1.本发明涉及含有布南色林的贴剂及其制造方法。更详细而言，涉及皮肤透过性高的含布南色林的贴剂及其制造方法。
背景技术：
2.在精神分裂症的治疗中，由精神分裂症治疗药(口服制剂)的服药依从性不良导致的复发(再発)、再发作(再燃)成为问题。在2019年9月上市的lonasen(洛珊，注册商标)胶带是以作为精神分裂症治疗药的布南色林为有效成分的贴剂，与现有的口服制剂不同，能够通过肉眼观察来确认给药状况，看护者、护理者也容易对服药进行管理，所以是可以期待提高服药依从性的制剂。
3.lonasen(注册商标)胶带使用了专利文献1、以及2中记载的制剂技术。在专利文献1中记载了粘合基剂使用丙烯酸系粘合剂的贴剂，并且公开了如下技术：如果添加乳酸作为透过促进剂，则在大鼠皮肤透过性试验中，布南色林的透过量飞跃性地提高。
4.另外，在专利文献2中公开了如下技术：通过必须添加乳酸，能够在有机硅系粘合剂、橡胶系(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)粘合剂、丙烯酸系粘合剂的全部粘合基剂中，实现前所未有的高布南色林的透过量。
5.然而，lonasen(注册商标)胶带的药物利用率低(非专利文献1)，为了经皮肤吸收充分量的药物而得到治疗所需的血药浓度，必须增大制剂尺寸。考虑到lonasen(注册商标)胶带必须每天变更粘贴部位，制剂尺寸过大的情况对于患者而言非常不方便，可以说是非常难以使用的制剂。
6.因此，皮肤透过性高的含布南色林贴剂及其制造方法完全不为人知，迫切需要提供这样的含布南色林贴剂及其制造方法。
7.现有技术文献
8.专利文献
9.专利文献1：日本专利第5001271号公报
10.专利文献2：日本专利第5837518号公报
11.非专利文献
12.非专利文献1：药品评估表(pharmaceutical interview form)lonasen(注册商标)胶带(2019年6月制作第1版)
技术实现要素：
13.发明所要解决的问题
14.本发明的课题是，解决以往的上述各问题，实现以下的目的。即，本发明的目的在于，提供皮肤透过性高的含布南色林贴剂及其制造方法。
15.解决问题的方法
16.本发明人等为了实现上述目的反复进行了深入研究，结果发现，通过如下贴剂，能
够提供皮肤透过性高的含布南色林贴剂，该贴剂具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，上述粘合剂层包含布南色林或其盐、热塑性弹性体、以及非挥发性烃油，相对于上述粘合剂层中所含的布南色林，上述粘合剂层中的乳酸的量为1.5摩尔当量以下。
17.本发明基于本发明人等的上述见解，作为用于解决上述问题的方法，如下所述。即，
18.＜1＞一种贴剂，其具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，上述粘合剂层包含布南色林或其盐、热塑性弹性体、乳酸、以及非挥发性烃油，相对于上述粘合剂层中所含的布南色林，上述粘合剂层中的乳酸的量超过0摩尔当量且为1.5摩尔当量以下。
19.＜2＞一种贴剂，其具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，上述粘合剂层包含布南色林或其盐、热塑性弹性体、以及非挥发性烃油，并且不含乳酸。
20.＜3＞一种贴剂的制造方法，其是制造上述＜1＞或＜2＞所述的贴剂的方法，该方法包括：
21.将上述支撑体和上述粘合剂层层叠的工序。
22.发明的效果
23.根据本发明，能够解决以往的上述各问题，实现上述目的，能够提供皮肤透过性高的含布南色林的贴剂及其制造方法。
具体实施方式
24.(贴剂)
25.上述贴剂具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，还可以具有其它要素。
26.＜支撑体＞
27.作为上述支撑体，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可以使用在皮肤粘贴用粘合片、经皮吸收制剂中通用的支撑体等。
28.作为上述支撑体的材料，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯等。
29.作为上述支撑体的结构，可以为一层结构，也可以为多层结构。另外，可以为编织布、织布、无纺布、膜、发泡体、多孔、网眼结构、片状、平板状。
30.此外，为了防止静电在支撑体蓄积，可以在构成支撑体的上述织布、无纺布、膜等中含有抗静电剂。另外，为了得到与粘合剂层的良好锚固性，可以使用无纺布或织布、或者它们与膜的层叠体作为支撑体。
31.作为上述支撑体的厚度，没有特别限制，可以根据目的适当选择，对于膜而言，优选为10μm以上且100μm以下、更优选为15μm以上且50μm以下，对于织布、无纺布、发泡性支撑体等多孔性片而言，优选为50μm以上且2000μm以下、更优选为100μm以上且1000μm以下。
32.＜粘合剂层＞
33.上述粘合剂层包含(a)布南色林或其盐、(b)热塑性弹性体、(c)非挥发性烃油，相对于上述粘合剂层中所含的布南色林，上述粘合剂层中的乳酸的量为1.5摩尔当量以下，还可以具有其它成分。
34.(a)布南色林或其盐
35.上述“布南色林”是以化学名2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六羟基环辛[b]吡啶表示的化合物，分类为sda(5-羟色胺-多巴胺拮抗药)，作为抗精神病药(非典型抗精神病药)被市售。
[0036]
上述粘合剂层中所含的布南色林可以为游离形式，也可以为药学上允许的盐，没有特别限定。
[0037]
作为上述药学上允许的盐，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出药学上允许的酸加成盐等，可以为无机盐，也可以为有机盐。
[0038]
上述药学上允许的盐可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。此外，可以将游离形式与盐混合使用。
[0039]
作为上述无机盐，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。
[0040]
作为上述有机酸盐，可举出：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等。从容易获取的观点考虑，优选游离形式或盐酸盐，从皮肤透过性的观点考虑，更优选使用游离形式。
[0041]
作为上述粘合剂层中的布南色林或其盐的含量、即布南色林或其盐在上述粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的比例，没有特别限制，可以根据目的适当选择，从确保在粘合剂层中的分散性及良好的皮肤透过性的观点考虑，下限值优选为0.5质量％以上、更优选为0.75质量％以上、进一步优选为1质量％以上、特别优选为1.5质量％以上，上限值优选为30质量％以下、更优选为25质量％以下、进一步优选为20质量％以下、特别优选为15质量％以上。
[0042]
(b)热塑性弹性体
[0043]
本发明的“热塑性弹性体”是指加热时软化而显示出流动性、冷却时恢复至橡胶状弹性体的热塑性的弹性体。
[0044]
作为上述热塑性弹性体，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：氨基甲酸酯系、丙烯酸系、苯乙烯系、烯烃系等各种热塑性弹性体。特别是从兼顾充分的皮肤粘合性和低皮肤刺激性的观点考虑，优选苯乙烯系热塑性弹性体，特别优选苯乙烯系嵌段共聚物。
[0045]
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。需要说明的是，上述“乙烯/丁烯”表示乙烯与丁烯的共聚物嵌段，上述“乙烯/丙烯”表示乙烯与丙烯的共聚物嵌段。这些苯乙烯系嵌段共聚物可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。
[0046]
