物还可以包括黏膜黏附聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡
波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[0139]
在一些实施方式中，本文所述的化合物可局部施用，并可配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0140]
在一些实施方式中，本文所述的化合物还配制成直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、果冻栓剂或保留灌肠剂，包含常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂结合。iii.定义
[0141]
除非另外定义，否则在本文使用的技术和科学术语具有与由要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制任何要求保护的主题。
[0142]
在本技术中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。在本技术中，除非另有说明，否则使用“或”表示“和/或”。此外，术语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的其他形式的使用不是限制性的。
[0143]
如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μl”是指“约5μl”以及“5μl”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
[0144]
本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
[0145]
如本文所用，“药物”、“药”、“小分子药物”、“生物药物”、“生物药”和“治疗剂”互换使用，是指出于治疗目的施用给患者的外源性化合物。这些化合物由患者通过医学专业人员的处方获得或对于非处方药无需处方即可获得。
[0146]
如本文所用，“认知障碍”是指影响认知能力的病况，可能具有潜在的脑病理学。在一些实施方式中，认知损害是单一疾病、症状、体征或诊断。在一些实施方式中，认知损害是一组密切相关的疾病、症状、体征或诊断。
[0147]
如本文所用，“认知损害”是指导致认知减退或缺陷的认知障碍。在一些实施方式中，认知损害包括五个认知域中的一个或多个的减退或缺陷，包括：注意力、工作记忆、执行功能、视觉空间功能和记忆。
[0148]
如本文所用，“认知”是指心理行为，包括例如工作记忆、执行功能、视觉空间功能、记忆、联想、概念形成、模式识别、语言、注意力、感知、行动、问题解决和心理意象。
[0149]
如本文所用，“衍生物”是指从本文所公开的化合物衍生或获得的化合物。在一些实施方式中，衍生物提高其溶解度、吸收、生物半衰期等，或降低分子的毒性，消除或减弱分子的任何不良副作用等。
[0150]
在一些实施方式中，本文所述的化合物的衍生物包括同位素标记的化合物(例如，用放射性同位素)或通过另一种手段标记的化合物，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文呈现的各种式和结构中列举的那些相同，但是一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。可掺入到本化合物中的同位素
的示例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl。在一些实施方式中，本文所述的同位素标记的化合物，例如掺入了诸如3h和14c的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。
[0151]
在一些实施方式中，本文所述的化合物的衍生物是该化合物的氘化形式。在一些实施方式中，该化合物的氘化形式包含至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多氘取代。在一些实施方式中，用诸如氘的同位素取代提供了某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
[0152]
在一些实施方式中，本文所述的化合物的衍生物包括ar 12455、ar 12456、ar 12460、ar 12463、ar 12464、ar 12465或ar 12565。
[0153]
如本文所用，本文所公开的化合物的“代谢物”是指该化合物被代谢时形成的化合物的中间体和产物。在另外的实施方式中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，然后该代谢物用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。在一些实施方式中，本文所公开的化合物的代谢物是活性代谢物。术语“活性代谢物”是指化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。如本文所用，术语“代谢的”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，在一些实施方式中，酶对化合物产生特定的结构改变。
[0154]
在一些实施方式中，本文所述的化合物的有机基团(例如，烷基、芳环)上的位点易受各种代谢反应的影响。在有机基团上掺入适当的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在具体的实施方式中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适取代基是，仅作为示例，卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
[0155]
在一些实施方式中，本文公开的示例性代谢物包括但不限于去乙基曲匹地尔、5-哌啶-4
’‑
