一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物及其制备方法

1.本发明属于中药组合物制备领域，特别是涉及一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物及其制备方法。


背景技术：

2.肝豆状核变性又称wilson病(简称wd)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由atp7b基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝、脑、肾等组织中而发病，因种族和个体的差异，铜离子在体内各脏器沉着的速度、部位的先后及分布的程度不同，出现复杂多样的临床表现，如肝硬化、锥体外系症状、精神症状及肾脏损害等。wd患者临床上多以肝病、神经系统症状或肾脏受损为首发症状就诊，大量的临床研究发现，wd患者肾脏病变是其常见的第3种损害。文献报道wd患者肾组织的铜含量比正常人高10
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20倍，肾近曲小管、远曲小管和肾小球囊壁层的上皮细胞均有铜粒沉着。wd临床表现复杂多样，肾型肝豆状核变性患者临床上可出现蛋白尿、血尿、尿比重下降、肾小管性酸中毒，严重者可出现肾功能损害导致氮质血症或尿毒症，治疗较为棘手。wd是属少数可以治疗的神经遗传病之一，中医药治疗wd具有较好的特色和优势，wd已成为中医治疗的优势病种，发明人所在单位安徽中医药大学第一附属医院是国家中医药管理局重点疑难疾病(肝豆状核变性)临床防治中心建设单位，为国内最为权威的肝豆状核变性诊疗基地，在wd的临床与基础研究中取得系列成果，早期诊断和及时、精准的依临床表型不同的分型药物治疗常可获得与健康人一样的生活质量和生存期。因此重视wd患者肾损害的早期发现和干预，延缓肾脏损害的发生与发展，对提高患者的生活质量和生存期，具有十分重要的意义。
3.wd患者临床上多表现为肝病、神经系统症状及肾脏损害等，wd患者肾脏病变是wd患者第3种常见损害。
4.目前重金属螫合剂(如青霉胺、曲恩汀、二巯丁二酸、二巯丙磺钠等)是wd患者临床常用药物，随着用药时间的推移，这些驱铜药会出现较多的不良反应,如食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏反应、头晕、头痛、心悸、白细胞或(及)血小板减少和再生障碍性贫血等；部分患者还可引致系统性红斑狼疮、重症肌无力及肾炎
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肺出血综合征等免疫性疾病。大部分患者无法进行长期维持治疗，影响wd患者生活质量甚至生存期。此外，临床研究还发现，对同一驱铜药物，不同的临床表型如肝型、脑型、肾型等会有不同的临床疗效和临床结局，如青霉胺通常对肝型肝豆状核变有效，但对脑型不但效果较差，甚至还会出现严重的不可逆转的神经系统毒副反应。另外，目前虽有中药肝豆汤、肝豆灵片应用临床，但上述中药复方对wd患者肝型、脑型效果较好，对肾型wd疗效不佳。因此，发明人发明了针对临床表型为肾型的wd患者精准治疗的一种中药组合物。


技术实现要素：

5.本发明提供一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物及其制备方法，能较好改善肾型肝豆状核变性患者的临床症状，具有肾脏保护、修复的作用，解决现有治疗肝豆状核变
性患者肾损伤的西药毒副作用大，而中药配方肝豆汤、肝豆灵片对肾型肝豆状核变性治疗效果不佳的问题。
6.本发明所采用的技术方案如下：
7.本发明提供一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的中药材组成：熟地黄10～15、杜仲8～10、陈皮8、莪术6、郁金8～10、大黄6、姜黄8、丹参20和黄芪15。
8.本发明还提供一种用于制备本发明所述的治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
9.按本发明的配方取该中药组合物的各中药材；
10.步骤1，将熟地黄粉碎成粗粉，用质量浓度60％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉得到渗漉液，对渗漉液滤过得到第一滤液，将所述第一滤液减压浓缩至在45～50℃温度下相对密度为1.10～1.15的熟地黄浓缩清膏，熟地黄药渣备用；