在上述苯乙烯系嵌段共聚物中，除了从兼顾粘合剂层的充分的皮肤粘合性和由凝聚力提高带来的残胶的抑制以外、从获取性、处理性的观点考虑，优选选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、以及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中的一种或两种以上，特别优选苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的混合物。
[0047]
作为上述混合物中的苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的比例的下限值，没有特别限
制，可以根据目的适当选择，优选为10质量％以上、更优选为15质量％以上、进一步优选为20质量％以上、特别优选为40质量％以上、最优选为50质量％以上。
[0048]
作为上述混合物中的苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的比例的上限值，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为95质量％以下、更优选为90质量％以下、进一步优选为85质量％以下、特别优选为80质量％以下。
[0049]
作为上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中的苯乙烯含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，共聚物中的苯乙烯含量优选为5质量％以上且60质量％以下、更优选为10质量％以上且50质量％以下。
[0050]
作为上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的分子量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，通过凝胶渗透色谱法(gpc)测得的重均分子量优选为20000以上且500000以下、更优选为30000以上且300000以下。
[0051]
作为上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中的苯乙烯含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，共聚物中的苯乙烯含量优选为5质量％以上且50质量％以下、更优选为10质量％以上且40质量％以下。
[0052]
作为苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的分子量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，通过gpc测得的重均分子量优选为10000以上且500000以下、更优选为20000以上且300000以下。
[0053]
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物的粘度，没有特别限制，可以根据目的适当选择，从使粘合物性的平衡良好的观点考虑，25质量％甲苯溶液在25℃下的溶液粘度的下限值优选为500mpa
·
s以上、更优选为900mpa
·
s以上，上限值优选为2000mpa
·
s以下、更优选为1800mpa
·
s以下。需要说明的是，上述“25质量％甲苯溶液在25℃下的溶液粘度”是基于“医药品添加物规格2013”(药事日报社发行)的395页中记载的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘度测定方法测得的值。
[0054]
上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物分别可以使用通过公知的方法制造的共聚物。另外，上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物分别可以使用满足上述的特性的市售的产品。另外，上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物也有市售，满足上述的特性的上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可以适当地使用以上述的混合比率混合而成的混合物的市售品。
[0055]
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物的市售品，例如可举出：kratonpolymers公司制造的“kraton(注册商标)d1111”、“kraton(注册商标)d1163”、“kraton(注册商标)d1113”、“kraton(注册商标)d1119”；jsr公司制造的“jsr(注册商标)sis5229”、“jsr(注册商标)sis5002”、“jsr(注册商标)sis5403”、“jsr(注册商标)sis5505”；日本瑞翁株式会社制造的“quintac(注册商标)3421”、“quintac(注册商标)3433n”、“quintac(注册商标)3520”、“quintac(注册商标)3450”、“quintac(注册商标)3270”等。
[0056]
其中，从上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和上述苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合比率、溶液粘度的观点考虑，优选“kraton(注册商标)d1163”、“kraton(注册商标)d1113”、“jsr(注册商标)sis5403”“jsr(注册商标)sis5505”、“quintac(注册商标)3433n”、和/或“quintac(注册商标)3520”，特别优选“jsr(注册商标)sis5505”和/或“quintac(注册商标)3520”。
[0057]
作为上述粘合剂层中的上述热塑性弹性体的含量、即热塑性弹性体在粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的比例，没有特别限制，可以根据目的适当选择，下限值优选为10质量％以上、更优选为15质量％以上、进一步优选为20质量％以上，上限值优选为70质量％以下、更优选为65质量％以下、进一步优选为60质量％以下。如果该比例为10质量％以上，则能够更可靠地保持粘合剂层的形状，如果为70质量％以下，则能够更可靠地发挥粘合剂层对皮肤的粘合性。
[0058]
(c)非挥发性烃油
[0059]
作为上述非挥发性烃油，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选包含碳原子数为10～200左右的饱和烃或碳原子数10～200左右的不饱和烃且在常温下为液态的物质，例如可举出：液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷、姥鲛烷等。这些中，从容易获取的观点考虑，更优选液体石蜡。
[0060]
这里，常温是指日本药局方的通则中的15℃～25℃的范围。在以下的记载中也同样。
[0061]
上述液体石蜡是无色无臭的液态的饱和烃的混合物，但在本发明中，可以优选使用符合日本药局方、美国药典等中规定的标准的液体石蜡等。非挥发性烃油优选粘度高的非挥发性烃油，从粘合性的观点考虑，特别优选使用粘度高的液体石蜡。
[0062]
具体而言，非挥发性烃油在40℃下的动力粘度优选为60mm2/s以上、更优选为70mm2/s以上、进一步优选为80mm2/s以上。需要说明的是，动力粘度的上限没有特别限定，例如，从容易处理、容易获取等观点考虑，优选为500mm2/s以下、更优选为250mm2/s以下。这里所述的“动力粘度”是指将按照“第十七改正日本药局方”的一般试验法的“2.53粘度测定法”中的“第2法旋转粘度计法(2.12单一圆筒形旋转粘度计(brookfield型粘度计)”测得的粘度(mpa
·
s)换算成动力粘度而得到的值。
[0063]
