一种混悬型复方吸入气雾剂的制备方法与流程

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种混悬型复方吸入气雾剂的制备方法。

背景技术：

1、吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。通过吸入方式给药被认为是治疗哮喘、copd等肺部疾病和多种周身性免疫疾病行之有效的治疗方法。一般认为，肺吸入方式给药的药物能否有效通过肺部传递，得到最大的生物利用度，主要取决于药物颗粒的大小以及药物的分散性能。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸气的制剂。吸入气雾剂为活性物质溶解或分散于抛射剂中，并封装于密封加压的配有定量阀的容器内。阀门启动后释出定量的雾化药物经口吸入。目前在大多数国家，吸入气雾剂已成为治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的主流剂型。

2、尽管吸入气雾剂使用便利、应用广泛，但其技术开发难度较大，尤其是混悬型复方吸入气雾剂。原因在于不同活性成分的含量、密度以及理化性质存在较大差异，如何保证所有的活性成分，尤其是含量低的活性成分都具有理想的药液含量均匀度及递送剂量均一性是行业公认的技术壁垒。混悬型复方吸入气雾剂现都被外国药企垄断，国内暂无仿制产品获批上市。

3、一直以来，混悬型复方吸入气雾剂的制备工艺引起了众多研究者的关注。中国专利申请cn101505761a(公开日2009年8月12日)公开了一种混悬型复方吸入气雾剂的制备工艺。该吸入气雾剂的活性成分由化合物a1、化合物b1和化合物c1(质量份数比为a1:b1:c1＝50:2:100)组成；制备方法包括如下操作：(1)先将微粉化的所有活性成分和填充剂乳糖一并加入小瓶中，用定量阀将小瓶密封；(2)然后将预混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂通过阀门注入小瓶中，将小瓶超声，以使固体颗粒分散。

4、中国专利申请cn103501776a(2014年1月8日)公开了一种甘罗铵、β2激动剂和皮质类固醇为活性成分的吸入气雾剂及其制备工艺。其记载的实施例中，三种活性成分的用量相同，制备工艺可以分为如下两种：(1)第一种工艺：将三种活性成分用乳糖和部分量的hfa134a或hfa 227ea均化得悬浮液，后将悬浮液转移到混合容器中并添加余量的hfa 134a或hfa 227ea；将所得悬浮液混合、再循环并充填到预先卷曲的铝罐中。(2)第二种工艺：将pvp溶解在peg和部分量的hfa 134a或hfa 227ea中；后将获得的分散液转移到混合容器；将三种活性成分用部分量的hfa 134a或hfa 227ea均化得悬浮液；后将悬浮液转移到混合容器中并添加余量的hfa 134a或hfa 227ea；将所得全部悬浮液混合、再循环并充填到预先卷曲的铝罐中。

5、中国专利申请cn108289842a(公开日2018年7月17日)公开了一种糠酸莫米松(0.17％w/w)和富马酸福莫特罗二水化合物(0.01％w/w)的混悬型复方吸入气雾剂及其制备工艺。该专利文件公开的制备工艺与cn101505761a类似，也是先将所有的活性成分和除了推进剂(即抛射剂)之外的辅料混合，转移至压力容器中，然后将推进剂填充到容器中；最后，将所述容器超声处理20分钟以帮助药物分散在悬浮液中。

6、发明人经过研究发现，按照以上工艺制备两种或两种以上活性成分含量相差较大的混悬型复方吸入气雾剂时，会存在各活性成分的药液含量均匀度和递送剂量均一性较差、产品质量不稳定的问题。

7、因此，亟需开发一种适用于两种活性成分且含量相差较大的混选型混悬型复方吸入气雾剂的新制备方法。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供一种混悬型复方吸入气雾剂的新制备方法。该方法可有效提高混悬型复方吸入气雾剂中每种活性成分的药液含量均匀度及递送剂量均一性，同时制剂质量稳定可控。

2、发明人通过深入研究意外发现，控制辅料和抛射剂配比及制剂时的添加顺序，同时优化关键工艺参数——搅拌转速和循环时间，可较大程度改善产品的含量均匀度和递送剂量均一性。

3、为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案；

4、一种用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括活性成分a、活性成分b、抛射剂和辅料，以所述药物组合物的总质量为基准，所述活性成分a的质量百分比为0.004～0.085％，所述活性成分b的质量百分比为0.1～0.6％；所述制备方法包括如下步骤：

