一种羧甲司坦口服制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种羧甲司坦口服制剂及其制备方法。


背景技术：

2.羧甲司坦(carbocisteine)是一种黏液稀化剂，主要用于治疗慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)及支气管哮喘等疾病引起的痰液稠厚、咳痰或呼吸困难以及痰阻气管所致的肺通气功能不全等。
[0003][0004]
羧甲司坦为白色结晶粉末，无臭。其属于难溶性药物，在热水中略溶，在水中极微溶解，在乙醇或丙酮中不溶。因此羧甲司坦不易制成口服制剂，特别是溶液剂，制成口服制剂后羧甲司坦不稳定，容易析出沉淀，使药物杂质增加，致使药物安全性风险增加。因此，将羧甲司坦制成口服制剂时，如何提高其稳定性，是研究的关键。
[0005]
专利cn109498555a提供了一种羧甲司坦口服溶液，该口服溶液利用环糊精增加药物的水溶性、提高药物的稳定性、促进药物吸收、防止药物与辅料的相互作用。但是，该专利中环糊精用量较大、成本高，其环糊精最大日剂量约约10.8g，明显超过cde辅料数据库中阿尔法环糊精“口服日平均的最大用量为1700mg/天”的规定。
[0006]
重新寻找一种稳定性好、用药安全的羧甲司坦口服制剂具有重要意义。


技术实现要素：

[0007]
为了解决上述问题，本发明提供了一种羧甲司坦口服制剂及其制备方法。
[0008]
本发明提供了一种羧甲司坦口服制剂，它是由包括如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50～75份、羟乙纤维素3～15份；
[0009]
或羧甲司坦50～75份、黄原胶1～15份。
[0010]
进一步地，前述的羧甲司坦口服制剂是由包括如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50份、羟乙纤维素3.6～11份；
[0011]
或羧甲司坦50份、黄原胶2.5～5份；
[0012]
优选地，
[0013]
它是由包括如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50份、羟乙纤维素5.0份；
[0014]
或羧甲司坦50份、黄原胶2.5份。
[0015]
进一步地，所述辅料还包括矫味剂2～20份、防腐剂1～10份；
[0016]
优选地，所述矫味剂为糖精钠1～10份、香精1～10份。
[0017]
进一步地，前述的羧甲司坦口服制剂是由如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50～75份、羟乙纤维素3～15份、糖精钠1～10份、香精1～10份、防腐剂1～10份；
[0018]
或羧甲司坦50～75份、黄原胶1～15份、糖精钠1～10份、香精1～10份、防腐剂1～10份；
[0019]
优选地，它是由如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50份、羟乙纤维素3.6～11份、糖精钠5份、香精3份、防腐剂2份；
[0020]
或羧甲司坦50份、黄原胶2.5～5份、糖精钠5份、香精3份、防腐剂2份。
[0021]
进一步地，前述的羧甲司坦口服制剂是由如下重量百分比的原辅料制备而成的口服制剂：羧甲司坦50份、羟乙纤维素5份、糖精钠5份、香精3份、防腐剂2份；
[0022]
或羧甲司坦50份、黄原胶2.5份、糖精钠5份、香精3份、防腐剂2份。
[0023]
进一步地，每1ml羧甲司坦口服制剂含有：
[0024][0025]
或者，每1ml羧甲司坦口服制剂含有：
[0026][0027]
进一步地，每1ml羧甲司坦口服制剂含有：
[0028][0029][0030]
或者，每1ml羧甲司坦口服制剂含有：
[0031]
[0032]
进一步地，所述防腐剂为羟苯甲酯；和/或，所述香精为草莓香精、石榴香精、橙香精、香草香精；优选地，所述香精为草莓香精。