作为上述粘合剂层中的上述非挥发性烃油的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，相对于热塑性弹性体100重量份，优选以超过50重量份且800重量份以下含有上述非挥发性烃油。相对于热塑性弹性体100重量份，非挥发性烃油的含量多于800重量份时，粘合剂层形状的保持变得困难。另一方面，非挥发性烃油的含量少于50重量份时，粘合剂变得过硬，由此存在无法得到充分的皮肤粘合性的倾向，特别是粘贴时对皮肤的活动的追随性变差，有时会在粘贴中脱落。从这样的观点考虑，相对于热塑性弹性体100重量份，粘合剂层中的非挥发性烃油的含量的下限值优选为50重量份以上、更优选为60重量份以上、特别优选为70重量份以上，上限值优选为800重量份以下、更优选为600重量份以下、特别优选为500重量份以下。另外，即使在该范围内，如果非挥发性烃油的含量多，则也会存在粘合性能中的剥离应力变低的倾向，并且会存在保存时发现粘贴时的粘合剂的渗出、容易出现附着于包装材料、衣服的不良情况的倾向。另一方面，非挥发性烃油的含量少时，特别地，出汗时、洗澡时的皮肤粘合性降低，贴剂可能会脱落。从这样的观点考虑，相对于热塑性弹性体100重量份，粘合剂层中的非挥发性烃油的含量优选为80重量份以上且400重量份以下、进一步优选为90重量份以上且350重量份以下、特别优选为100重量份以上且300重量份以下。
[0064]-乳酸的量-[0065]
作为上述粘合剂层中的乳酸的量，只要是药物的皮肤透过性不降低的范围，就没
有特别限制，只要相对于上述粘合剂层中所含的布南色林为1.5摩尔当量以下，就可以根据目的适当选择，优选为1.4摩尔当量以下、更优选为1.25摩尔当量以下、进一步优选为1摩尔当量以下、更进一步优选为0.75摩尔当量以下、再进一步优选为0.5摩尔当量以下、最优选为0摩尔当量。
[0066]
上述粘合剂层中的乳酸的量按照jis k 8726:2014中记载的方法来测定。
[0067]-其它成分-[0068]
根据需要，可以在上述粘合剂层中配合(d)聚异丁烯、(e)脂肪族二羧酸酯、(f)甘油单醚、(g)除乳酸以外的液态的有机酸、(h1)多元醇的脂肪酸单酯、(h2)高级醇、(h3)醇系溶剂、(h4)酰胺系溶剂、(h5)酯系溶剂、(h6)羧酸盐、(h7)内酯、(h8)表面活性剂、(h9)填充剂、(h10)结晶析出抑制剂、(i)粘合赋予剂等作为其它成分。
[0069]
(d)聚异丁烯
[0070]
为了调整粘合物性，可以添加聚异丁烯。
[0071]
在本发明的粘合剂层中使用的“聚异丁烯”是指异丁烯的聚合物，是具有弹性的橡胶性半固体或粘稠的物质，在本发明中，为了赋予充分的皮肤粘合性而添加。
[0072]
上述聚异丁烯可以分别单独使用粘均分子量为30000～100000的低分子量聚异丁烯、粘均分子量为100000～500000的中分子量聚异丁烯、粘均分子量为500000～5000000的高分子量聚异丁烯，或者将它们混合使用。从获取低皮肤刺激性与高皮肤粘合性的平衡的方面考虑，特别优选将上述低分子量聚异丁烯与上述高分子量聚异丁烯混合使用、或者单独使用上述中分子量聚异丁烯。
[0073]
上述聚异丁烯可以使用通过本身公知的方法制造的异丁烯的聚合物。特别是在作为用于皮肤粘贴的本发明的粘合层中，可以优选使用符合医药品添加物规格、美国药典等中规定的标准的聚异丁烯等。另外，聚异丁烯可以使用分别满足上述的粘均分子量的市售品。
[0074]
作为上述市售品，作为上述低分子量聚异丁烯，例如可举出：basf公司制造的“oppanol(注册商标)b10sfn”、“oppanol(注册商标)b10n”、“oppanol(注册商标)b12sfn”、“oppanol(注册商标)b15sfn”、“oppanol(注册商标)b15n”等，作为上述中分子量聚异丁烯，例如可举出：basf公司制造的“oppanol(注册商标)n50sf”、“oppanol(注册商标)n50”等，作为上述高分子量聚异丁烯，例如可举出：basf公司制造的“oppanol(注册商标)n80”、“oppanol(注册商标)n100”、“oppanol(注册商标)n150”等。
[0075]
这些中，从制成涂敷液时的溶解度、得到的贴剂的粘合物性平衡的观点考虑，作为上述低分子量聚异丁烯，特别优选粘均分子量为50000～100000的“oppanol(注册商标)b15sfn”、“oppanol(注册商标)b15n”，作为上述中分子量聚异丁烯，特别优选“oppanol(注册商标)n50sf”、“oppanol(注册商标)n50”，作为上述高分子量聚异丁烯，特别优选“oppanol(注册商标)n80”。
[0076]
作为上述粘合剂层中的聚异丁烯的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，上述粘合剂层中的聚异丁烯的含量过少时，皮肤粘合性的增强变得不充分，过多时，存在由皮肤粘合性的过度增强导致皮肤刺激性恶化、剥离时的残胶、药剂溶解性不良等成为问题的情况。因此，相对于热塑性弹性体100重量份，上述粘合剂层中的聚异丁烯的含量的下限值为0.1重量份以上、优选为0.3重量份以上、更优选为0.5重量份以上、进一步优选为1重量
份以上，相对于热塑性弹性体100重量份，上述粘合剂层中的聚异丁烯的含量的上限值为300重量份以下、优选为200重量份以下、更优选为150重量份以下、进一步优选为100重量份以下。
[0077]
需要说明的是，作为更具体的优选方式，粘合剂层中的聚异丁烯含量可举出0.1质量％～50质量％、更优选为0.2质量％～40质量％、进一步优选为0.3质量％～30质量％、特别优选为0.5质量％～25质量％。
[0078]
(e)脂肪族二羧酸酯
[0079]
作为上述脂肪族二羧酸酯，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯等在常温下为液态的己二酸二酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛基十二烷基酯等在常温下为液态的癸二酸二酯等碳原子数2以上且12以下的二羧酸与碳原子数1以上且20以下的一元脂肪族醇形成的在常温下为液态的二酯等。其中，从提高药物的溶解性、吸收促进效果的观点考虑，优选己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯。
[0080]
作为上述脂肪族二羧酸酯在上述粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的含量的下限值，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为0.2质量％以上、更优选为0.5质量％以上、进一步优选为0.7质量％以上、特别优选为1质量％以上。
[0081]
作为上述脂肪族二羧酸酯在上述粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的含量的上限值，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为20质量％以下、更优选为10质量％以下、进一步优选为5质量％以下、特别优选为3质量％以下。
[0082]
(f)甘油单醚
[0083]
作为上述甘油单醚，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：α-单异硬脂基甘油醚等
[0084]
作为上述甘油单醚在上述粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的含量的下限值，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为0.01质量％以上、更优选为0.03质量％以上、进一步优选为0.05质量％以上、特别优选为0.07质量％以上。
[0085]
作为上述甘油单醚在上述粘合剂层的构成成分合计100质量％中所占的含量的上限值，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为10质量％以下、更优选为5质量％以下、进一步优选为1.5质量％以下、特别优选为1.0质量％以下。
[0086]
(g)除乳酸以外的液态的有机酸
[0087]
作为上述除乳酸以外的液态的有机酸，只要是在常温下为液态的有机酸，就没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、异硬脂酸、庚酸(庚烷酸)、辛酸、壬酸(壬烷酸)等脂肪族单羧酸；油酸、亚油酸、二十烯酸、二十二碳六烯酸等脂肪族不饱和单羧酸；甲氧基乙酸等被烷氧基取代的液态的羧酸；乙酰丙酸等具有羰基的羧酸；甲磺酸等磺酸等。
