低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途

1.本发明涉及低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。


背景技术：

2.许多肝癌患者就诊时即已失去了根治性治疗(如手术、肝移植或射频消融) 和化疗栓塞等局部治疗的机会，加上肝癌对全身化疗的敏感性低，使得这部分 肝癌患者的预后很差。因此，迫切需要寻找新的有效治疗晚期肝癌的方法。
3.新生血管是肿瘤的十大特征之一，新生血管在肝癌的发生、发展、复发及 转移等多个环节中都发挥了非常重要的作用。临床上从肿瘤血管生成这一角度 出发，使用抗血管生成的靶向药物来抵制肿瘤的生长、复发和转移，已取得较 好的疗效。目前fda所批准的在晚期不可切除的肝癌中使用的抗血管生成靶向 药物在肝癌的治疗过程中未达到理想的治疗效果，后期存在较为显著的疾病进 展。目前许多研究表明，与高剂量的抗血管生成靶向药物相比，低剂量的抗血 管药物可通过促进血管正常化重构肿瘤内部血管结构，在抑制新生血管异常增 殖的同时招募血管周细胞，增强内皮细胞间的紧密连接从而促进血管结构成熟， 改善血流灌注及缺氧，减少血管渗漏，从而促进循环免疫细胞浸润到肿瘤组织 中，并增强其杀伤活性。而高剂量应用血管生成抵制剂过度阻断了肿瘤的血流 供应，切断了抗肿瘤药物及免疫细胞到达肿瘤组织的桥梁，并可加剧缺氧。因 此，抗肿瘤血管治疗应当寻找血管生成抵制剂的合理剂量，使肿瘤血管趋向于 正常组织的血管转变。
4.仑伐替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制vegfr1-3、fgfr1-4、pdgfrα、ret和kit。临床前研究表明，仑伐替尼能 有效阻断vegf和fgf驱动的血管生成，kit依赖的血管生成、ret融合/ret 突变相关的肿瘤发生和vegfr3相关的淋巴管生成。临床研究表明仑伐替尼的 客观缓解率是索拉非尼的近3倍，无病进展期较索拉非尼提高了1倍，但总生 存期没有统计学差异。针对中国患者的亚组分析结果显示，仑伐替尼与索拉非 尼相比，总生存期延长4.8个月，达到非劣效性统计标准。2018年仑伐替尼在 中国批准上市，用于无法切除的肝细胞癌的一线治疗。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有靶向药治疗肝癌的缺陷和不足，提供低剂量仑 伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。本发明发现，低剂量仑伐替尼能够使 肝癌血管正常化，与高剂量仑伐替尼相比对肝癌生长的抑制作用无明显差异， 但长期使用对肝癌具有更高的治疗价值，可应用于肝癌的防治方面。
6.为实现上述目的，所采取的技术方案：低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的 药物中的用途。
7.优选地，所述治疗肝癌药物是抑制肝癌生长的药物。
8.优选地，所述抑制肝癌生长是抑制肝癌细胞或肝癌组织内血管内皮细胞的 生长。
9.优选地，所述肝癌为原发性肝细胞癌。
10.优选地，所述低剂量为5mg/kg体重/天。
11.优选地，所述药物为口服药物。
12.本发明提供了一种治疗肝癌的药物，所述药物含有低剂量仑伐替尼。
13.优选地，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。
14.仑伐替尼为口服多靶点抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体1～ 3、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体α、ret和kit。 与高剂量仑伐替尼相比，低剂量仑伐替尼在依然维持同等抑制肝癌生长的作用 条件下能促进肝癌组织血管正常化，抑制新生血管异常增殖，改善血流灌注和 缺氧。
15.有益效果：
16.本发明提供了低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。本发明研 究发现，低剂量仑伐替尼在抑制肝癌细胞移植瘤的生长的同时促进肝癌血管正 常化，对肝癌具有显著的疗效，可应用于肝癌的防治方面，为肝癌的治疗提供 了新的治疗用药方案，在肝癌的防治方面具有很好的应用前景。
附图说明
17.图1为低剂量和高剂量仑伐替尼对肝癌细胞移植瘤大小的影响。
18.图2为低剂量和高剂量仑伐替尼对肝癌组织血管成熟度及缺氧情况的影响。
具体实施方式
