一种枸橼酸铋钾制剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸铋钾制剂。


背景技术：

2.枸橼酸铋钾是一种不定组成的含铋复合物，用于幽门螺杆菌病原体相关的胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡等消化系统疾病的治疗，属于胃黏膜保护药，其作用机理为：一方面枸橼酸铋钾在胃内酸性环境下形成不可溶的氧氯化铋和枸橼酸铋沉淀，形成具有蛋白基层的螯合物，作为溃疡和糜烂表面的保护膜；另一方面能够增加前列腺素e的合成、粘液的生成和碳水化合物的分泌，有效提高胃肠道粘膜抗胃蛋白酶、盐酸、胆汁酸酶和盐的稳定性，促使缺损区生长上皮因子累积以及降低胃蛋白酶和胃蛋白酶原活性。
3.枸橼酸铋钾制剂最早由gist-brocades(现astellas pharma)开发，并在20世纪70年代推出了一种专有的胶体次枸橼酸铋(de-nol)制剂用于溃疡治疗，最初的de-nol配方是一种在氨水中的胶体悬浮液，并具有非常刺鼻的氨味。后经剂型改进于1984年8月、9月分别在荷兰和意大利上市了枸橼酸铋钾片剂，商品名为de-nol，规格为120mg(以氧化铋计)。2015年7月astellas发布公告：astellas将于2015年12月31日起停止供应de-nol。1990年7月，toralaboratories s.l.公司在西班牙获批上市枸橼酸铋钾片，商品名为：gastrodenol，规格为120mg。目前gastrodenol为nmpa公布的参比制剂。
4.铋在枸橼酸铋钾中以络合态存在，使得铋很难被吸收。但研究表明，服用枸橼酸铋钾片(de-nol)后，在30分钟左右会出现短暂的铋吸收，而吸收的铋不具有治疗作用，反而会有一定的毒性，例如异常步态、意识模糊、肌阵挛和共济失调等神经毒性。文献中指出，铋表现出神经毒性的血药浓度为50-100ng/ml，如果铋的血药浓度在100ng/ml以上，应停止治疗。而参比制剂铋的血药浓度会高于100ng/ml。
5.因此，十分有必要提供一种能够有效降低游离铋含量、减少铋吸收的枸橼酸铋钾制剂及其制备方法。


技术实现要素：

6.为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种枸橼酸铋钾制剂，该枸橼酸铋钾制剂稳定性好，质量指标符合标准，服用后铋的血药浓度低于50ng/ml，安全性优于参比制剂。
7.为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
8.一种枸橼酸铋钾制剂，其由枸橼酸铋钾和辅料组成，其中水不溶性辅料的质量百分比为0～6％。
9.作为本发明优选的实施方式，所述枸橼酸铋钾制剂为胶囊剂或颗粒剂。
10.作为本发明优选的实施方式，所述辅料选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂中的任意两种以上的组合。
11.作为本发明优选的实施方式，当枸橼酸铋钾制剂为胶囊剂时，所述填充剂选自玉
米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的至少一种；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、全预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、山嵛酸甘油酯中的至少一种；所述崩解剂选自中的至少一种。
12.作为本发明优选的实施方式，当枸橼酸铋钾制剂为颗粒剂时，所述填充剂选自预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、乳糖中的至少一种；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的至少一种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。
13.进一步地，当所述枸橼酸铋钾制剂为胶囊剂时，所述辅料包括粘合剂、润滑剂和填充剂，或还包括崩解剂。
