将秋水仙碱和二甲双胍作为有效成分的抗肥胖治疗剂的制作方法

1.本发明涉及用于治疗肥胖症或提高治疗效果的复合制剂，所述复合制剂包含作为主要有效成分的秋水仙碱和二甲双胍而成。更具体地，涉及将以往作为肝脏疾病等的治疗剂的秋水仙碱和二甲双胍的混合来向肥胖症患者给药时，与以往单独给药的药物相比表现出更优异的药理作用的药物组合物，涉及具体限定所述若干药物的含量来制成的用于治疗肥胖的药物组合物。


背景技术：

2.肥胖(obesity)或肥胖症(adipositas)是一种在人体中过度堆积脂肪的疾病。肥胖是由遗传、代谢、环境和行为学等复杂因素相互作用而引起的一种生物现象，通常被认为是超重。在医学上，当体重指数(body mass index，bmi)为30以上(即，标准体重的30％以上)或体重指数为27以上时被归类为肥胖，由于西式饮食和缺乏运动，现代人类超重和肥胖的数量正在不断增加。
3.世界卫生组织(world health organisation，who)将体重指数为30以上的人称为肥胖。通常，肥胖者被认为比正常人重，但是人体各组成部分中体脂率高时也叫做肥胖。
4.并且，根据世界卫生组织的数据，全球有10亿以上的成年人超重，其中至少300万人是临床肥胖者，每年有25000以上的人死于与超重相关的疾病。尤其，肥胖是引起各种成人病的重要因素，例如高血压、2型糖尿病、癌症、胆囊疾病、高脂血症、动脉硬化等，从而导致预期寿命下降。
5.很难将肥胖的原因仅仅看成是遗传原因，并且已经广泛认识到破坏能量平衡的遗传和环境的复杂因素是肥胖的重要原因。
6.肥胖本身会导致诸如牛皮癣、肥胖纹等外观上的问题和社交上的障碍，尤其，由过多的脂肪引起的继发性并发症对健康是致命的。
7.并且，肥胖是代谢综合征的重要因素，众所周知，代谢综合征与中风、心肌梗塞和心血管疾病之间存在直接的相关性。因此，可以说肥胖会引起各种代谢紊乱，最终与心血管和脑血管疾病密切相关。换句话说，肥胖会引起有害于健康的各种医学问题，以及增加过早死亡率，它本身就是一种重要的慢性疾病，并且是现代社会对健康的最重要的威胁。
8.作为肥胖症的治疗方法，优选通过改变生活方式来进行非药物治疗。但是，如果尽管进行了这些治疗，但减肥仍不成功，则应考虑药物治疗和手术治疗。作为糖尿病的药物治疗方法，被归类为精神药品的食欲抑制剂的市场在韩国正在扩大。精神性食欲抑制剂或以减肥为目的的未知成分的进口药物的市场规模甚至还不为人所知。另外，由于过度服用精神药品、依赖性和滥用精神药品引起的安全问题正在逐步提出，因此有必要观察这些药物是否遵守有效期并谨慎联合用药。
9.因此，人们将注意力集中在可以克服现有肥胖治疗药物的局限性的有效的新型肥胖治疗药物的开发。但是，肥胖症的病理生理学在神经生物学方面非常复杂，这种复杂性意味着仅通过一种途径不太可能导致体重急剧下降。换句话说，为了使体重持续显著下降，有
必要开发各种作用于不同机制的药物。
10.肥胖治疗剂可分为通过作用于中枢神经系统而影响食欲的药物、促进作用于中枢神经系统或周围神经系统的热量产生的药物以及作用于胃肠道以减少吸收的药物。
11.大多数用于治疗肥胖的食欲抑制剂是精神性食欲抑制剂，它们通过增加大脑中调节食欲的神经递质，即，去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的效率来诱导食欲抑制。
12.韩国目前可以买到的肥胖药物包括芬特明(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、马吲哚(mazindol)等被批准短期使用的药物，以及奥利司他(orlistat)、纳曲酮/安非他酮缓释片(naltrexone er/bupropion er，nb)、芬特明/托吡酯胶囊(phentermine/topiramate cr，phen/tpm cr)、利拉鲁肽(liraglutide)等被批准短长期使用的药物。
13.上述药物中一部分有引起肿瘤的风险，并可能根据患者的当前状况而增加体重，因此，在选择治疗肥胖的药物时，应仔细分析患者的健康状况和用药情况等后再做决定。
14.如上所述，大多数现有的肥胖治疗剂是会影响患者健康的精神药品，因此本发明人在开发能够解决这种问题的药物的过程中，开发了对人体安全的用于治疗肝脏疾病的秋水仙碱和用于治疗高脂血症的二甲双胍的复合药物，进而开发了能够治疗肥胖症而不影响患者健康状况的复合制剂，从而完成了本发明。
15.现有技术文献
16.专利文献
17.韩国公开专利公报：10-2020-0104238
18.韩国公开专利公报：10-2009-0108230


技术实现要素：

