用于治疗炎性疾病的制剂和方法与流程

本发明涉及炎性病症领域。特别地，本发明涉及眼用制剂、用于制备其的方法及其用于治疗眼部疾病的用途。

背景技术：

1、眼部的炎症用作对多种炎性疾病的涵盖性术语。眼部的炎性疾病主要是从新(denovo)发生或者作为对多种全身性疾病例如自身免疫性疾病或感染的继发并发症而发生。一般症状包括发红、瘙痒、灼热、流泪、肿胀等。更具体的症状包括疼痛、视力模糊、对光敏感、分泌脓液等。在一些情况下，眼部病症对于表面应用类固醇的作用是难治性的。不同类型的眼部炎性病症包括葡萄膜炎、角膜炎、红眼、干眼综合征、结膜炎、白塞病(behcet’sdisease)、肉芽肿、睑缘炎等。

2、葡萄膜炎是葡萄膜的炎症，葡萄膜是位于内部视网膜与由巩膜和角膜构成的外部纤维层之间的色素层。葡萄膜由眼的色素血管结构的中间层组成，并且包括虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎通常是特发性的，但与创伤性、炎性和感染性过程有关。

3、基于炎症在眼中的主要解剖位置，葡萄膜炎可以进一步细分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。当葡萄膜炎影响虹膜和/或睫状体时，其被归类为前葡萄膜炎；当炎症存在于前部玻璃体、睫状体部分和周围视网膜中时，其被归类为中间葡萄膜炎；以及当影响后段(posterior segment)的特定区域，如扁平部(扁平部睫状体炎(parsplanitis)，低级别/慢性)、视网膜和/或脉络膜(急性弓形虫视网膜脉络膜炎)、视网膜或视神经血管、视网膜色素上皮等时，其被归类为后葡萄膜炎。后葡萄膜炎可能是急性的或慢性的。其他一些情况包括眼的整体炎症(全葡萄膜炎)、严重形式的后葡萄膜炎，其表现为双侧渗出性视网膜脱离(vogt-koyanagi-harada病)或急性视网膜坏死。前葡萄膜炎是所有类型中最常见的。后葡萄膜炎是第二常见的形式，而中间葡萄膜炎和全葡萄膜炎占病例的1％至10％。

4、多种因素可导致葡萄膜炎的发作，其包括免疫因素、身体的自身免疫性或炎性病症、眼损伤和/或手术、暴露于有毒化学物质(例如杀虫剂和/或酸和/或药物)、感染等。有一些强遗传因素使疾病易发作。在极少数情况下，影响眼的癌症例如淋巴瘤也可以是促成因素。

5、相当数目的葡萄膜炎患者受到严重视力障碍和失明的影响。只有约1％至4％的前葡萄膜炎病例会导致失明，但在其他形式的葡萄膜炎中，这个数字会上升至40％至66％。其他并发症包括白内障、青光眼、视网膜脱离、视神经病变等。在葡萄膜炎患者中视力丧失的主要原因之一是黄斑水肿。除黄斑水肿之外，在葡萄膜炎患者中黄斑厚度提高的其他原因包括炎性脉络膜新血管形成、炎性视网膜前膜形成伴相关玻璃体黄斑牵拉(inflammatoryepiretinal membrane formation with associated vitreomacular traction)、由类固醇治疗加重的中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathyexacerbated by steroid therapy)和与乳头肿胀邻接(contiguity with papillaryswelling)。

6、眼的解剖学和生理学是人体中最复杂和独特的系统之一。流泪、通过鼻泪系统的有效引流、内外血视网膜屏障、角膜的不透性以及其他非角膜结构无法吸收化合物使得眼极其不受外来物质的影响。表面施用最常以滴眼剂、软膏剂、凝胶剂或乳剂的形式应用于治疗前段(anterior segment)疾病。对于大多数表面应用的药物，作用部位通常是角膜、结膜、巩膜和其他前段组织例如虹膜和睫状体(前葡萄膜)的不同层。在施用之后，角膜前因素和解剖屏障对表面制剂的生物利用度产生负面影响。角膜前因素包括溶液引流、眨眼、泪膜、泪翻(tear turn over)和诱导流泪。考虑到所有角膜前因素，与吸收膜的接触时间短，这是小于5％的施加剂量到达眼内组织的主要原因。角膜是限制外源性物质进入到眼中并保护眼组织的机械屏障。角膜被认为是用于眼部药物递送的主要障碍。角膜主要可分成上皮、基质和内皮。基质的高度水合结构对亲脂性药物的渗透构成了显著障碍。