[0088]
这些液态的有机酸具有辅助碱性药物的溶解的功能，可以使粘合剂层中以高浓度含有碱性药物，并且还能够提高分散性，此外，还具有提高经皮吸收性的效果。从这样的观点考虑，在这些液态的有机酸中，优选油酸、异硬脂酸、乙酰丙酸。
[0089]
在本发明中，可以根据需要从上述除乳酸以外的液态的有机酸中选择一种或两种以上而含有。作为上述有机酸的优选组合，可举出乙酰丙酸与异硬脂酸、乙酰丙酸与油酸、
异硬脂酸与油酸。
[0090]
作为上述除乳酸以外的液态的有机酸的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，相对于粘合剂层总量，优选为0.1质量％以上且20重量％以下、更优选为0.3质量％以上且15重量％以下、进一步优选为0.5质量％以上且10重量％以下、特别优选为1质量％以上且5重量％以下。
[0091]
另外，相对于粘合剂层中所含的布南色林，优选超过0摩尔当量且10摩尔当量以下、更优选为0.3摩尔当量以上且5摩尔当量以下、进一步优选为0.5摩尔当量以上且3摩尔当量以下。
[0092]
(h1)多元醇的脂肪酸单酯
[0093]
在本发明中，“多元醇的脂肪酸单酯”是指乙二醇、丙二醇、甘油等多元醇的一个羟基与脂肪酸形成酯键而成的化合物。多元醇的脂肪酸单酯有助于药物溶解性的提高，具有吸收促进效果，而不会极端地降低粘合基剂的凝聚力。
[0094]
作为构成上述多元醇的脂肪酸单酯的多元醇，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油等。
[0095]
作为构成上述多元醇的脂肪酸单酯的脂肪酸，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选碳原子数8以上且18以下的脂肪酸，可举出癸酸、辛酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸等。
[0096]
作为上述多元醇脂肪酸单酯的优选具体例，为丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯。为了提高药物的溶解性和吸收促进效果，相对于粘合剂成分总量，多元醇的脂肪酸单酯的含量优选为1质量％以上、进一步优选为2质量％以上、特别优选为5重量％以上。另一方面，如果大量添加多元醇的脂肪酸单酯，则粘合力的凝聚力及粘合力降低，因此，相对于粘合剂成分总量，多元醇的脂肪酸单酯的含量优选为30质量％以下、进一步优选为20重量％以下、特别优选为10重量％以下。
[0097]
(h2)高级醇
[0098]
作为上述高级醇，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：月桂醇、异硬脂醇等碳原子数12以上且20以下左右的在常温下为液态的高级饱和脂肪族醇；油醇等碳原子数12以上且20以下左右的在常温下为液态的高级不饱和脂肪族醇等。
[0099]
这些中，从提高药物的溶解性、吸收促进效果的观点考虑，优选月桂醇、油醇。
[0100]
(h3)醇系溶剂
[0101]
作为上述醇系溶剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、分子量100以上且600以下左右的聚乙二醇等在常温下为液态的多元醇、二乙二醇单乙醚等多元醇的单烷基醚、甘油单亚油酸酯、甘油单油酸酯等多元醇的单脂肪酸酯等。
[0102]
这些中，从提高药物的溶解性的观点考虑，优选乙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、二乙二醇单乙醚。
[0103]
(h4)酰胺系溶剂
[0104]
作为上述酰胺系溶剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等吡咯烷酮；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等咪唑啉酮；克罗米通等n-取代甲苯胺；甲酰胺、n-甲基甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基乙酰胺、n,n-二甲基乙酰
胺、n-甲基丙酰胺等烷酰胺等。
[0105]
上述酰胺系溶剂中，从提高药物的溶解性、分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选n-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，更优选n-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通。
[0106]
(h5)酯系溶剂
[0107]
作为上述酯系溶剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：二元醇与羧酸形成的二酯、中链脂肪酸甘油三酯、多元羧酸与一元脂肪族醇形成的酯、碳酸酯等。
[0108]
作为上述二元醇与羧酸形成的二酯，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：由丙二醇与辛酸、癸酸、月桂酸、油酸等构成的二酯等。
[0109]
上述中链脂肪酸甘油三酯是由己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等碳原子数6以上且12以下左右的脂肪酸与甘油形成的甘油三酯，在本发明中，可以使用在常温下为液态的辛酸甘油三酯、辛酸及癸酸的甘油三酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸的甘油三酯混合物等。另外，还可以使用大量包含上述中链脂肪酸甘油三酯的在常温下为液态的油脂。作为该油脂，可举出橄榄油、杏仁油、红花油、大豆油、玉米油、芝麻油、椰子油、橙子油、姜油、云杉油、菜籽油、蓖麻油、葵花籽油、棉籽油、花生油等。
[0110]
需要说明的是，在本发明中，作为在常温下为液态的中链脂肪酸甘油三酯、或者在常温下为液态的含有中链脂肪酸甘油三酯的油脂，也可以使用作为医药品用产品市售的产品。
[0111]
作为上述碳酸酯，没有特别限制，可以根据目的适当选择，可举出碳酸与碳原子数2以上且10以下的二醇形成的环状碳酸酯、例如碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、碳酸亚乙烯酯等，优选碳酸丙烯酯。
[0112]
在上述的酯系溶剂中，优选中链脂肪酸甘油三酯混合物、碳酸酯，更优选辛酸及癸酸的甘油三酯混合物、碳酸丙烯酯。
[0113]
在本发明中，上述醇系溶剂、上述酰胺系溶剂及上述酯系溶剂可以根据需要从它们当中选择一种或两种以上而使用。
[0114]
作为这些溶剂的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，相对于粘合剂层总量，优选为0.1质量％以上且20质量％以下、更优选为0.5质量％以上且15质量％以下。
[0115]
(h6)羧酸盐
[0116]
作为上述羧酸盐，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：脂肪族单羧酸、脂环式单羧酸、脂肪族二羧酸等的盐。
[0117]
作为上述脂肪族单羧酸，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：乙酸、丁酸、己酸等碳原子数为2以上且7以下的短链脂肪酸、辛烷酸、癸酸等碳原子数8以上且11以下的中链脂肪酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等碳原子数12以上的长链脂肪酸、羟乙酸、乳酸、3-羟基丁酸、苦杏仁酸等羟基单羧酸、甲氧基乙酸等被烷氧基取代的单羧酸、乙酰丙酸等一元酮酸等。
[0118]
作为上述脂环式单羧酸，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：环己烷羧酸等碳原子数为6以上且8以下的脂环式单羧酸等。
[0119]