19.本发明是为了解决如上所述的现有的肥胖治疗剂的问题而提出的，本发明中，作为用于治疗肥胖的复合制剂，联合给药广泛用作肝脏肌病或痛风相关关节炎等的治疗剂的秋水仙碱和用作高脂血症等的治疗剂的二甲双胍，服用时患者不会出现精神性等问题，并且可以解决由脂肪性等引起的肥胖。
20.另外，本发明提供将秋水仙碱和二甲双胍组合用于人体时显示出最合适的功效的剂量。
21.在本发明中，术语“肥胖”是指由于能量失衡而导致身体脂肪过多的病症(condition)或疾病(disease)。通过向个体给药本发明的药物组合物，可使体重减轻来预防或治疗肥胖。
22.在本发明中，术语“预防”是指通过给药本发明的药物组合物来抑制或延迟肥胖病发的所有行为。
23.本发明的中，术语“治疗”是指通过给药本发明的药物组合物来改善肥胖症状或有益地改变肥胖症状的所有行为。
24.本发明要解决的技术问题不限于上述问题，并且根据以下描述，本发明所属领域的普通技术人员可以清楚地理解与上述问题相关的各种问题。
25.为了实现上述目的，本发明的一方面提供包含作为主要有效成分的秋水仙碱和二甲双胍的用于治疗肥胖的药物组合物。
26.另外，本发明提供包含作为主要有效成分的秋水仙碱和二甲双胍的用于提高肥胖治疗效果的药物组合物。上述用于提高治疗效果的药物组合物与用于预防和治疗作为本发明的目标疾病的肥胖症的治疗辅助剂具有相同的概念。
27.本发明的药物组合物可以制备成用于治疗或预防肥胖的药物组合物的形式，该药物组合物还包含通常用于制备药物组合物的适当的载体、赋形剂或稀释剂，上述载体可包含非天然载体(non-naturally occuring carrier)。具体地，上述药物组合物可以按照常规方法配制成如下剂型：口服剂型、外用制剂、栓剂和无菌注射液，例如，上述口服制剂为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等。
28.本发明中，上述药物组合物可包含的载体、赋形剂以及稀释剂可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。配置成制剂时，其使用通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来配制。用于口服的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂混合至少一种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙(calcium carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等来配制。另外，除简单的赋形剂外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。用于口服的液体制剂包括悬浮液、内用液剂、乳剂、糖浆等，除了通常使用的作为简单稀释剂的水、液体石蜡，还可包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳剂、冻干制剂和栓剂。作为非水溶剂和悬浮液，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油，油酸乙酯等注射用酯。作为栓剂的基质，可以使用维太素(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯，甘油明胶等。
29.上述本发明的药物组合物可以以药物有效量给药，并且本发明的术语“药物有效量”是指以适用于医学治疗或预防的合理的受益/风险比来充分治疗或预防疾病的量，有效剂量水平可以根据包括疾病的严重程度、药物的活性、患者的年龄、体重、健康状况、性别、患者对药物的敏感性、所使用的本发明的组合物的给药时间、给药途径以及排泄比例、治疗时间、所使用的与本发明的组合物配合或同时使用的药物的因素以及其他医学领域公知的因素确定。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂组合给药，并且可以与现有治疗剂依次或同时给药。可以单一或多重给药。考虑所有上述因素后给药以无副作用为前提的以最小的量获取最大效果的量至关重要。
30.本发明提供的药物组合物的剂量可以由普通技术人员根据使用目的、疾病的严重程度、患者的年龄、体重、性别、病史或作为有效成分来所述使用的物质的种类等来确定，基于包括人类的哺乳动物的体重，以一天20～1000mg/kg的剂量，更优选地，以一天50～400mg/kg的剂量给药本发明的药物组合物，本发明的药物组合物的给药次数可以一天给药一次～三次，或者将上述剂量分为多次给药，但不限于此。