醇基-7-[n-戊基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、5-哌啶-4
’‑
醇基-7-[n-戊基-4-醇基-n-(β-羟乙基)]氨基-s-三唑并[1,5-a]嘧啶、羟基或酮戊基衍生物、哌啶醇或哌啶酮、tp1或tp2。
[0156]
在一些实施方式中，本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自宿主的组织样品，或通过在体外将化合物与肝细胞温育并分析所得化合物来鉴定。
[0157]
如本文所用，本文所公开的化合物的“前药”是指在体内转化为本文所公开的化合物的药剂。前药通常很有用，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易施用。在一些实施方式中，前药可通过口服施用成为生物可利用的，而母体则不是。在一些实施方式中，与母体药物相比，前药在药物组合物中具有改进的溶解度。在某些实施方式中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物、药学或治疗活性形式。在某些实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物、药学或治疗活性形式。为了生产前药，对药物活性化合物进行改性，使得活性化合物在体内施用后再生。在一些实施方式中，前药被设计用于改变药物的代谢稳定性或运输特性，以掩盖副作用或毒性，改善药物的风味或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方式中，前药被设计为可逆药物衍生物，用作修饰剂以增强药物向位点特异性组织的转运。凭借药效学过程和体内药物代谢的知识，本领域技术人员一旦知道药物活性化合物，就可以设计该化合物的前药。(参见例如，nogrady(1985)medicinal chemistry a biochemical approach,oxford university press,new york,
第388-392页；silverman(1992),the organic chemistry of drug design and drug action,academic press,inc.,san diego,第352-401页,saulnier等人,(1994),bioorganic and medicinal chemistry letters,第4卷,第1985页)。
[0158]
如本文所用，“类似物”是指在结构和功能上类似于或模拟本文所公开的化合物的作用的化合物。在一些实施方式中，类似物模拟本文所公开的化合物的生物效应。在其他实例中，类似物模拟本文所公开的化合物的物理效应。
[0159]
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本文所公开的化合物的盐，其对正在治疗的对象的一般健康没有持续的有害影响，或不会消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。在一些实施方式中，“药学上可接受的盐”包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。无机碱的盐包括例如，碱金属，诸如钠或钾；碱土金属，诸如钙和镁或铝；和氨。有机碱的盐包括例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。无机酸的盐包括例如，盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸的盐包括例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。碱性氨基酸的盐包括例如，精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如，天冬氨酸和谷氨酸。
[0160]
如本文所用，“心理病况”是指影响情绪、思维、行为或其组合的病况。在一些实施方式中，心理病况包括临床抑郁症、焦虑、情感淡漠或缺乏动机。在一些实施方式中，心理病况是精神病。
[0161]
如本文所用，“帕金森病”是指影响运动功能的大脑疾病。帕金森病的显著症状包括(i)手、胳膊、腿、下巴或头部震颤，(ii)四肢和躯干僵硬，(iii)运动缓慢，以及(iv)平衡和协调受损。
[0162]
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方式中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化和溶剂化形式存在。
[0163]
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述的化合物的n-氧化物(如果合适)或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。
[0164]
如本文所用，术语“个体”、“对象”和“患者”是指任何哺乳动物。在一些实施方式中，哺乳动物是人。在一些实施方式中，哺乳动物不是人。这些术语均不要求或限于以卫生保健工作者(例如。医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作者)的监督(例如，持续性或间歇性)为特征的情况。
[0165]“粘合剂”赋予凝聚特性，并且包括例如，海藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预糊化淀粉；黄蓍胶；糊精、糖诸如蔗糖(例如，)、葡萄糖、葡聚糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)和乳糖；天然或合成的树胶，
诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶、洋车前子种荚的黏质、聚乙烯吡咯烷酮(例如，cl、cl、xl-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