作为上述脂肪族二羧酸，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：癸二酸、己二酸、苹果酸、马来酸、富马酸等。
[0120]
作为优选的羧酸，可举出碳原子数12以上的长链脂肪酸、羟基单羧酸，例如可举出肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸、月桂酸、油酸等。更优选月桂酸、或油酸。
[0121]
作为上述羧酸的盐，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐等碱土金属盐、胺盐，从容易获取、以及经皮吸收性的提高效果的观点考虑，优选钠盐。
[0122]
(h7)内酯
[0123]
作为上述内酯，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：抗坏血酸、异抗坏血酸等5元环内酯等。
[0124]
在本发明的贴剂中，考虑到药剂的稳定性提高效果、或经皮吸收性提高效果，作为羧酸盐或内酯，优选油酸钠、乳酸钠、抗坏血酸、或异抗坏血酸。
[0125]
作为在本发明的贴剂中含有羧酸盐或内酯的情况下其在粘合剂层中的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，相对于药物1摩尔，优选为0.1摩尔以上且5摩尔以下、进一步优选为0.2摩尔以上且3摩尔以下。相对于药物1摩尔，添加量小于0.1摩尔时，有时无法得到充分的经皮吸收性提高效果，相对于药物1摩尔，添加量多于5摩尔时，有时粘合特性等制剂物性会恶化。
[0126]
(h8)表面活性剂
[0127]
作为上述表面活性剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：聚氧乙烯单月桂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯固化蓖麻油等甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油醚等聚氧乙烯高级脂肪族醇醚、聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯月桂胺、聚氧乙烯油胺等聚氧乙烯烷基氨基醚、pluronic(注册商标)l-31、pluronic(注册商标)l-44等聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等非离子性表面活性剂、月桂基硫酸钠等烷基硫酸钠类等阴离子性表面活性剂、烷基三甲基铵盐、烷基二甲基铵盐等阳离子性表面活性剂、烷基二甲基氧化胺、烷基羧基甜菜碱等两性表面活性剂等，可以从这些当中选择一种或两种以上而使用。
[0128]
在上述表面活性剂中，从提高经皮吸收性的方面考虑，优选在常温下为液态的非离子性表面活性剂，更优选在常温下为液态的聚氧乙烯高级脂肪族醇醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯，特别优选聚氧乙烯月桂基醚、山梨糖醇酐单月桂酸酯。
[0129]
在本发明的贴剂中，作为含有表面活性剂的情况下其在粘合剂层中的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为0.01质量％以上且10质量％以下、更优选为0.1质量％以上且5质量％以下。
[0130]
(h9)填充剂
[0131]
为了控制上述粘合剂层的柔软性，可以含有填充剂。
[0132]
作为上述填充剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：无水硅酸、轻质无水硅酸、含水硅酸等硅化合物、乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇等水溶性高分子、干燥氢氧化铝凝胶、含水硅酸铝等
铝化合物、高岭土、氧化钛等。上述填充剂可以单独使用，也可以混合使用两种以上。
[0133]
作为上述填充剂的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，可以在能够保持高皮肤透过性及作为贴剂足够的凝聚力、粘合力的范围内含有。其中，相对于粘合剂成分总量，优选为10质量％以下、进一步优选为5质量％以下、最优选为2质量％以下。
[0134]
(h10)结晶析出抑制剂
[0135]
为了抑制药物的结晶析出，可以在上述粘合剂层中含有结晶析出抑制剂。
[0136]
作为上述结晶析出抑制剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙烯基乙酸-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物等。上述结晶析出抑制剂可以单独使用，也可以混合使用两种以上。
[0137]
作为上述结晶析出抑制剂的含量，没有特别限制，可以根据目的适当选择，可以在可作为贴剂保持粘合力的范围内含有。其中，相对于粘合剂成分总量，优选为0.01质量％以上且10质量％以下、更优选为0.1质量％以上且5质量％以下。
[0138]
(i)粘合赋予剂
[0139]
从提高上述粘合剂层的粘合力的观点考虑，上述贴剂可以包含粘合赋予剂。
[0140]
在本发明中，“粘合赋予剂”是指通常在贴剂的领域中通用的粘合赋予剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：松香系树脂、聚萜烯系树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂、萜烯树脂、萜烯-酚醛树脂、脂环族饱和烃树脂等。
[0141]
为了实现得到充分的药效所需的粘合力，可以添加上述粘合赋予剂，但如果大量添加粘合赋予剂，则药物的释放性降低、或者皮肤刺激性增大，因此，相对于粘合剂成分总量，粘合赋予剂的含量优选为50质量％以下、更优选为30质量％以下、进一步优选为20质量％以下、更进一步优选为10质量％以下、特别优选为5重量％以下，最优选不含粘合赋予剂。
[0142]
＜其它要素＞
[0143]
上述贴剂也可以具备在本领域中一般的剥离衬。也就是说，本发明的贴剂可以是支撑体、粘合剂层、以及剥离衬依次层叠而成的贴剂。
[0144]
作为上述剥离衬，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可以使用：玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚苯乙烯等树脂膜；铝膜；发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜；上述中的两种以上的层叠物等。另外，上述剥离衬也可以使用实施了有机硅加工、氟树脂加工、浮雕加工、亲水性加工、疏水性加工等的剥离衬等。
[0145]
作为上述剥离衬的厚度，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选为10μm以上且200μm以下、更优选为15μm以上且150μm以下。
[0146]
(贴剂的制造方法)
[0147]
上述贴剂的制造方法是制造上述贴剂的方法，包括：将上述支撑体和上述粘合剂层层叠的工序，还可以包括其它工序。
[0148]
上述粘合剂层及支撑体如上所述。
[0149]
＜支撑体与粘合剂层的层叠工序＞
[0150]
作为上述支撑体与粘合剂层的层叠工序，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：在上述粘合剂层上压接上述支撑体而进行层叠的方法等。
[0151]
＜其它工序＞
[0152]
作为上述其它工序，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出剥离衬的层叠工序等。
[0153]
上述剥离衬如上所述。
[0154]-剥离衬的层叠工序-[0155]
作为上述剥离衬的层叠工序，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：在上述支撑体与粘合剂层的层叠工序前，将上述粘合剂层形成用的涂敷液铺展在剥离衬上，将涂敷液中的溶剂干燥而在剥离衬的表面层叠粘合剂层的工序(铺展/干燥工序)；或者在上述支撑体与粘合剂层的层叠工序后，在上述粘合剂层上压接上述剥离衬而进行层叠的工序等。