31.为了实现上述目的，在本发明的另一方面还提供了一种上述的药物组合物在制备预防和/或治疗肥胖的药物中的应用。所述药物组合物同时包含秋水仙碱和二甲双胍，基于哺乳动物的体重，以一天20～1000mg/kg的剂量给药所述药物组合物。优选地，以一天50～400mg/kg的剂量给药所述药物组合物。更优选地，将所述药物组合物一天给药1～3次。在一
些优选的实施例中，所述药物组合物所包含的秋水仙碱的含量为5～300μg/kg，所述二甲双胍的含量为50～400mg/kg；或，作为所述药物组合物所包含的秋水仙碱和二甲双胍的含量比为1：1000～1：20000。在另一些优选的实施例中，所述药物组合物还包含选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石以及硬脂酸镁中的一种以上成分。在另一些优选的实施例中，所述药物组合物还包含选自硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、钴胺素、维生素c、维生素d、维生素e以及n-乙酰半胱氨酸中的一种以上成分。
32.本发明的积极进步效果在于：
33.本发明提供的将秋水仙碱和二甲双胍作为有效成分的药物组合物通过上述两种成分的协同作用有效分解体内堆积的脂肪，从而能够预防或治疗肥胖。本发明提供的药物组合物(复合制剂)即使以低剂量给药也能有效提高肥胖的预防或治疗效果，因此在健康促进和保健医疗等相关产业的发展中也能发挥重要作用。
附图说明
34.图1示出向由高脂饮食诱导的肥胖小鼠给药本发明提供的药物后发生的体重变化。
35.图2示出向由高脂饮食诱导的肥胖小鼠给药本发明提供的药物后发生的小鼠的采食量。
36.图3示出向由高脂饮食诱导的肥胖小鼠给药本发明提供的药物后发生的附睾脂肪的重量。
37.图4a和4b示出向由高脂饮食诱导的肥胖小鼠给药本发明提供的药物后发生的肥胖相关基因的表达。
具体实施方式
38.在向肥胖小鼠给药本发明提供的包含作为有效成分的秋水仙碱和二甲双胍来形成的复合制剂的情况下，确认到对肥胖小鼠具有肥胖得到改善的效果，由此完后了本发明。
39.以下，详细说明本发明。
40.本发明中所使用的作为主要有效成分的秋水仙碱(colchicine)是从秋水仙(colchicum)属植物提取的物质，主要用于当非甾体抗炎药对痛风的治疗效果不太理想时使用的代替药物，还用于治疗家族性地中海热、心包炎、白塞氏病等。
41.本发明所使用的作为另一个有效成分的二甲双胍(metformin)是双胍类(biguanide)药物，具有改善血糖的功效，是主要用作糖尿病的治疗药物。二甲双胍的作用机理尚不明确，但已知它会抑制线粒体中发生的细胞呼吸并激活腺苷酸激活蛋白激酶(ampk)，从而阻止胰高血糖素诱导的环磷酸腺苷(camp)浓度的上升，由此抑制蛋白激酶a(pka)的活性，从而抑制其产生葡萄糖。
42.本发明的发明人通过各种实验确认到，在联合给药秋水仙碱和二甲双胍的情况下，对肥胖的治疗效果得到提高。
43.本发明的一实施例中，比较了向诱导肥胖的小鼠单独给药秋水仙碱、单独给药二
甲双胍以及联合给药秋水仙碱和二甲双胍情况下的小鼠的体重变化量，联合给药秋水仙碱和二甲双胍情况下的小鼠的体重减轻效果最大。
44.并且，本发明的一实施例中，比较了向诱导肥胖的小鼠单独给药秋水仙碱、单独给药二甲双胍以及联合给药秋水仙碱和二甲双胍情况下的作为肥胖相关基因的srebp-1c以及fas(fatty acid synthase，脂肪酸合成酶)的表达量，联合给药秋水仙碱和二甲双胍情况下的上述基因的表达量下降最多。
45.srebps(sterol regulatory element binding proteins，甾醇调控元件结合蛋白)基因是调节脂质的内稳态和代谢的转录因子，它们精确调节内源性胆固醇、脂肪酸(fa)、三酰基甘油(tg)和磷脂合成所需的酶的表达。
46.srebps分为1a、1c以及2等三种类型，srebp-1a和srebp-1c主要参与脂肪酸和中性脂肪的合成，而srebp-2参与胆固醇代谢。在肝组织中，srebp-1c的表达占主导地位，并调节与肝细胞中中性脂肪合成相关的fas、acc、硬脂酰cap去饱和酶(stearoyl-cap desaturase)，atp柠檬酸裂解酶(citrate lyase)和苹果酸酶(malic enzyme)等基因的表达。