14.作为本发明优选的实施方式，所述枸橼酸铋钾胶囊剂是按照如下步骤制备的：按配方称取枸橼酸铋钾和辅料，将枸橼酸铋钾与填充剂和/或内加崩解剂和/或内加粘合剂预混，加入乙醇或粘合剂溶液制粒后进行湿整粒，干燥后干整粒，然后与外加崩解剂和/或润滑剂混合得到总混颗粒，填充胶囊，包装即得。
15.进一步地，所述干燥采用流化床或沸腾床或烘箱方式进行干燥。
16.作为本发明优选的实施方式，当所述枸橼酸铋钾制剂为颗粒剂时，所述辅料包括粘合剂和填充剂，或还包括崩解剂。
17.进一步地，所述枸橼酸铋钾颗粒剂是按照如下步骤制备的：按配方称取枸橼酸铋钾和辅料，将枸橼酸铋钾与辅料进行预混，加入乙醇或粘合剂溶液制粒后进行湿整粒，干燥后干整粒，筛分出符合粒径要求的颗粒后进行混合，包装即得。
18.相比现有技术，本发明的有益效果在于：
19.申请人在研发过程中发现含量过高的水不溶性辅料会阻碍制剂中铋在溶出过程中形成络合状态的速度和程度，进而导致铋吸收增加。本发明通过控制水不溶性辅料在枸橼酸铋钾制剂中的质量分数含量，不仅能够使质量指标符合标准，同时能够使血铋浓度低于50ng/ml并远低于参比制剂，铋的吸收总量也远低于参比制剂，安全性更佳。
具体实施方式
20.下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
21.一种枸橼酸铋钾制剂，其由枸橼酸铋钾和辅料组成，其中水不溶性辅料的质量百分比为0～6％。其中，辅料选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂中的任意两种以上的组合。
22.枸橼酸铋钾制剂为胶囊剂或颗粒剂。
23.当枸橼酸铋钾制剂为胶囊剂时，辅料包括粘合剂、润滑剂和填充剂，或还包括崩解剂。其中，填充剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的至少一种；粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、全预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的至少一种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、山嵛酸甘油酯中的至少一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。枸橼酸铋钾胶囊剂是按照如下步骤制备的：按配方称取枸橼酸铋钾和辅料，将枸橼酸铋钾与填充剂和/或内加崩解剂和/或内加粘合剂预混，加入乙醇或粘合剂溶液制粒后进行湿整粒，干燥后干
整粒，然后与外加崩解剂和/或润滑剂混合得到总混颗粒，填充胶囊，包装即得。
24.当枸橼酸铋钾制剂为颗粒剂时，辅料包括粘合剂和填充剂，或还包括崩解剂。其中，填充剂选自预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、乳糖中的至少一种；粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的至少一种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。上述枸橼酸铋钾颗粒剂是按照如下步骤制备的：按配方称取枸橼酸铋钾和辅料，将枸橼酸铋钾与辅料进行预混，加入乙醇或粘合剂溶液制粒后进行湿整粒，干燥后干整粒，筛分出符合粒径要求的颗粒后进行混合，包装即得。
25.实施例1
26.一种枸橼酸铋钾胶囊剂，其由枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，具体配比如表1所示。
27.表1 实施例1的具体组成
[0028][0029]
*
干品铋含量按36.75％计，干燥失重按2.5％计。
[0030]
表1中，除玉米淀粉和硬脂酸镁为水不溶性辅料外，其他辅料皆为水溶性辅料，其中玉米淀粉和硬脂酸镁占内容物的比例约为5.5％。
[0031]
上述枸橼酸铋钾胶囊剂是按照如下制备方法制得的：
[0032]
s1、将处方量的枸橼酸铋钾与羟丙甲纤维素、玉米淀粉和甘露醇在湿法制粒机中预混；预混完成后喷入90％乙醇制粒，并湿整粒；
[0033]
s2、将湿整粒后的颗粒放入流化床中干燥；干燥完成后，将干颗粒进行干整粒；
[0034]
s3、将干整粒后的颗粒与外加辅料硬脂酸镁混合；
[0035]
s4、将混合后的颗粒进行胶囊填充；将填充好的胶囊使用铝箔和冷铝进行包装。