[0156]
‑‑
铺展/干燥工序
‑‑
[0157]
作为上述铺展/干燥工序，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可举出：使(a)布南色林或其盐、(b)热塑性弹性体、(c)非挥发性烃油分别溶解或分散于甲苯等溶剂中，制备粘合剂层形成用的涂敷液，将得到的涂敷液涂布于剥离衬，接着使其干燥的方法等。
[0158]
作为上述涂布，没有特别限制，可以根据目的适当选择，例如可以使用辊涂机、模涂机、凹版辊涂机、反向辊涂机、辊舐涂布机、浸渍辊涂机、线棒涂布器、刮刀涂布机、旋涂机等惯用的涂布机等进行。
[0159]
作为在上述涂敷液中使用的溶剂，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选能够使上述(a)、上述(b)、上述(c)成分均匀地溶解或分散的溶剂，例如可举出：甲苯等芳香族系烃、环己烷、甲基环己烷等脂环族系烃、己烷、庚烷等脂肪族系烃、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚等醚类、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类、乙醇、丙醇、丁醇等醇类、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等乙酸酯类等。
[0160]
这些溶剂可以单独使用，或者可以组合使用两种以上。由于构成粘合剂层的各成分的溶解性良好，因此优选将甲苯等芳香族系烃、环己烷、甲基环己烷等脂环族系烃、己烷、庚烷等脂肪族系烃单独使用或混合使用；或者将甲苯等芳香族系烃、己烷、庚烷等脂肪族系烃、与乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等乙酸酯类组合使用。
[0161]
作为上述干燥，没有特别限制，可以根据目的适当选择，优选在加热下、例如在40℃以上且150℃以下左右的温度下进行，根据使用的溶剂、用量调整干燥温度、干燥时间、干燥方式即可。
[0162]
对于干燥后的粘合剂层，根据必须的皮肤粘合性、经皮吸收性能调整每单位面积的重量即可。作为能够得到皮肤粘合性并且能够制造的范围，没有特别限制，可以根据目的适当选择，干燥后的粘合剂层优选为10g/m2以上且1000g/m2以下、更优选为20g/m2以上且800g/m2以下、进一步优选为30g/m2以上且600g/m2以下。
[0163]
实施例
[0164]
以下，对本发明的实施例进行说明，但本发明不受到这些实施例的任何限定。
[0165]
《实施例1：贴剂的制造》
[0166]
按照表1所示的配方，称取构成粘合剂层的各成分。需要说明的是，表1的各成分的数值为质量％。首先，将苯乙烯系嵌段共聚物溶解于甲苯后，添加布南色林、液体石蜡，混合
搅拌，制备了粘合剂层形成用的涂敷液。
[0167]
将上述涂敷液涂布于作为剥离衬的经有机硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)制膜。在50℃的烘箱中干燥60分钟后，在该粘合剂层的表面层压pet制膜(支撑体)，裁切成15cm
×
30cm的大小，得到了贴剂。
[0168]
[表1]
[0169] 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8比较例1比较例2比较例3比较例4布南色林3.03.03.03.03.03.010.03.03.03.03.010.0苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物35.035.035.035.035.035.020.020.0-35.035.020.0聚异丁烯
‑‑‑‑‑‑‑
15.0
‑‑‑‑
液体石蜡62.054.053.9053.5053.2553.025.054.0-52.7552.520.0丙烯酸系粘合剂
‑‑‑‑‑‑‑‑
97.0
‑‑‑
丙二醇单辛酸酯-5.05.05.05.05.0-5.0-5.05.0-己二酸二异丙酯-2.02.02.02.02.0-2.0-2.02.0-苯甲醇-1.01.01.01.01.0-1.0-1.01.0-乳酸
‑‑
0.10.50.751.0
‑‑‑
1.251.55.0聚丁烯
‑‑‑‑‑‑
15.0
‑‑‑‑
15.0脂环族饱和烃树脂
‑‑‑‑‑‑
25.0
‑‑‑‑
25.0芝麻油
‑‑‑‑‑‑
5.0
‑‑‑‑
5.0凝聚力333333333323粘合力222221132111相对于现有制剂的药物皮肤透过性(倍)2.13.03.33.22.72.22.85.10.61.91.61.4乳酸相对于布南色林的摩尔当量0.00.00.10.71.01.40.00.00.01.72.02.0
[0170]
《试验例1：皮肤透过性的评价》
[0171]
将脱毛的雄性无毛大鼠(hwy/slc、spf、5周龄)的腹部皮肤剥离并冲裁成直径2.5cm的圆形。将实施例中制作的贴剂冲裁成直径1.3cm的圆形，粘贴于大鼠皮肤上之后，置于垂直型扩散池中，通过经皮吸收试验自动取样装置(cosmed pharmaceutical公司制造)开始试验。使用缓冲液作为接受液，在液温32℃下进行了试验。在开始试验起24小时后对接受液的一部分进行取样，通过hplc对透过大鼠皮肤的接受液中的药物量进行定量。作为含有布南色林的对照制剂，使用了lonasen(注册商标)胶带(现有制剂)。测定对各贴剂分别进行3～6例，计算出测定值的平均值，通过相对于lonasen(注册商标)胶带的值成为几倍来评价药物皮肤透过性。将结果示于表1。
[0172]
＜试验例2：凝聚力的评价＞
[0173]
基于以下的基准，通过手指粘性(finger tack，指触试验)按照4个阶段对贴剂的粘合剂层的凝聚力进行了评价。将结果示于表1。
[0174]
3：完全未确认到残胶。
[0175]
2：几乎未确认到残胶，是没有问题的范围。
[0176]
1：凝聚力稍有不足，但是为没有问题的范围。
[0177]
0：确认到残胶、不成形等，凝聚力明显不足。
[0178]
＜试验例3：粘合性的评价＞
[0179]
基于以下的基准，通过手指粘性(finger tack，指触试验)按照4个阶段对贴剂的粘合剂层的粘合性进行评价。将结果示于表1。
[0180]
3：显示出与lonasen(注册商标)胶带相同程度的粘合性。
[0181]
2：稍微低于lonasen(注册商标)胶带的粘合性。
[0182]
1：粘合性弱，手指容易剥离的程度。
[0183]
0：完全未附着，明显剥离。
[0184]
＜实施例2：贴剂的制造＞
[0185]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0186]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0187]
＜实施例3：贴剂的制造＞
[0188]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0189]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0190]
＜实施例4：贴剂的制造＞
[0191]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0192]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0193]
＜实施例5：贴剂的制造＞
[0194]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0195]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0196]
＜实施例6：贴剂的制造＞
[0197]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0198]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0199]