19.为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对 本发明作进一步说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技 术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均 为市购。
20.实施例1不同剂量仑伐替尼对肝癌细胞移植瘤大小的影响。
21.1、实验材料
22.(1)药物：仑伐替尼(lenvatinib)，其化学式为：c21h19cln4o4， cas号为：417716-92-8
23.(2)癌细胞：人肝癌亚力山大细胞(plc/prf/5)
24.(3)市购的免疫缺陷ncg小鼠。
25.2、实验分组
26.(1)对照组：空白对照，即肝癌荷瘤小鼠不经过任何药物处理。
27.(2)低剂量仑伐替尼组：使用低剂量仑伐替尼处理肝癌荷瘤小鼠。
28.(3)高剂量仑伐替尼组：使用高剂量仑伐替尼处理肝癌荷瘤小鼠。
29.3、免疫缺陷ncg小鼠皮下成瘤实验检测n低剂量仑伐替尼对肝癌细胞移 植瘤的影响
30.(1)分别以2
×
106数值的人肝癌亚力山大细胞(plc/prf/5)植入15只3～ 4周龄nod/scid鼠腋窝皮下。随机分为3组：空白对照组，低剂量仑伐替尼 组和高剂量仑伐替尼组。
31.(2)当皮下肿瘤大小达到100～200mm3时：低剂量仑伐替尼组每只老鼠给 予每日一次口服灌胃5mg/kg仑伐替尼1次；高剂量仑伐替尼组每只老鼠给予 每日一次口服灌胃
30mg/kg仑伐替尼1次。根据现有文献报道，30mg/kg为仑 伐替尼(来自于selleck)动物实验小鼠的常用剂量。
32.(3)每2天检测一次肿瘤大小，比较各组间肿瘤大小差异。
33.(4)3周后，每只小鼠腹腔注射缺氧检测试剂哌莫硝唑5mg,30分钟后断颈 处死小鼠，切除肿瘤组织，行免疫组化检测血管标志物cd31、α-sma、vegfr2， 同时用缺氧试剂盒检测肿瘤组织缺氧情况。
34.4、实验结果
35.结果如图1所示，低剂量仑伐替尼和高剂量仑伐替尼皆能抑制肝癌细胞移 植瘤的生长，低剂量组和高剂量组小鼠两者肿瘤增长无明显差异。
36.另外，如图2，免疫组化结果显示，低剂量仑伐替尼和高剂量仑伐替尼能显 著减少肝癌组织内微血管密度(cd31)。但与高剂量仑伐替尼组相比，低剂量 仑伐替尼同时还能增加血管周围α-sma(血管周细胞标记)的表达，即招募周细 胞覆盖血管内皮，促进血管成熟，使血管正常化，同时改善局部组织的缺氧情 况。
37.最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本 发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的 普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而 不脱离本发明技术方案的实质和范围。


技术特征：
1.低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗肝癌药物是抑制肝癌生长的药物。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述抑制肝癌生长是抑制肝癌细胞或肝癌组织内血管内皮细胞的生长。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝癌为原发性肝细胞癌。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低剂量为5mg/kg体重/天。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为口服药物。7.一种治疗肝癌的药物，其特征在于，所述药物含有低剂量仑伐替尼。8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。

技术总结
本发明提供了低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。本发明研究发现，低剂量仑伐替尼在抑制肝癌细胞移植瘤的生长的同时促进肝癌血管正常化，对肝癌具有显著的疗效，可应用于肝癌的防治方面，为肝癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在肝癌的防治方面具有很好的应用前景。的应用前景。的应用前景。


技术研发人员：夏建川 向橦 杨洁莹 翁德胜
受保护的技术使用者：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
技术研发日：2021.05.21
技术公布日：2022/2/10