11.步骤2，将熟地黄药渣与其余中药材合并后，加入质量浓度60％的乙醇回流提取二次得到的醇提液合并后滤过，回收乙醇得到第二滤液，将所述第二滤液减压浓缩至在60℃温度下相对密度为1.10～1.15的第二浓缩清膏；
12.步骤3，将所述步骤2得到的第二浓缩清膏与所述步骤1得到的熟地黄浓缩清膏合并得到合并浓缩清膏；以糊精为底料，以所述合并浓缩清膏为粘合剂，喷雾干燥制粒，制得的颗粒，即为治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物。
13.本发明具有下述优点：通过将熟地黄、杜仲、陈皮、莪术、郁金、大黄、姜黄、丹参和黄芪按特定用量组方，并按特定工艺制成中药组合物，治疗肾型肝豆状核变性药效好，疗效显著，主要是因为肾型肝豆状核变性主要病机为肾精不足、痰瘀互结，本发明的中药组合物针对此病机，组方中重用熟地黄有滋阴补肾作用，杜仲有补益肝肾、强筋骨之功，共为君药；陈皮辛、苦、温，归脾肺经，具有理气健脾、燥湿化痰功效，莪术、郁金有破血行气之效，大黄寒、苦，归脾、胃、心、肝、大肠经，具有利湿退黄、祛痰解毒、化瘀通经、泻下攻积功效共为臣药，发挥燥湿化痰、化瘀通经等功效；姜黄具有活血行气通经之功，丹参有活血调经、祛瘀止痛功效，黄芪具有补气健脾功效，共为佐使药；这些中药材联合应用，协同起到了补肾祛痰化瘀的效果，该中药组合物的组方配伍合理，标本兼治，充分体现了中医对肾型肝豆状核变性的精准治疗特色；该中药组合物的安全高，依从性好，该组方由于是依据补肾祛痰化瘀法研制，治疗肾型肝豆状核变性时，排铜作用持久、缓和，并有克服金属络合剂等强驱铜剂的毒副反应等优点，能长期服用，不会出现食欲减退，脘腹不舒等不适症状，可明显改善肾型肝豆状核变性患者的肾损害、肾功能，提高患者生活质量，有较好的临床依从性。该中药组合物与中药肝豆汤、肝豆灵片相比，对肾型肝豆状核变性患者疗效更佳。
具体实施方式
14.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。另外，对于下述实施例中未说明或未详细说明的技术，均为现有技术，因而不再详细说明。
15.本发明提供一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物，该中药组合物由以下重量
份的中药材组成：熟地黄10～15、杜仲8～10、陈皮8、莪术6、郁金8～10、大黄6、姜黄8、丹参20和黄芪15。
16.上述中药组合物为颗粒剂、胶囊剂中的任一种。优选采用颗粒剂。
17.本发明还提供一种用于制备上述治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
18.按上述配方取该中药组合物的各中药材；
19.步骤1，将熟地黄粉碎成粗粉，用质量浓度60％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉得到渗漉液，对渗漉液滤过得到第一滤液，将所述第一滤液减压浓缩至在45～50℃温度下相对密度为1.10～1.15的熟地黄浓缩清膏，熟地黄药渣备用；
20.步骤2，将熟地黄药渣与其余中药材合并后，加入质量浓度60％的乙醇回流提取二次得到的醇提液合并后滤过，回收乙醇得到第二滤液，将所述第二滤液减压浓缩至在60℃温度下相对密度为1.10～1.15的第二浓缩清膏；
21.步骤3，将所述步骤2得到的第二浓缩清膏与所述步骤1得到的熟地黄浓缩清膏合并得到合并浓缩清膏；以糊精为底料，以所述合并浓缩清膏为粘合剂，喷雾干燥制粒，制得的颗粒，即为治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物。
22.上述方法步骤1中，收集熟地黄重量3倍用量的渗漉液进行滤过得到第一滤液。
23.上述方法步骤2的加入质量浓度60％乙醇回流提取二次得到的醇提液合并中，第一次加入熟地黄药渣和其余中药材总重量8倍的质量浓度60％的乙醇，回流2.0小时，第二次加入熟地黄药渣和其余中药材总重量6倍量的质量浓度60％的乙醇，回流1.5小时，合并两次提取得到的醇提液。
24.上述方法步骤3中，按如下工艺参数进行喷雾干燥制粒：物料温度为70℃，进风温度为80～130℃，出风温度为60℃；采用上筛10目和下筛60目进行整粒。
25.下面结合具体实施例对本发明做具体说明。
26.实施例
27.本实施例提供一种治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物，其由以下重量的中药材组成：熟地黄10～15g、杜仲8～10g、陈皮8g、莪术6g、郁金8～10g、大黄6g、姜黄8g、丹参20g、黄芪15g。
