一种盐酸环苯扎林缓释胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林缓释胶囊。


背景技术：

2.盐酸环苯扎林化学名为5-(3-二甲氨基丙烯)二苯并[a,e]环庚三烯盐酸盐，是由默克公司研制开发的一种三环类肌肉松弛剂，于20世纪80年代在美国等十多个国家批准上市销售，临床上主要用于治疗伴有疼痛症状的骨骼肌肉系统不适或者肌肉痉挛，该药物能够明显缓解肌肉痉挛并缓解疼痛、触痛、运动限制、日常活动限制等相关症状。动物实验结果显示，盐酸环苯扎林不能直接干扰动物肌肉神经功能或者直接影响骨骼肌肉功能，其主要作用于中枢神经系统的大脑部分，而并非直接控制肌肉痉挛和松弛骨豁肌。
[0003]
盐酸环苯扎林在生物体内半衰期较短，最早上市的盐酸环苯扎林普通速释片(商品名)为维持治疗范围内的有效药物浓度，每日需服药3次，用药较为频繁，影响了患者用药的顺应性。
[0004]
盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊是由美国anesta制药公司首先研制成功的缓释制剂，并于2007年2月在美国获准上市，商品名为上市规格包括15mg和30mg，每日仅需服药1次即可维持24小时的血药浓度，该缓释制剂显著提高了患者用药的顺应性。
[0005]
市售缓释胶囊包含盐酸环苯扎林缓释微丸，该微丸由蔗糖丸芯上依次包裹含药层和缓释层制备得到。上述缓释胶囊的处方复杂，工艺繁琐，制备过程耗时长，参数控制过多，工艺稳定性受设备性能影响较大。另外，该缓释胶囊制备包衣丸芯时需要使用大量的有机溶剂，环境友好性较差。
[0006]
目前尚未见与市售制剂的体外溶出行为相似，但制备工艺简单，产品质量可控的盐酸环苯扎林缓释胶囊相关文献报道。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种与市售制剂的体外溶出行为相似，制备工艺简单，产品质量可控的盐酸环苯扎林缓释胶囊。
[0008]
为解决上述技术问题，本发明的第一方面提供一种盐酸环苯扎林缓释胶囊，其内容物是由包含盐酸环苯扎林、缓释材料以及润滑剂的混合粉末压制成的单个柱状体，所述缓释材料选自聚氧乙烯和羟丙甲纤维素中的一种或多种。
[0009]
优选的，所述聚氧乙烯的分子量为1000000-7000000道尔顿。更优选的，所述聚氧乙烯的分子量为2000000-5000000道尔顿。进一步优选的，所述聚氧乙烯的分子量为5000000道尔顿。
[0010]
优选的，所述羟丙甲纤维素的粘度为3000-120000mpa
·
s。更优选的，所述羟丙甲纤维素的粘度为15000-100000mpa
·
s。进一步优选的，所述羟丙甲纤维素的粘度为15000mpa
·
s。
[0011]
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。更优选的，
所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0012]
优选的，所述盐酸环苯扎林在内容物中的重量百分比含量为10％-30％，更优选的，所述盐酸环苯扎林在内容物中的重量百分比含量为15％-20％。进一步优选的，所述盐酸环苯扎林在内容物中的重量百分比含量为18.75％。
[0013]
优选的，所述缓释材料在内容物中的重量百分比含量为70％-90％。更优选的，所述缓释材料在内容物中的重量百分比含量为75％-85％。进一步优选的，所述缓释材料在内容物中的重量百分比含量为80.75％。
[0014]
优选的，所述润滑剂在内容物中的重量百分比含量为0.1％-3.0％。更优选的，所述润滑剂在内容物中的重量百分比含量为0.3％-1.0％。进一步优选的，所述润滑剂在内容物中的重量百分比含量为0.5％。
[0015]
优选的，所述柱状体长度为5-15mm。更优选的，所述柱状体长度为7-12mm。进一步优选的，所述柱状体长度为10mm。
[0016]
更优选的，所述缓释胶囊的内容物是由包含以重量百分比计18.75％盐酸环苯扎林、80.75％聚氧乙烯以及0.5％硬脂酸镁的混合粉末压制成的柱状体，所述聚氧乙烯的分子量为5000000道尔顿，所述柱状体的长度为10mm。
[0017]
更优选的，所述缓释胶囊的内容物是由包含以重量百分比计18.75％盐酸环苯扎林、80.75％羟丙甲纤维素以及0.5％硬脂酸镁的混合粉末压制成的柱状体，所述羟丙甲纤维素的粘度为15000mpa
·
s，所述柱状体的长度为10mm。
[0018]
优选的，所述缓释胶囊中盐酸环苯扎林的单位剂量为15mg或30mg。
[0019]
优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂的溶出度相似因子f2大于50。更优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂的溶出度相似因子f2大于60。进一步优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂的溶出度相似因子f2大于70。