[0033]
进一步地，所述羧甲司坦口服制剂ph为5.5～7.0。
[0034]
本发明还提供了一种制备前述的羧甲司坦口服制剂的方法，它包括如下步骤：
[0035]
将前述原辅料溶解于水中，调节ph，即得。
[0036]
本发明采用特定原辅料制备得到稳定性优异的羧甲司坦口服制剂，降低了其在储存和使用过程中的安全性风险，具有良好的应用前景。
[0037]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0038]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0039]
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0040]
实施例1、本发明羧甲司坦口服制剂的制备
[0041]
处方组成：
[0042][0043][0044]
制备方法：
[0045]
(1)将羟苯甲酯置于约40％体积纯化水中，加热溶解后备用，得溶液
①
；
[0046]
(2)将羟乙纤维素置于约40％体积纯化水中，溶解后备用，得溶液
②
；
[0047]
(3)称取api加入一定量的naoh溶液，搅拌溶解后备用，得溶液
③
；
[0048]
(4)将溶液
①
、
②
、
③
混合后，加入糖精钠、香精，搅拌至溶解后，调节ph，定容，即得本发明羧甲司坦口服制剂。
[0049]
实施例2、本发明羧甲司坦口服制剂的制备
[0050]
处方组成：
[0051]
组份重量比例mg/mlapi50糖精钠5.0
羟苯甲酯2.0羟乙纤维素5.0香精(橙)3naoh调节ph至5.5～7.0纯化水稀释至1ml
[0052]
制备方法：
[0053]
(1)将羟苯甲酯置于约40％体积纯化水中，加热溶解后备用，得溶液
①
；
[0054]
(2)将羟乙纤维素置于约40％体积纯化水中，溶解后备用，得溶液
②
；
[0055]
(3)称取api加入一定量的naoh溶液，搅拌溶解后备用，得溶液
③
；
[0056]
(4)将溶液
①
、
②
、
③
混合后，加入糖精钠、香精，搅拌至溶解后，调节ph，定容，即得本发明羧甲司坦口服制剂。
[0057]
实施例3、本发明羧甲司坦口服制剂的制备
[0058]
处方组成：
[0059]
组份重量比例mg/mlapi50糖精钠5.0羟苯甲酯2.0羟乙纤维素5.0香精(香草)3naoh调节ph至5.5～7.0纯化水稀释至1ml
[0060]
制备方法：
[0061]
(1)将羟苯甲酯置于约40％体积纯化水中，加热溶解后备用，得溶液
①
；
[0062]
(2)将羟乙纤维素置于约40％体积纯化水中，溶解后备用，得溶液
②
；
[0063]
(3)称取api加入一定量的naoh溶液，搅拌溶解后备用，得溶液
③
；
[0064]
(4)将溶液
①
、
②
、
③
混合后，加入糖精钠、香精，搅拌至溶解后，调节ph，定容，即得本发明羧甲司坦口服制剂。
[0065]
实施例4、本发明羧甲司坦口服制剂的制备
[0066]
处方组成：
[0067]
组份重量比例mg/mlapi50糖精钠5.0羟苯甲酯2.0羟乙纤维素5.0香精(草莓)3naoh调节ph至5.5～7.0纯化水稀释至1ml
[0068]
制备方法：
[0069]
(1)将羟苯甲酯置于约30％体积纯化水中，加热溶解后，加入糖精钠，溶解完全后
加入约55％体积纯化水，再加入羟乙纤维素搅拌至溶解完全，得溶液
①
；
[0070]
(2)称取api加入一定量的naoh溶液，搅拌溶解后备用，得溶液
②
；
[0071]
(3)将溶液
①
、
②
混合后，加入香精，搅拌至溶解后，调节ph，定容，即得本发明羧甲司坦口服制剂。
[0072]
实施例5、实施例1～4制备的羧甲司坦口服制剂稳定性的检测
[0073]
检测方法：
[0074]
色谱柱：welch ultimate aq-c18，4.6
×
250mm，5μm；