5、步骤i.将部分辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分a，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液1；所述部分辅料占辅料总质量的50％～80％，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～12％；

6、步骤ii.将剩余的辅料和部分抛射剂混合，然后加入所述活性成分b，搅拌至液面形成漩涡，得到分散液2；所述部分抛射剂占抛射剂总质量的2％～7％；

7、步骤iii.将步骤i得到的所述分散液1与步骤ii得到的所述分散液2混和，搅拌至均匀，得到分散液3；

8、步骤iv.将剩余的抛射剂加入步骤iii得到的分散液3中，转速40～300rpm下搅拌10～80min，即得所述药物组合物。

9、优选地，所述活性成分a占所述药物组合物总质量的0.006％～0.055％。

10、优选地，所述活性成分a选自β2受体激动剂和m3受体阻断剂的一种或多种。

11、优选地，所述β2受体激动剂选自福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗和沙美特罗的一种或多种。

12、优选地，所述m3受体阻断剂选自阿地溴铵、乌美溴铵和格隆溴铵的一种或多种。

13、优选地，所述活性成分b占所述药物组合物总质量的0.1％～0.4％。

14、优选地，所述活性成分b选自糖皮质激素。

15、更优选地，所述糖皮质激素选自布地奈德、莫米松、倍氯米松和氟替卡松的一种或多种。

16、优选地，所述辅料选自聚乙二醇、聚维酮、甘油、油酸、乳糖、甘露醇、司盘、丙二醇和乙醇中的一种或多种。

17、还优选地，所述辅料占所述药物组合物总质量的0.0％～10％。

18、优选地，所述抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(hfa 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa 227ea)中的一种或两种。

19、优选地，所述步骤i中，所述部分辅料占辅料总质量的60％～80％。

20、优选地，所述步骤i中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的6％～10％。

21、优选地，所述步骤ii中，所述部分抛射剂占抛射剂总质量的4％～6％。

22、优选地，所述步骤iii中，搅拌时间为10～20min。

23、优选地，所述步骤iv中，转速为80～300rpm。

24、优选地，所述步骤iv中，搅拌时间为40～60min。

25、还优选地，所述活性成分a、活性成分b和固体辅料均预先微粉化处理至d90<5.0μm。

26、所述微粉化处理可以使用本领域常规的方法，如机械粉碎法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和固体辅料粉碎成所需要的粒径。

27、本发明还有一个目的在于提供一种通过上述方法制备得到的药物组合物。

28、本发明还提供一种混悬型复方吸入气雾剂，包括上述药物组合物和压力容器；所述压力容器包括碳氟涂层金属罐和定量金属阀门；所述药物组合物封装在所述压力容器中。

29、此外，本发明还提供上述混悬型复方吸入气雾剂的制备方法，包括将通过本发明所述的制备方法制备得到的药物组合物注入所述压力容器。

30、优选地，所述混悬型复方吸入气雾剂的制备方法还包括对所述压力容器进行超声。

31、所述超声可以按照本领域常规条件和操作进行，如功率500w下，超声约20min。

32、进行上述超声操作可以增加所述活性成分在体系中的混悬性能。

33、一般地，对于含两种活性成分且活性成分的含量相差较大的混悬型复方吸入气雾剂而言，含量较高的活性成分在含量均匀度上要优于含量较低的活性成分。一方面是由于配制及转移过程中原料损耗对含量较低的活性成分影响更大；另一方面是由于含量较低的活性成分本身更难达到混合均匀。因此，对于混悬型复方吸入气雾剂，如何保征所有活性成分的含量和含量均匀度结果均达标且制剂质量稳定可控，是行业内公认的技术难题，也正是本发明所要解决的技术问题。

34、本发明提供的用于混悬型复方吸入气雾剂的药物组合物的制备方法，一改现有技术中将所有活性成分同时与辅料和/或抛射剂混合的操作，将两种活性成分与辅料和抛射剂分别按照特定的比例混合，然后再总混，同时对总混时的搅拌转速和搅拌时间进行限定。令人意想不到的是，所述药物组合物中两种活性成分同时获得较好的药液含量均匀度和递送剂量均一性，且工艺稳定可控，制剂质量和稳定性得到有效提高，同时可适用于多种处方产品。