[0166]“载体”或“载体材料”包括药剂学中的任何常用赋形剂，并且应根据与本文所公开的化合物(诸如曲匹地尔和额外的治疗剂的化合物)的相容性以及所需剂型的释放曲线特性来选择。示例性载体材料包括例如，粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、潮湿剂、稀释剂等。“药学相容的载体材料”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖类、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预糊化淀粉等。参见例如，remington:the science and practice of pharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’spharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.,eds.,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；和pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins1999)。
[0167]“分散剂”和/或“黏度调节剂”包括通过液体介质或造粒方法或共混方法控制药物的扩散和均匀性的材料。在一些实施方式中，这些试剂还促进包衣或溶蚀性基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如，亲水聚合物、电解质、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(hpmcas)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(s630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，普朗尼克和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如，tetronic也称为泊洛沙胺其是一种由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺衍生而来的四官能团嵌段共聚物(basf corporation,parsippany,n.j.))、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(s-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨酯-80、海藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶，包括黄原树胶)、糖、纤维素(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(pva)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合。诸如纤维素或三乙基纤维素的增塑剂也可用作分散剂。在脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
[0168]
一种或多种溶蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本组合物中。
[0169]
术语“稀释剂”是指在递送前用于稀释感兴趣化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可提供ph控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。在某些实施方式中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩，或产生足以用于胶囊填充的均匀共混物的体积。这样的化合物包括例如，乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纤维素诸如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预糊化淀粉、可压缩糖，诸如di-(amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、蔗糖基稀释剂、糖粉(confectioner’s sugar)；一水合硫酸二氢钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂；水解谷物固体、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
[0170]
术语“崩解”包括剂型与胃肠液接触时的溶解和分散。“崩解剂”促进物质的分解或崩解。崩解剂的示例包括淀粉(例如天然淀粉(诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预糊化淀粉(诸如national 1551或)或羟基乙酸淀粉钠(诸如或))、纤维素(诸如木制品)、甲基结晶纤维素(例如，ph101、ph102、ph105、p100、p100、ming和solka-)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(诸如交联羧甲基纤维素钠(ac-di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)、交联淀粉(诸如羟基乙酸淀粉钠)、交联聚合物(诸如交聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠)、黏土(诸如hv(硅酸铝镁))、树胶(诸如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶)、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(诸如阳离子交换树脂)、柑橘渣、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0171]“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物的施用部位穿过屏障移动进入血管或作用部位的过程，例如药物从胃肠道移动进入门静脉或淋巴系统。