28.本发明的中药组合物由熟地黄、杜仲、陈皮、莪术、郁金、大黄、姜黄、丹参和黄芪组成，该配方在补益肝肾基础上加用化痰祛瘀散结之剂，共奏补肾祛痰化瘀之效，配伍合理，标本兼治。
29.实施例1.本发明的中药组合物高低剂量组间疗效比较。本发明的中药组合物颗粒剂高剂量组(熟地黄15g、杜仲10g、陈皮8g、莪术6g、郁金10g、大黄6g、姜黄8g、丹参20g、黄芪15g)，治疗42例肾型wd患者(高剂量组)，同时设中药组合物颗粒剂低剂量组(熟地黄10g、杜仲8g、陈皮8g、莪术6g、郁金8g、大黄6g、姜黄8g、丹参20g、黄芪15g)，治疗38例肾型wd患者(低剂量组)，结果表明，高剂量组临床总有效率达95.2％，低剂量组为92.1％，高剂量组的临床总有效率稍高于低剂量组，但差异无统计学意义(p>0.05)。
30.实施例2.本发明的中药组合物不同剂型间比较。本发明的中药组合物颗粒剂，治疗40例肾型wd患者(颗粒剂组)，同时设中药组合物胶囊剂，治疗41例肾型wd患者(胶囊剂组)，结果表明，颗粒剂组临床总有效率达95.0％，胶囊剂组为92.7％，颗粒剂组的临床总有
效率稍高于胶囊剂组，但差异无统计学意义(p>0.05)。
31.实施例3.本发明的中药组合物与常用西药的疗效比较。本发明的中药组合物颗粒剂，治疗45例肾型wd患者(治疗组)，同时设对照组(青霉胺)口服30例，结果表明，治疗组临床总有效率达95.6％，对照组为66.7％，显示本发明的中药组合物颗粒剂明显优于青霉胺对照组(p<0.05)。本发明中药组合物颗粒剂能整体调节重建人体自然胆道排铜途径，改善wd肾损害指标，提高患者生活质量、提高临床有效率。
32.实施例4.本发明的中药组合物与常用中药的疗效比较。本发明的中药组合物颗粒剂，治疗40例肾型wd患者(治疗组)，同时设对照组(中药肝豆汤)口服30例，结果表明，治疗组临床总有效率达95.0％，对照组为63.3％，表明本发明的中药组合物颗粒剂明显优于中药肝豆汤对照组(p<0.05)。
33.实施例5.本发明的中药组合物与常用中药的疗效比较。本发明的中药组合物颗粒剂，治疗30例肾型wd患者(治疗组)，同时设对照组(中药肝豆灵片)口服30例，结果表明，治疗组临床总有效率达93.3％，对照组为68.7％，经统计学处理，二组疗效差异明显，表明本发明的中药组合物颗粒剂明显优于中药肝豆灵片对照组(p<0.05)，且具较高的安全性。本发明的中药组合物通过大量的临床和基础研究证实，能够逆转肾型wd患者早期肾脏损害，改善肾脏功能，临床疗效确切。
34.上述中药组合物的制备方法如下：
35.步骤1，以上九味，取熟地黄粉碎成粗粉，用质量浓度60％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液(组方中熟地黄重量的3倍量，单位ml),滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(45～50℃)的浓缩液，即为熟地黄渗漉浓缩清膏，药渣备用；
36.步骤2，上述熟地黄药渣和其余中药材合并加入质量浓度60％的乙醇回流提取二次；其中，第一次加入熟地黄药渣和其余中药材总重量8倍量的质量浓度60％的乙醇，回流2.0小时；第二次加入熟地黄药渣和其余中药材总重量6倍量的质量浓度60％的乙醇，回流1.5小时，合并两次的醇提液，滤过，回收乙醇，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩清膏；
37.步骤3，上述步骤2得到的浓缩清膏与步骤1得到的熟地黄渗漉浓缩清膏合并，以适量糊精为底料，以合并得到的浓缩清膏为粘合剂，喷雾干燥制粒(工艺参数为：物料温度70℃，进风温度80～130℃，出风温度60℃)，整粒(上筛10目，下筛60目)，分装，包装，制得颗粒型中药组合物，即为治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物。
38.上述制备方法中，大黄为生大黄，其主要泻下成分游离蒽醌经水提取后易形成结合蒽醌，减弱其泻下作用，因此，生大黄需低温渗漉提取后入药；为了兼顾脂溶性成分及水溶性成分的提取效率，采用质量浓度60％的乙醇作为提取溶媒，同时，为确保成品颗粒口感和溶化性，药材不再粉碎入药。
39.可以知道，上述制备方法仅是制备颗粒剂的说明，也可制备成其他剂型。
40.本发明的中药组合物用于治疗肾型肝豆状核变性患者，能够达到如下效果：
41.(1)药效好，疗效显著：依据本病的患者先天禀赋不足，铜毒沉积肝、脑、肾所致的特点。肾藏精，为先天之本，肝为藏血之脏，精血互相可以转化，脑为髓海，肾阴不足，不能生髓充脑。故本发明的配方中重用熟地黄有滋阴补肾作用，杜仲有补益肝肾、强筋骨之功，共为君药。陈皮辛、苦、温，归脾肺经，具有理气健脾、燥湿化痰功效，莪术、郁金有破血行气之