7、通过眼吸收药物有两种主要途径：角膜和非角膜。在角膜途径中，药物从角膜前区域通过角膜至房水，然后至眼内组织。角膜途径是小的和亲脂性药物优选的主要途径。角膜途径中的吸收受其水溶性、分子大小、电荷和电离程度的影响。非角膜途径也从角膜前区域开始，继续在结膜和巩膜中，在血管中，然后也到达眼内组织(通过结膜的非角膜吸收)。非角膜结膜和巩膜途径是大的和更亲水的药物所优选的。角膜由三个主要层组成，但上皮和基质显示出用于眼用药物递送最决定性的屏障。

8、标准的眼科治疗，例如使用表面应用类固醇旨在控制眼中的炎性症状。然而，类固醇治疗的并发症是显著比例的经治疗对象患有提高的眼内压，其会加剧眼病症例如青光眼和白内障。目前对眼部疾病，特别是葡萄膜炎可用的治疗包括局部皮质类固醇，该皮质类固醇是对前葡萄膜炎最有效的药剂。但对于中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，全身给药以及免疫抑制剂是必要的。对于某些病症例如轻度巩膜炎，可以使用其他抗炎剂代替皮质类固醇。葡萄膜炎的治疗通常需要使用超过一种的免疫抑制剂。

9、由于高副作用，药物的全身施用对于治疗眼科病症，例如葡萄膜炎或角膜成形术来说不是优选的。相反，提高药物在眼中的保留时间并伴随提高的生物利用度的局部治疗将更有效并且没有全身副作用。因此，本领域需要开发表面治疗方式来治疗眼部病症。

技术实现思路

1、本发明涉及制剂，其包含：霉酚酸(mycophenolic acid，mpa)或者其可药用盐或可药用衍生物；以及至少一种选自防腐剂、螯合剂、缓冲剂、ph调节剂、增稠剂、黏度增强剂或黏度调节剂、抗氧化剂、张力调节剂、表面活性剂、保湿剂、溶剂或助溶剂、乳化剂、助乳化剂、软膏基质、靶向剂、聚合物、润湿剂、润滑剂、除钾剂(potassium removing agent)、助悬剂和治疗剂的组分。通常，制剂包含霉酚酸或者其可药用盐或可药用衍生物作为活性剂。在一方面中，本发明提供了用于治疗与炎性病症和自身免疫性病症相关的多种病症的所述制剂。

2、在一些实施方案中，所述制剂是用于眼科用途，即，所述制剂是眼用制剂。本发明的制剂能够以提高的在眼中的保留时间和提高的霉酚酸或者其可药用盐或可药用衍生物在眼中的生物利用度用于递送至眼。

3、在一些实施方案中，眼用制剂是软膏剂制剂。

4、在一些实施方案中，眼用制剂是混悬剂制剂。

5、在一些实施方案中，眼用制剂是可注射制剂。

6、在一些实施方案中，眼用制剂为溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、眼部注射剂、纳米粒系统、纳米混悬剂、眼或眼内植入物、眼插入物、丸粒剂、凝胶剂、胶体系统或水凝胶的形式。

7、本发明还提供了用于制备如上所限定的眼用制剂的方法，所述方法包括将a)霉酚酸(mpa)或者其可药用盐或可药用衍生物与b)一种或更多种选自以下的组分组合：防腐剂、螯合剂、缓冲剂、ph调节剂、增稠剂、黏度增强剂或黏度调节剂、抗氧化剂、张力调节剂、表面活性剂、保湿剂、溶剂或助溶剂、乳化剂、助乳化剂、软膏基质、靶向剂、聚合物、润湿剂、润滑剂、除钾剂、助悬剂和治疗剂。

8、在一个方面中，本发明提供了药盒或包装，其包含如上限定的眼用制剂及其用于应用所述眼用制剂的说明书。

9、本文所述的眼用制剂可用于治疗多种新生性炎性眼病症、与自身免疫性疾病相关的那些或影响眼的感染。因此，在一个方面中，本发明提供了用于治疗眼部疾病的方法，该方法包括将本文所述的眼用制剂施用于有此需要的对象。在一些实施方案中，本发明的制剂可用于治疗葡萄膜炎。在一些实施方案中，本发明的制剂可用于治疗前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。在另一些实施方案中，本发明的制剂可用于角膜成形术，特别是高风险角膜成形术。

10、在又一个实施方案中，本发明的制剂可用于治疗硬化性苔藓(lichensclerosus)。