[0172]“肠溶包衣”是在胃中保持基本完整，但在小肠或结肠中溶解并释放药物的物质。通常，肠溶包衣包含聚合物材料，该聚合物材料可防止在胃的低ph环境中释放，但在较高ph(通常为6至7的ph)下电离，因此在小肠或结肠中充分溶解以释放其中的活性剂。
[0173]“溶蚀促进剂”包括控制胃肠液中特定物质溶蚀的材料。溶蚀促进剂通常为本领域普通技术人员所知。示例性溶蚀促进剂包括例如，亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
[0174]“填充剂”包括化合物，诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0175]
在本文所述制剂中有用的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜k、阿力甜、茴芹、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣酒、柑橘奶油、棉花
糖、可可、可乐、凉爽的樱桃、凉爽的柑橘、环璜酸盐、cylamate、葡萄糖、桉叶糖、丁子香酚、果糖、水果潘趣酒、生姜、甘草酸酯、甘草(甘草精)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵()、麦芽酚、甘露醇、枫糖、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷dc、纽甜、橙子、梨、桃子、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖苷、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉叶糖、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。
[0176]“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如，硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃类诸如矿物油或氢化植物油诸如氢化大豆油()、高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，诸如(铝、钙、镁、锌的盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，peg-4000)或甲氧基聚乙二醇(诸如carbowax
tm
)、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、硫酸镁或十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅(诸如syloid
tm
、cab-o-)、淀粉(诸如玉米淀粉)、硅油、表面活性剂等。
[0177]“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了施用后吸收到血流中的血清或血浆浓度，通常以每ml、dl或l的血清中的mg、μg或ng的治疗剂为单位来测量。如本文所用，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml为单位测量。
[0178]“药效学”是指决定相对于作用部位的药物浓度观察到的生物反应的因素。
[0179]“药代动力学”是指决定在作用部位达到和维持适当药物浓度的因素。
[0180]“增塑剂”是用于软化微囊材料或膜包衣以使其不易碎的化合物。合适的增塑剂包括，例如聚乙二醇(诸如peg 300、peg 400、peg 600、peg 1450、peg 3350和peg 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在一些实施方式中，增塑剂还可以用作分散剂或潮湿剂。
[0181]“增溶剂”包括诸如以下化合物：三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素e tpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、还氧二元醇、丙二醇和异山梨醇二甲醚等。
[0182]“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。
[0183]
如本文所用，“稳态”是指给药量等于一个给药间隔内清除的药物的量，从而导致平台或恒定的血浆药物暴露。
[0184]“助悬剂”包括诸如以下化合物：聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸羟基甲基纤
维素醋酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶，包括黄原树胶)、糖、纤维素制品(例如羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
[0185]“表面活性剂”包括诸如以下化合物：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素e tpgs、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(basf)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在一些实施方式中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