[0075]
柱温：30℃；检测波长：215nm；进样量：20μl；流速：1ml/min；溶剂：水；流动相a：45mm nah2po4+5mm癸烷磺酸钠的混合溶液，用磷酸调节ph值至2.5；流动相b：甲醇；供试品浓度：2mg/ml。梯度洗脱程序如下：
[0076][0077][0078]
检测结果：实施例1～4制备的羧甲司坦口服制剂在30℃保存3个月以及40℃保存30天后的稳定性检测结果如表1～4所示。
[0079]
表1.实施例1制备的羧甲司坦口服制剂稳定性检测结果
[0080][0081]
表2.实施例2制备的羧甲司坦口服制剂稳定性检测结果
[0082][0083]
表3.实施例3制备的羧甲司坦口服制剂稳定性检测结果
[0084][0085]
表4.实施例4制备的羧甲司坦口服制剂稳定性检测结果
[0086][0087]
由实施例1～4稳定性数据可知：从杂质个数以及杂质总含量而言，含香精的制剂样品稳定性顺序为：草莓》香草》石榴》橙。可见使用草莓香精制备的羧甲司坦口服制剂稳定性最佳。且从实施例4可知，制剂样品充氮气后，未知杂质含量进一步降低。
[0088]
实施例6、不同保存环境下本发明羧甲司坦口服制剂的稳定性研究
[0089]
处方组成
[0090]
组份重量比例mg/mlapi50糖精钠5.0羟苯甲酯2.0羟乙纤维素5.0香精(草莓)3naoh调节ph至5.5～7.0纯化水稀释至1ml
[0091]
制备方法：将羟苯甲酯置于约30％体积纯化水中，加热溶解后，加入约38％体积纯化水，再加入羟乙纤维素搅拌至溶解完全；加入api、糖精钠、香精，搅拌均匀分散后，加入适量naoh溶液，调节ph、定容即得本发明羧甲司坦口服制剂。
[0092]
将上述样品分别置于50℃、60℃水浴中，保温不同时间。然后按照实施例5所述方法检测口服制剂的稳定性，结果如表5所示。
[0093]
表5.不同保存环境下本发明羧甲司坦口服制剂的稳定性检测结果
[0094][0095]
从实施例6稳定性数据可看出，本发明羧甲司坦口服制剂在50℃时8h、60℃时3h
内，杂质个数以及杂质总量均无明显变化，说明本发明羧甲司坦口服制剂稳定性良好。
[0096]
实施例7、不同原辅料用量对羧甲司坦口服制剂稳定性的影响
[0097]
处方组成
[0098][0099]
制备方法：将羟苯甲酯置于约30％体积纯化水中，加热溶解后，加入约38％体积纯化水，再加入羟乙纤维素搅拌至溶解完全；加入api、糖精钠、香精，搅拌均匀分散后，加入适量naoh溶液，调节ph、定容即得羧甲司坦口服制剂。
[0100]
将上述各组口服制剂按照实施例5所述方法检测口服制剂的稳定性，结果如表6所示。
[0101]
表6.不同原辅料用量制备的羧甲司坦口服制剂的稳定性检测结果
[0102][0103]
从实施例7稳定性数据可看出，羟乙纤维素用量在3.6～11mg/ml范围内，得到的羧甲司坦口服制剂均具有良好的稳定性。
[0104]
实施例8、不同原辅料对羧甲司坦口服制剂稳定性的影响
[0105]
处方组成
[0106][0107]
制备方法：将羟苯甲酯置于约30％体积纯化水中，加热溶解后，加入约38％体积纯化水，再加入黄原胶、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素或淀粉搅拌至溶解完全；加入api、糖精钠、香精，搅拌均匀分散后，加入适量naoh溶液，调节ph、定容即得羧甲司坦口服制剂。
[0108]
将上述各组口服制剂按照实施例5所述方法检测口服制剂的稳定性，结果如表7所示。
[0109]
表7.不同原辅料制备的羧甲司坦口服制剂的稳定性检测结果
[0110][0111]
从实施例8稳定性数据可看出：不同辅料对羧甲司坦口服制剂的稳定性有很大的影响，其中利用黄原胶和羟乙纤维素制备的羧甲司坦口服制剂稳定性优良，显著优于羟丙甲纤维素和淀粉。
[0112]
综上，本发明采用特定原辅料制备得到稳定性优异的羧甲司坦口服制剂，降低了其在储存和使用过程中的安全性风险，具有良好的应用前景。