[0036]
对实施例1所制得的胶囊剂进行稳定性试验，并以gastrodenol作为参比制剂，与参比制剂进行单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计的铋的药动学参数比较研究试验，结果见表2和表3所示。
[0037]
表2 实施例1胶囊剂的稳定性结果
[0038][0039]
由表2可知，加速稳定性期间，实施例1所制得的胶囊剂的稳定性良好，各项质量指标均符合可接受标准，且无显著变化。
[0040]
表3 实施例1血铋药动学研究试验结果
[0041][0042]
如表3所示，c
max
结果显示实施例1的胶囊剂的铋的血药浓度远低于参比制剂，且均低于50ng/ml，而参比制剂的铋的血药浓度最高可达300ng/ml左右，远高于文献报道的铋中毒浓度。auc
0-t
和auc
0-∞
的结果显示，本实施例胶囊剂的铋的吸收总量也远低于参比制剂。可见，本实施例胶囊剂的安全性要优于参比制剂。
[0043]
实施例2
[0044]
一种枸橼酸铋钾胶囊剂，其由枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，具体配比如表4所示。
[0045]
表4 实施例2的具体组成
[0046][0047]
*
干品铋含量按36.75％计，干燥失重按2.5％计。
[0048]
表4中，除硬脂酸镁为水不溶性辅料外，其他辅料皆为水溶性辅料，其中硬脂酸镁的比例约为1.7％。
[0049]
上述枸橼酸铋钾胶囊剂是按照如下制备方法制得的：
[0050]
s1、将处方量的枸橼酸铋钾与乳糖在湿法制粒机中预混；将羟丙纤维素加入到乙醇中制得粘合剂溶液后，喷入湿法制粒机中进行湿整粒；
[0051]
s2、将湿整粒后的颗粒放入流化床中干燥；干燥完成后，将干颗粒进行干整粒；
[0052]
s3、将干整粒后的颗粒与外加辅料硬脂酸镁混合；
[0053]
s4、将混合后的颗粒进行胶囊填充；将填充好的胶囊使用pvc和铝箔进行铝塑，再用铝袋包装。
[0054]
对实施例2所制得的胶囊剂进行稳定性试验，并以gastrodenol作为参比制剂，与参比制剂进行单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计的铋的药动学参数比较研究试验，结果见表5和表6所示。
[0055]
表5 实施例2胶囊剂的稳定性结果
[0056][0057][0058]
由表5可知，加速稳定性期间，本实施例胶囊剂的稳定性良好，各项质量指标均符合可接受标准，且无显著变化。
[0059]
表6 实施例2血铋药动学研究试验结果
[0060][0061]
表6的c
max
结果显示，本实施例胶囊剂的铋的血药浓度远低于参比制剂，且均低于50ng/ml，参比制剂的铋的血药浓度最高可达200ng/ml左右，远高于文献报道的铋中毒浓度。auc
0-t
和auc
0-∞
的结果显示，本实施例的胶囊剂的铋的吸收总量也远低于参比制剂。可见，本实施例的胶囊剂的安全性要优于参比制剂。
[0062]
实施例3
[0063]
一种枸橼酸铋钾颗粒剂，其由枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂组成，具体配比如表7所示。
[0064]
表7 实施例3的具体组成
[0065][0066]
*
干品铋含量按36.75％计，干燥失重按2.5％计。
[0067]
表7中，所用辅料皆为水溶性辅料。
[0068]
上述枸橼酸铋钾颗粒剂是按照如下制备方法制得的：
[0069]
s1、将处方量的枸橼酸铋钾与甘露醇和羟丙纤维素在湿法制粒机中预混；向湿法制粒机中喷入80％乙醇制粒并进行湿整粒；
[0070]
s2、将湿整粒后的颗粒放入烘箱中干燥；干燥完成后，将干颗粒进行干整粒，筛分出符合粒径要求的颗粒；
[0071]
s3、将筛分出的颗粒分装入铝袋。
[0072]
对实施例3所制得的颗粒剂进行稳定性试验，并以gastrodenol作为参比制剂，与参比制剂进行单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计的铋的药动学参数比较研究试验，结果见表8和表9所示。
[0073]
表8 实施例3颗粒剂的稳定性结果
[0074][0075]