＜实施例7：贴剂的制造＞
[0200]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与比较例2同样地制造了贴剂。
[0201]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0202]
＜实施例8：贴剂的制造＞
[0203]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，将苯乙烯系嵌段共聚物及聚异丁烯溶解于甲苯后，添加布南色林、液体石蜡及各添加剂，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0204]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0205]
＜比较例1：贴剂的制造＞
[0206]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，将丙烯酸系粘合剂及乙酸乙酯混合后，添加布南色林，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0207]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0208]
＜比较例2：贴剂的制造＞
[0209]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0210]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0211]
＜比较例3：贴剂的制造＞
[0212]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制
造了贴剂。
[0213]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0214]
《比较例4：贴剂的制造》
[0215]
将构成粘合剂层的各成分替换成表1所示的配方，以干燥后的粘合剂层的厚度成为约60μm的方式进行涂布，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0216]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表1。
[0217]
根据表1所示的结果，确定了使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为粘合基剂聚合物的实施例1显示出比使用专利文献1的制剂技术的丙烯酸系粘合基剂的比较例1高的透过性。另外，与使用专利文献2的制剂技术的比较例4相比，未使用乳酸的实施例7显示出更高的透过性，发现了皮肤透过性由于大量添加乳酸而降低的倾向。
[0218]
在实施例1中添加了添加剂的实施例2及8的贴剂显示出比现有制剂高3倍以上的皮肤透过性。另一方面，比较例2～4由于添加了多于1.5摩尔当量的乳酸，所以皮肤透过性比实施例2的贴剂低，此外，观察到皮肤透过性依赖于乳酸添加量而降低的倾向，并且观察到制造后保存的制剂的粘合剂层中析出了结晶的现象。
[0219]
《实施例9：贴剂的制造》
[0220]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0221]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0222]
[表2]
[0223] 实施例1实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16布南色林3.03.03.03.03.03.03.03.03.0苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物35.035.035.035.035.035.035.035.035.0液体石蜡62.059.056.055.060.059.553.553.052.5丙二醇单辛酸酯
‑‑
5.05.0
‑‑
5.05.05.0己二酸二异丙酯-2.0-2.02.02.02.02.02.0苯甲醇-1.01.0
‑‑‑
1.01.01.0α-单异硬脂基甘油醚
‑‑‑‑‑
0.50.51.01.5凝聚力333333333粘合力222222222相对于现有制剂的药物皮肤透过性(倍)2.12.52.12.92.96.57.36.57.1
[0224]
《实施例10：贴剂的制造》
[0225]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0226]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0227]
＜实施例11：贴剂的制造＞
[0228]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0229]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0230]
＜实施例12：贴剂的制造＞
[0231]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0232]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0233]
＜实施例13：贴剂的制造＞
[0234]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0235]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0236]
＜实施例14：贴剂的制造＞
[0237]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0238]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0239]
＜实施例15：贴剂的制造＞
[0240]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0241]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0242]
＜实施例16：贴剂的制造＞
[0243]
将构成粘合剂层的各成分替换成表2所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0244]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表2。
[0245]
如表2的结果所示，由实施例1和实施例9～12可知，己二酸二异丙酯显示出更高的吸收促进效果。另外，实施例13～16的贴剂显示出比现有制剂高6倍以上的皮肤透过性，α-单异硬脂基甘油醚显示出更高的吸收促进效果。
[0246]
《实施例17：贴剂的制造》
[0247]
将构成粘合剂层的各成分替换成表3所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0248]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表3。
[0249]
[表3]
[0250] 实施例17实施例18实施例19布南色林3.03.03.0苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物35.035.035.0液体石蜡59.559.559.5己二酸二异丁酯2.0
‑‑
癸二酸二异丙酯-2.0-癸二酸二乙酯
‑‑
2.0α-单异硬脂基甘油醚0.50.50.5凝聚力333粘合力222相对于现有制剂的药物皮肤透过性(倍)6.85.85.0
[0251]
《实施例18：贴剂的制造》
[0252]
将构成粘合剂层的各成分替换成表3所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0253]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表3。