47.由于胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症增加肝脏中srebp-1c的表达来增加脂肪酸的生物合成，从而导致中性脂肪在肝脏组织中堆积。通过动物实验证明了srebp-1c对胰岛素抵抗和中性脂肪在肝脏中的堆积作用。一项研究报告表明，在具有高肥胖和胰岛素抵抗的特征的ob/ob小鼠中观察到脂肪肝病变，当诱导肥胖的小鼠的srebp-1基因失活时，肝组织中中性脂肪的堆积减少了约50％，由此可以看出，在胰岛素抵抗动物模型中，srebp-1c在脂肪肝的发生中起着重要作用。
48.众所周知，srebps参与许多病因过程，例如内质网(er)应激、炎症、自噬以及细胞凋亡，会导致肥胖、血脂异常、糖尿病以及非酒精性脂肪肝等。
49.在给药本发明提供的复合制剂时，上述秋水仙碱的剂量优选为5～300μg/kg，更优选为50～200μg/kg，上述二甲双胍的剂量优选为50～400mg/kg，更优选为100～200mg/kg。
50.上述秋水仙碱的含量小于5μg/kg时，几乎没有表现出秋水仙碱的功效，其含量超过300μg/kg时，服用时会引起胃肠道疾病的副作用。
51.上述二甲双胍的含量小于50mg/kg时，几乎没有表现出二甲双胍的功效，其含量超过400mg/kg时，可能发生腹痛、腹泻和呕吐等副作用。
52.并且，本发明提供的用于治疗肥胖症的药物组合物中，作为有效成分的上述秋水仙碱和二甲双胍的含量比可以为1：1000～1：20000，更优选地，可以为1：2000～1：5000。
53.本发明中所使用的术语“复合制剂”是指本发明提供的药物组合物。
54.本发明的组合物还可包含通常用于制备药物组合物的合适的载体、赋形剂以及稀释剂。并且，可以按照常规方法配制成如下剂型：口服剂型、外用制剂、栓剂和无菌注射液，例如，上述口服制剂为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等，优选地，可以配置成适合口服给药的单位给药方式的制剂来使用。
55.上述组合物中可包含的载体、赋形剂以及稀释剂可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。将上述组合物配置成制剂时，其使用通常使用的填充剂、增
量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来配制。
56.用于口服的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂混合至少一种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙(calcium carbonate)、蔗糖或乳糖、明胶等来配制。另外，除简单的赋形剂外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。用于口服的液体制剂包括混悬剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除了通常使用的作为简单稀释剂的水、液体石蜡，还可包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。作为非水溶剂和混悬剂，可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油，油酸乙酯等注射用酯。作为栓剂的基质，可以使用维太素(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯，甘油明胶等。
57.并且，本发明提供的用于治疗肥胖症等的上述组合物还可添加抗氧化剂。作为上述抗氧化剂，可以使用硫胺素(thiamin，维生素b1)、核黄素(riboflavin，维生素b2)、烟酸(niacin，维生素b3)、泛酸(pantothenic acid，维生素b5)、吡哆醇(pyridoxine，维生素b6)以及钴胺素(cobalamin，维生素b12)等维生素b族化合物和维生素c、维生素d、维生素e以及n-乙酰半胱氨酸(nac)等。
58.本发明的药物组合物可以以药物有效量给药，并且本发明的术语“药物有效量”是指以适用于医学治疗或预防的合理的受益/风险比来充分治疗或预防疾病的量，有效剂量水平可以根据包括疾病种类、严重程度、药物的活性、患者对药物的敏感性、给药时间、给药途径以及排泄比例、治疗时间、同时使用的药物的因素以及其他医学领域公知的因素确定。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂组合给药，并且可以与现有治疗剂依次或同时给药。可以单一或多重给药。考虑所有上述因素后给药以无副作用为前提的以最小的量获取最大效果的量至关重要，这可以由普通技术人员容易确定。