由表8可知，加速稳定性期间，实施例3颗粒剂的稳定性良好，各项质量指标均符合可接受标准，且无显著变化。
[0076]
表9 实施例3血铋药动学研究试验结果
[0077][0078]
表9的c
max
结果显示，实施例3颗粒剂的铋的血药浓度远低于参比制剂，且均低于50ng/ml，参比制剂的铋的血药浓度最高可达400ng/ml左右，远高于文献报道的铋中毒浓度。auc
0-t
和auc
0-∞
的结果显示，实施例3颗粒剂的铋的吸收总量也远低于参比制剂。综上，实施例3颗粒剂的安全性要优于参比制剂。
[0079]
对比例1
[0080]
一种枸橼酸铋钾胶囊剂，其由枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂和润滑剂组成，具体配比如表10所示。
[0081]
表10 对比例1的具体组成
[0082][0083]
*
干品铋含量按36.75％计，干燥失重按2.5％计。
[0084]
对比例1中的玉米淀粉和硬脂酸镁为水不溶性辅料，占比约为7.5％。
[0085]
上述枸橼酸铋钾胶囊剂是按照如下制备方法制得的：
[0086]
s1、将处方量的枸橼酸铋钾与玉米淀粉、甘露醇和羟丙纤维素在湿法制粒机中预混；向湿法制粒机中喷入90％乙醇制粒并进行湿整粒；
[0087]
s2、将湿整粒后的颗粒放入流化床中干燥；干燥完成后，将干颗粒进行干整粒，筛分出符合粒径要求的颗粒；
[0088]
s3、将干整粒后的颗粒与外加辅料硬脂酸镁混合；
[0089]
s4、将混合后的颗粒进行胶囊填充；将填充好的胶囊使用铝箔和冷铝进行包装。
[0090]
以gastrodenol作为参比制剂，并对对比例1所制得的胶囊剂和参比制剂进行单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计的铋的药动学参数比较研究试验，结果见表11所示。
[0091]
表11 对比例1血铋药动学研究试验结果
[0092][0093][0094]
表11的c
max
结果显示，对比例1所制得的胶囊剂的铋的血药浓度远低于参比制剂，但最高的血药浓度超过了50ng/ml，可见对比例1的胶囊剂仍存在铋血药浓度较高的风险。
[0095]
对比例2
[0096]
一种枸橼酸铋钾颗粒剂，其由枸橼酸铋钾、填充剂、粘合剂和崩解剂组成，具体配比如表12所示。
[0097]
表12 对比例2的具体组成
[0098][0099]
*
干品铋含量按36.75％计，干燥失重按2.5％计。
[0100]
对比例2中的预胶化淀粉、交联聚维酮和硬脂酸镁均为水不溶性辅料，占比约为8.6％。
[0101]
上述枸橼酸铋钾颗粒剂是按照如下制备方法制得的：
[0102]
s1、将处方量的枸橼酸铋钾与预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮和羟丙纤维素在湿法制粒机中预混；向湿法制粒机中喷入80％乙醇制粒并进行湿整粒；
[0103]
s2、将湿整粒后的颗粒放入烘箱中干燥；干燥完成后，将干颗粒进行干整粒，筛分出符合粒径要求的颗粒；
[0104]
s3、将筛分出的颗粒分装入铝袋。
[0105]
以gastrodenol作为参比制剂，对对比例2所制得的颗粒剂和参比制剂进行单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉设计的铋的药动学参数比较研究试验，结果见表13所示。
[0106]
表11 对比例1血铋药动学研究试验结果
[0107][0108]
表13的c
max
结果显示，对比例2颗粒剂的铋的血药浓度远低于参比制剂，但个别例的最高血药浓度超过了50ng/ml，可见对比例2的颗粒剂仍存在铋血药浓度较高的风险。
[0109]
由此可见，虽然对比例1和对比例2的铋的吸收也远低于参比制剂，但仍有血铋浓度高于50ng/ml的情况出现，说明含量过高的水不溶性辅料会阻碍制剂中铋在溶出过程中形成络合状态的速度和程度，进而导致铋吸收增加。而本发明通过控制水不溶性辅料在枸橼酸铋钾制剂中的质量分数低于6％，不仅能够使质量指标符合标准，同时能够使血铋浓度低于50ng/ml并远低于参比制剂，铋的吸收总量也远低于参比制剂，安全性更佳。
[0110]
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。