效，大黄寒、苦，归脾、胃、心、肝、大肠经，具有利湿退黄、祛痰解毒、化瘀通经、泻下攻积功效共为臣药，发挥燥湿化痰、化瘀通经等功效；姜黄具有活血行气通经之功，丹参有活血调经、祛瘀止痛功效，黄芪具有补气健脾功效，共为佐使药。诸药联合应用，共奏补肾祛痰化瘀之效，配伍合理，标本兼治，充分体现了中医对肝豆状核变性的治疗特色。
42.(2)本发明的配方依据补肾祛痰化瘀法研制，配伍合理，适用于肾型肝豆状核变性患者，排铜作用持久、缓和，并有克服金属络合剂等强驱铜剂的毒副反应的等优点，适合于肾脏损害wd患者临床治疗，并且可作为症状缓解后患者长期服用以维持治疗。同时无明显的不良反应，患者依从性好。
43.本发明与现有技术相比，至少具有以下优点：(1)药效好，排铜保肾作用明确；(2)与西药驱铜药相比，无明显的毒副反应，可以长期服用；(3)与中药肝豆汤(片)相比，对肾型肝豆状核变性患者疗效更佳。
44.本发明治疗肾型肝豆状核变性的中药组合物的临床数据如下：
45.发明人通过大量临床实践，认为wd为常染色体隐性遗传，家族遗传缺陷明显，先天不足，肾中精气素亏是wd发病的基础。先天肾精不足，肾阳亏虚，一则开阖不利，水湿上泛，聚而为痰；再则命门火衰，不能温运脾阳，脾失健运，亦可聚湿生痰；肾阴亏损，虚火内炽，灼津为痰。痰浊黏腻，壅滞难去，易阻碍气机影响气血运行，可致瘀血内停。痰和瘀既是病理产物，又是致病因素，痰饮不化，壅滞血脉，致瘀血内停；瘀血内停，亦能生痰。痰瘀既成，互相影响，互为因果最终导致痰瘀互结。
46.发明人经过长期大量的临床研究，发现痰、瘀二邪贯穿于肾型wd的始终，痰瘀互结为标，肾精不足为本，实验研究表明，wd患者早期肾小球损伤指标血清胱抑素c(cysc)、尿免疫球蛋白g(uigg)、尿白蛋白肌酐比(uacr)、尿转铁蛋白(utrf)，肾小管损伤指标尿β2微球蛋白(uβ2
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mg)、尿α1微球蛋白(uα1
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mg)、尿n
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乙酰
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β
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d
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氨基葡萄糖苷酶(unag)、尿视黄醇结合蛋白(urbp)等存在异常，依据肾精不足、痰瘀互结的病机采用补肾祛痰化瘀法而研制的本发明的中药组合物能较好改善肾型wd患者的临床症状和上述指标，具有明显的肾脏保护作用。
47.发明人通过大量临床实践和基础研究，证实肾型wd患者先天不足，肾精不足是其发病基础,痰瘀互结是wd发病的病机关键。“肾精不足、痰瘀互结”是肾型wd患者的基本病机，为此，针对肾型wd患者这一表型的基本病机，创立补肾祛痰化瘀法，进而创制本发明的中药组合物能较好改善肾型wd患者的临床症状和理化指标，具有明显的肾脏保护的作用，有利于进一步提高wd肾脏损害患者的临床疗效。将的本发明中药组合物不同用量(高剂量组、低剂量组)、不同剂型(颗粒剂、胶囊剂)和三种中西医药物(青霉胺、肝豆汤、肝豆灵片)进行比较，具体疗效结果见下表：
48.本发明的中药组合物治疗肾型wd患者临床疗效比较表
[0049][0050]
上述结果表明，本发明的中药组合物治疗肾型wd患者临床疗效确切，高剂量组临床总疗效高于低剂量组，但两组的差异无统计学意义(p>0.05)；颗粒剂组稍高于胶囊剂组，但两组的差异无统计学意义(p>0.05)。并与临床常用的三种中西医药物(青霉胺、肝豆汤、肝豆灵片)比较，结果表明，本发明的中药组合物治疗肾型wd患者临床疗效确切，且明显优于目前常用的三种中西医药物(p<0.05)。
[0051]
以上为本发明的较佳实施例，本发明的保护范围不局限于这些实施例，熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露技术范围内，能轻易想到的变化及替换，都涵盖在本发明保护范围内。因此，本发明保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。