[0186]“增稠剂”包括例如，甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖及其组合。
[0187]“湿润剂”包括诸如以下化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素e tpgs、铵盐等。iv.实施例
[0188]
包括以下实施例仅用于说明目的并且不旨在限制本发明的范围。实施例1：帕金森病大鼠的主体纹状体中曲匹地尔效果的单细胞反卷积证实神经元表达多巴胺1受体的调节
[0189]
通过将6-羟基多巴胺(“6-ohda”)单侧施用到内侧前脑束，使sprague-dawley雄性大鼠(n＝25)患帕金森病。从手术中恢复两周后，将大鼠分为三组，并使其在两周内每天通过腹膜内接受1)左旋多巴(6mg/kg)/苄丝肼(15mg/kg)和媒介物(bid)(n＝5)，2)左旋多巴(6mg/kg)/苄丝肼(15mg/kg)和曲匹地尔(7.5mg/kg，bid)(n＝10)，或3)左旋多巴(6mg/kg)/苄丝肼(15mg/kg)和曲匹地尔(15mg/kg，bid)(n＝10)。在第14天，在最后一次药物施用后，处死大鼠并收集病变同侧的纹状体。从主体组织中提取rna。在illumina测序仪上完成rna-seq的准备步骤。将样品测序为平均每个样品约2800万次读取。在质量控制步骤之后，将每个样品的读取与褐家鼠基因组比对(使用star)，计数(使用htseq)，并计算差异表达(使用deseq2)。
[0190]
使用最近开发的算法(frishberg等人，nature methods 2019)和来自小鼠纹状体的单细胞rna-seq参考数据(gokce等人，cell reports2016)，将主体组织rna-seq结果计算反卷积为对单个细胞类型的预测影响。通过将主体组织数据反卷积到11种细胞类型中(包括表达多巴胺1受体或多巴胺2受体的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、免疫细胞和血管细胞)，评估哪些细胞类型因曲匹地尔而发生基因表达变化。由曲匹地尔显著激活的唯一细胞类型的表达是表达多巴胺1受体的神经元(图1)。表达多巴胺1受体的神经元的这种表达变化与激活多巴胺1受体的多巴胺激动剂一致(gerfen等人，science1990)。这一发现令人惊讶，因为曲匹地尔不是多巴胺受体的激活剂或抑制剂(实施例2)。
[0191]
由于帕金森病的认知损害可能是由于多巴胺能信号传导缺陷所致，曲匹地尔可能
在治疗上有用。实施例2：曲匹地尔不激活、抑制或调节多巴胺受体
[0192]
在相关生理浓度(至多20um)下进行曲匹地尔对多巴胺受体(d1、d2s、d3、d4和d5)的基于细胞的药理学测定。在所使用的四种浓度中的任何一种浓度下均未观察到显著影响(阈值设置为50％激活或抑制)(图2)。实施例3：用于非人灵长类动物试验的曲匹地尔初始给药水平
[0193]
疗效研究常由于不当给药而产生无法解释的数据。虽然sb-0107的人和大鼠血浆pk谱可用，但曲匹地尔在非人灵长类动物中的剂量暴露关系不可用。在四种不同剂量(3、10、15和20mg/kg)下，在mptp损伤的帕金森病非人灵长类动物中对口服给药曲匹地尔的血浆水平进行了表征。在药物化合物施用前和施用后(10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时)采集血液进行分析。计算的药代动力学参数如表1所示。最终，使用10和15mg/kg的口服剂量进行疗效研究(实施例4)。
[0194]
表1.非人类灵长类动物中口服曲匹地尔剂量的药代动力学参数。n平均值＝3(括号中为标准偏差)实施例4：在长期低剂量mptp损伤的非人灵长类动物模型中曲匹地尔治疗认知损害的疗效
[0195]
使用根据实施例3确定的剂量，施用曲匹地尔以测试在长期低剂量mptp损伤的非人灵长类动物模型中治疗帕金森病中的认知损害的体内疗效。
[0196]
由于长期低剂量的毒素mptp，动物会出现轻度认知损害，但不会出现运动损害，因此可以评估患者在相同领域的认知功能障碍，包括注意力、工作记忆和执行功能。测试了曲匹地尔在伴有或不伴有低剂量左旋多巴(其对认知功能影响很小)的情况下增强认知测试的能力，并与高剂量左旋多巴(其开始损害认知功能)进行了比较。
[0197]
使用五只雄性非人灵长类动物，并使其在随机化部分拉丁方设计中接受八种治疗(表2)。先前在损伤前已经训练过动物完成几种认知任务，包括可变延迟反应(vdr)。vdr是一种空间工作记忆任务，其中在可变延迟期(2-60秒之间，dp1-dp5)后记住屏幕上的位置则可获得nhp奖励。较短的时间段(即，dp1、dp2)只需要注意力组分，而较长的延迟期有额外的记忆组分(即，d4、d5)。由于其认知领域(空间工作记忆和注意力)而特别选择了该任务，因为在认知损害模型中，这些任务通过多巴胺1受体激动得到改善，并且在模型中高剂量左旋多巴会损害这些任务，并损害帕金森病患者的认知功能。
[0198]
表2.在帕金森病认知缺陷的灵长类动物模型中评估曲匹地尔促认知作用的治疗。
[0199]
在长期低剂量mptp后，五只灵长类动物在所有五个延迟期内准确完成vdr任务的能力都表现出显著缺陷(图3)，因此证明在空间工作记忆、执行功能和注意力领域有认知缺陷。当用左旋多巴(5-20mg/kg，第6-8组)给药至动物时，它们倾向于以更低的准确性完成vdr试验(图4)，特别是对于较短的延迟期(dp1和dp2)。
[0200]
10mg/kg的曲匹地尔能够显著提高在两个较短的延迟期内vdr反应的准确性(图5)。这意味着空间工作记忆、执行功能和注意力领域的认知改善。此外，低剂量左旋多巴(5mg/kg)和曲匹地尔联合的治疗组的反应准确性进一步表明，曲匹地尔改善了在较短的延迟期内的vdr任务反应(图6)。最终，无论是否使用左旋多巴，曲匹地尔均显示对dp1和dp2的正确反应的极大改善(图7)。在图5-7中，“最佳剂量”表示五只灵长类动物中的每一只就针对曲匹地尔治疗的反应而言10mg/kg或15mg/kg中最好的剂量。