[0254]
《实施例19：贴剂的制造》
[0255]
将构成粘合剂层的各成分替换成表3所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0256]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表3。
[0257]
根据表3所示的结果，包含各种脂肪族二羧酸酯的实施例17～19的贴剂均显示出比现有制剂高4倍以上的皮肤透过性。
[0258]
《实施例20：贴剂的制造》
[0259]
将构成粘合剂层的各成分替换成表4所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0260]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表4。
[0261]
[表4]
[0262] 实施例5实施例20实施例21实施例22布南色林3.03.03.03.0苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物35.035.035.035.0液体石蜡53.2551.751.753.1丙二醇单辛酸酯5.05.05.05.0己二酸二异丙酯2.02.02.02.0苯甲醇1.01.01.01.0乳酸0.75
‑‑‑
油酸-2.3
‑‑
异硬脂酸
‑‑
2.3-乙酰丙酸
‑‑‑
0.9凝聚力3333粘合力2222相对于现有制剂的药物皮肤透过性(倍)2.72.23.12.4酸相对于布南色林的摩尔当量1.01.01.01.0
[0263]
《实施例21：贴剂的制造》
[0264]
将构成粘合剂层的各成分替换成表4所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0265]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表4。
[0266]
《实施例22：贴剂的制造》
[0267]
将构成粘合剂层的各成分替换成表4所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0268]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表4。
[0269]
根据表4所示的结果，添加了除乳酸以外的液态的有机酸的实施例20～22显示出与添加了乳酸的实施例5同等的透过性，并且观察到抑制布南色林的结晶析出的现象。
[0270]
《实施例23：贴剂的制造》
[0271]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0272]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0273]
[表5]
[0274] 实施例23实施例24实施例25实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30布南色林3.03.03.03.03.03.03.93.9苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物35.035.035.020.020.020.020.020.0聚异丁烯
‑‑‑
15.015.015.015.015.0液体石蜡58.051.552.658.553.954.252.252.8丙二醇单辛酸酯-5.05.0
‑‑‑‑‑
己二酸二异丙酯2.02.02.02.01.01.01.01.0苯甲醇-1.01.0
‑‑‑‑‑
α-单异硬脂基甘油醚0.50.50.50.50.50.10.10.1聚氧乙烯月桂基醚1.5
‑‑‑‑‑‑‑
异硬脂酸-2.0
‑‑
0.51.01.91.3乙酰丙酸
‑‑
0.91.01.20.81.01.0脂环族饱和烃树脂
‑‑‑‑
5.05.05.05.0凝聚力33333333粘合力22222222相对于现有制剂的药物皮肤透过性(倍)7.26.17.55.75.14.74.74.8
[0275]
《实施例24：贴剂的制造》
[0276]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0277]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0278]
《实施例25：贴剂的制造》
[0279]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例1同样地制造了贴剂。
[0280]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0281]
《实施例26：贴剂的制造》
[0282]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例8同样地制造了贴剂。
[0283]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0284]
＜实施例27：贴剂的制造＞
[0285]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例8同样地制造了贴剂。
[0286]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0287]
＜实施例28：贴剂的制造＞
[0288]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例8同样地制造了贴剂。
[0289]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0290]
＜实施例29：贴剂的制造＞
[0291]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例8同样地制造了贴剂。
[0292]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0293]
＜实施例30：贴剂的制造＞
[0294]
将构成粘合剂层的各成分替换成表5所示的配方，除此以外，与实施例8同样地制造了贴剂。
[0295]
与实施例1同样地评价了皮肤透过性、凝聚力、以及粘合性。将结果示于表5。
[0296]
根据表5所示的结果，包含脂肪族二羧酸酯、甘油单醚、以及聚氧乙烯月桂基醚或除乳酸以外的液态的有机酸的实施例24～30的贴剂均显示出比现有制剂高4倍以上的皮肤透过性。
[0297]
作为本发明的方式，例如可举出以下的方式。
[0298]
＜1＞一种贴剂，其具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，上述粘合剂层包含布南色林或其盐、热塑性弹性体、乳酸、以及非挥发性烃油，相对于上述粘合剂层中所含的布南色林，上述粘合剂层中的乳酸的量超过0摩尔当量且为1.5摩尔当量以下。
[0299]
＜2＞一种贴剂，其具有：支撑体、和上述支撑体上的粘合剂层，上述粘合剂层包含布南色林或其盐、热塑性弹性体、以及非挥发性烃油、并且不含乳酸。
[0300]
＜3＞根据上述＜1＞或＜2＞所述的贴剂，其中，上述热塑性弹性体包含苯乙烯系嵌段共聚物。
[0301]
＜4＞根据上述＜3＞所述的贴剂，其中，上述苯乙烯系嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
[0302]
＜5＞根据上述＜1＞～＜4＞中任一项所述的贴剂，其中，上述粘合剂层包含聚异丁烯。
[0303]
＜6＞根据上述＜1＞～＜5＞中任一项所述的贴剂，其中，上述粘合剂层包含脂肪族二羧酸酯。
[0304]
＜7＞根据上述＜1＞～＜6＞中任一项所述的贴剂，其中，上述粘合剂层包含甘油单醚。
[0305]
＜8＞上述＜1＞～＜7＞中任一项所述的贴剂，其中，上述粘合剂层包含除乳酸以外的液态的有机酸。
[0306]
＜9＞一种贴剂的制造方法，其是制造上述＜1＞～＜8＞中任一项所述的贴剂的方法，该方法包括：将上述支撑体和上述粘合剂层层叠的工序。