59.本发明的药物组合物可以通过各种途径向个体给药。可以预期所有给药方式，例如可以通过口服、直肠或静脉内、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管注射来给药。本发明的药物组合物是根据待治疗的疾病、给药途径、患者的年龄、性别、体重以及疾病的严重程度等各种相关因素以及作为有效成分的药物的种类来确定。
60.以下，提出了优选实施例以帮助理解本发明。然而，提供以下实施例是为了更容易理解本发明，并且本发明的内容不受以下实施例的限制。
61.实施例
62.实验动物的准备及实验方法
63.对6周龄的c57bl/6j雄性小鼠喂养低脂饮食(low fat diet，lfd：包含10kcal％脂肪)或高脂饮食(high fat diet，hfd：包含60kcal％脂肪)饲料，自由摄食12周。因进食高脂饮食饲料而诱导肥胖的小鼠在之后的12周再进食高脂饮食饲料，同时单独给药秋水仙碱(50μg/kg、100μg/kg、200μg/kg)或单独给药二甲双胍(200mg/kg)或联合给药秋水仙碱和二甲双胍。作为对照药物的赛尼可(xenical，奥利司他成分)以60mg/kg的剂量单独给药。所有药物每天口服一次。
64.测量了上述秋水仙碱、二甲双胍的单独给药以及秋水仙碱和二甲双胍联合给药导致的诱导肥胖的小鼠的体重的变化，结果示于图1。
65.如图1所示，高脂饮食诱导的体重增加没有因单独给药秋水仙碱而改变，单独给药
二甲双胍时稍微降低。相比之下，联合给药秋水仙碱和二甲双胍时，诱导肥胖的小鼠的体重减轻效果远高于上述两种成分的单独给药情况，尤其，秋水仙碱的含量相对于二甲双胍的含量低时，体重减轻效果优秀。
66.这种效果与作为对照药物的赛尼可相比更为显著。
67.还比较了向诱导肥胖的小鼠给药上述药物后的上述实验动物的采食量，如图2所示，每种药物的采食量没有显著差异。
68.接下来，在向诱导肥胖的小鼠给药上述药物后，测量了附睾脂肪的重量，结果示于图3。
69.如图3所示，高脂饮食增加的诱导肥胖的小鼠的附睾脂肪的重量没有因单独给药秋水仙碱而改变，单独给药二甲双胍时稍微减少。相比之下，联合给药秋水仙碱和二甲双胍时，附睾脂肪的重量进一步减少，尤其，秋水仙碱的含量相对于二甲双胍的含量低时，上述重量下降效果优秀，与作为对照药物的赛尼可相比减少更多。
70.另一方面，在向诱导肥胖的小鼠给药上述药物后，测定了肥胖相关基因srebp-1c和fas的表达，其结果如图4a和图4b所示。
71.根据图4a和图4b，肥胖相关基因srebp-1c和fas在高脂饮食诱导肥胖的小鼠的附睾脂肪中的表达并没有因单独给药秋水仙碱而改变，单独给药二甲双胍时稍微减少。相比之下，联合给药秋水仙碱和二甲双胍时，srebp-1c和fas在上述诱导肥胖的小鼠的附睾脂肪中的表达进一步减少，尤其，秋水仙碱的含量相对于二甲双胍的含量低时，上述基因的表达减少效果更好，与作为对照药物的赛尼可相比减少更多。
72.最后，测量了向诱导肥胖的小鼠给药上述药物后出现的血液中谷草转氨酶(ast，aspartate aminotransferase)和谷丙转氨酶(alt，alanine transaminase)水平的变化，结果示于表1。
73.如表1所示，可以看出，高脂饮食增加的血液中ast和alt水平没有因单独给药秋水仙碱而改变，单独给药二甲双胍时稍微减少。相比之下，联合给药秋水仙碱和二甲双胍时，血液中ast和alt水平进一步减少，尤其，秋水仙碱的含量相对于二甲双胍的含量低时，上述水平进一步减少，与作为对照药物的赛尼可相比减少更多。
74.表1
[0075][0076]
从以上结果可以看出，单独给药秋水仙碱对诱导肥胖的小鼠减少脂肪几乎没有作用，而单独给药二甲双胍时的作用也不大，但是联合给药秋水仙碱和二甲双胍时上述效果显著，说明上述两种药物表现出明显的协同作用，可以有效预防或治疗肥胖，本发明提供的混合秋水仙碱和二甲双胍的药物组合物可以用作用于治疗或预防肥胖的药物优异的组合物。
[0077]
本发明提供的药物组合物的剂量可以由普通技术人员根据使用目的、疾病的严重程度、患者的年龄、体重、性别、病史或作为有效成分的物质的种类等来确定，基于包括人类的哺乳动物的体重，以一天20～1000mg/kg的剂量，更优选地，以一天50～400mg/kg的剂量给药本发明的药物组合物，本发明的药物组合物的给药次数不局限于此，可以一天给药一次～三次，或者将上述剂量分为多次给药。
[0078]
以上对本发明的描述仅用于例示，并且本发明所属领域的普通技术人员将能够理解，在不改变本发明的技术精神或必要特征的情况下，可以容易地修改为其他特定形式。因此，应该理解，上述实施例在所有方面都是说明性的而非限制性的。
[0079]
产业上的可利用性
[0080]
本发明在产业上是可应用的。