[0201]
此外，更详细地研究了曲匹地尔10mg/kg单一疗法对延迟期dp1和dp2的改善，因为曲匹地尔在任何治疗效果中具有最强的效果。具体地，观察到曲匹地尔(10mg/kg)显著减少了灵长类动物的总反应时间(从刺激线索到灵长类反应)(图8)。这种减少表明动机和热情有所改善，这可能潜在地纠正帕金森病中情感淡漠的相关心理病况。帕金森病中的情感淡漠已证实与帕金森病中的认知损害高度相关，并且情感淡漠是潜在认知减退的预测因子。反应时间的减少幅度与左旋多巴在任何剂量下造成的反应时间最大减少量一致(左旋多巴是一种具有抗情感淡漠作用的已知药物)。然而，与左旋多巴不同的是，灵长类动物不仅在曲匹地尔用药时更快地完成任务，还以更准确的方式完成任务(图7)。实施例5：在苯环利定诱导的精神分裂症鼠模型中曲匹地尔治疗认知损害的疗效
[0202]
急性施用苯环利定(pcp)是一种已建立的啮齿动物精神分裂症模型，用于评估各种类型的缺陷，包括认知。这是评估精神分裂症潜在药理学治疗的常见模型。小鼠和大鼠表
现出认知缺陷，其可以通过各种行为评估来检测，包括y-迷宫自发交替测试，这是一种对工作记忆认知能力的评估。
[0203]
在剂量范围研究中，c57bl/6j小鼠被分为几个治疗组(表3)。急性施用pcp(7.5mg/kg，ip)诱导工作记忆缺陷，如通过自发交替百分比下降所检测到的(图9a)。在几种不同剂量下口服施用曲匹地尔能够纠正pcp诱导的自发交替百分比方面观察到的缺陷。这些结果与氯氮平(2.5mg/kg，ip)一致(氯氮平是一种非典型抗精神病药物，用作阳性对照)。还对y-迷宫的总进臂次数进行了编目，以评估混杂效应。由于与pcp组相比，进臂次数没有显著差异，因此未检测到这样的混杂效应(图9b)。
[0204]
表3.在精神分裂症鼠模型中评估曲匹地尔促认知作用的治疗。治疗编号治疗a治疗b小鼠数1媒介物媒介物102pcp(7.5mg/kg)媒介物103pcp(7.5mg/kg)曲匹地尔(10mg/kg)54pcp(7.5mg/kg)曲匹地尔(20mg/kg)55pcp(7.5mg/kg)曲匹地尔(30mg/kg)56pcp(7.5mg/kg)氯氮平(2.5mg/kg)10实施例6.用曲匹地尔治疗痴呆
[0205]
向诊断为痴呆的患者施用治疗有效剂量的曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，曲匹地尔、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的治疗有效剂量不超过200毫克，每天施用三次。
[0206]
在一些实施方式中，患者还被诊断为帕金森病。在该实施例中，痴呆不是由帕金森病引起的。在一些实施方式中，还在伴有或不伴有辅助疗法(例如，卡比多巴)的情况下向患者施用治疗有效剂量的多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂以治疗帕金森病。在一些实施方式中，当与曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的剂量组合施用时，左旋多巴的剂量为亚临床剂量。
[0207]
在一些实施方式中，患者还被诊断为精神分裂症。在一些实施方式中，还向患者施用治疗有效剂量的抗精神病药物(例如，阿立哌唑)以治疗精神分裂症。在一些实施方式中，当与曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的剂量组合施用时，阿立哌唑的剂量为亚临床剂量。实施例7.用曲匹地尔治疗情感淡漠
[0208]
向诊断为情感淡漠的患者施用治疗有效剂量的曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，曲匹地尔、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的治疗有效剂量不超过200毫克，每天施用三次。
[0209]
在一些实施方式中，患者还被诊断为帕金森病。在该实施例中，情感淡漠不是由帕金森病引起的。在一些实施方式中，还在伴有或不伴有辅助疗法(例如，卡比多巴)的情况下向患者施用治疗有效剂量的多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂以治疗帕金森
病。在一些实施方式中，当与曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的剂量组合施用时，左旋多巴的剂量为亚临床剂量。
[0210]
在一些实施方式中，患者还被诊断为精神分裂症。在一些实施方式中，还向患者施用治疗有效剂量的抗精神病药物(例如，阿立哌唑)以治疗精神分裂症。在一些实施方式中，当与曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐的剂量组合施用时，阿立哌唑的剂量为亚临床剂量。实施例8.治疗或预防帕金森病患者的药物诱导的认知缺陷
[0211]
在帕金森病患者中，施用临床剂量的左旋多巴和/或卡比多巴治疗帕金森病导致或加重了认知缺陷。为了治疗认知障碍，向患者施用治疗有效量的曲匹地尔、曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐。施用治疗有效量的曲匹地尔的衍生物、曲匹地尔的代谢物、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐后，患者的认知表现得到改善。
[0212]
在一些实施方式中，曲匹地尔、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐增强了左旋多巴和/或卡比多巴在患者中治疗帕金森病的治疗效果，使得随着时间的推移，治疗帕金森病需要较低(亚临床)剂量的左旋多巴和/或卡比多巴。因此，施用曲匹地尔、曲匹地尔的前药、曲匹地尔的类似物或曲匹地尔的药学上可接受的盐有效防止因施用临床剂量的左旋多巴和/或卡比多巴而导致或加重的患者的认知缺陷。