[0020]
本发明的第二方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
[0021]
(1)将处方量的盐酸环苯扎林、缓释材料以及润滑剂在混合机中混合；
[0022]
(2)将混合好的粉末填装于胶囊灌装机的料斗中，利用胶囊灌装机的冲杆将混合粉末压制成单个柱状体，直接灌装胶囊，即得。
[0023]
优选的，所述柱状体长度为5-15mm。更优选的，所述柱状体长度为7-12mm。进一步优选的，所述柱状体长度为10mm。
[0024]
本发明的第三方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊在制备用于缓解局部肌肉痉挛及其伴随症状的药物中的应用。
[0025]
优选的，所述伴随症状为疼痛、触痛、活动受限以及日常生活行为限制。
[0026]
本发明的第四方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊在制备肌肉松弛剂中的应用。
[0027]
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0028]
1、发明人意外发现，将包含盐酸环苯扎林、缓释材料聚氧乙烯或羟丙甲纤维素以及润滑剂的混合粉末在胶囊灌装机中压制成单个柱状体后直接填充胶囊获得的缓释胶囊，其释放的药物具有平稳缓释效果，且与市售缓释微丸胶囊制剂具有相似的体外释放行为。
[0029]
2、本发明的盐酸环苯扎林缓释胶囊制备工艺简单，不受设备性能影响，极大的减
少了生产成本。
[0030]
3、本发明的盐酸环苯扎林缓释胶囊制备过程中无须使用有机溶剂，符合环保要求，适于工业化大生产。
具体实施方式
[0031]
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0032]
试验例1、缓释材料分子量筛选试验
[0033]
1、处方及制备方法
[0034]
本试验例中使用的实施例1-5以及对比例1-2的处方如下：
[0035][0036][0037]
实施例1-5以及对比例1-2的制备方法如下：按照上述处方配比在混合机中以20rpm条件混合各组分10分钟，将混合好的粉末填装于胶囊灌装机(型号：gkf700，生产商：bosch)的料斗中，利用胶囊灌装机的冲杆将混合粉末压制成10mm的单个柱状体，直接灌装胶囊。其中各实施例和对比例胶囊中药物的单位剂量为30mg/粒，每粒胶囊灌装的粉末总重量均为160mg。
[0038]
2、溶出度试验
[0039]
实施例1-5以及对比例1-2的盐酸环苯扎林缓释胶囊释放度测定方法如下：桨法，转速为50rpm，测试溶液为0.1n盐酸，900ml，测试温度为37
±
0.5℃。用f2相似因子法对上述实施例及对比例的缓释胶囊和市售制剂进行释放度相似性评价。各实施例及对比例的体外释放度及相似因子f2如下表1所示。
[0040]
表1本发明包含不同缓释材料的缓释胶囊体外释放度(％)
[0041][0042][0043]
由上表1溶出度试验结果可知，包含分子量在2000000-5000000da范围的聚氧乙烯或者粘度在15000-100000mpa.s范围内的羟丙甲纤维素的盐酸环苯扎林缓释胶囊在介质中的释放度相似因子f2均大于50，表明上述制剂在体外与市售制剂具备释放度一致性。而对比例1-2制备的盐酸环苯扎林缓释胶囊的f2均小于50，证实其在体外与市售制剂无法达到溶出一致性，表明未落入本发明分子量范围内的聚氧乙烯以及其他纤维素衍生物类缓释材料无法使盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂具有相似的体外释放度。
[0044]
试验例2、缓释材料聚氧乙烯含量筛选试验
[0045]
1、处方及制备方法
[0046]
本试验例中使用的实施例1、6-8以及对比例3-4的处方如下：
[0047][0048]
实施例1、6-8以及对比例3-4的制备方法如下：按照上述处方配比在混合机中以20rpm条件混合盐酸环苯扎林、聚氧乙烯和硬脂酸镁10分钟，混合好的粉末填装于胶囊灌装机(型号：gkf700，生产商：bosch)的料斗中，利用胶囊灌装机的冲杆将混合粉末压制成10mm的单个柱状体，直接灌装胶囊。其中实施例1和6-7以及对比例3-4胶囊中药物的单位剂量为30mg/粒，每粒胶囊灌装的粉末总重量分别为160mg、100mg、240mg、87mg和667mg，实施例8胶
囊中药物的单位剂量为15mg/粒，每粒胶囊灌装的粉末总重量为80mg。
[0049]
2、溶出度试验
[0050]
参照试验例1的测定方法，对实施例1、6-8以及对比例3-4的盐酸环苯扎林缓释胶囊进行释放度试验并计算相似因子f2，具体结果如下表2所示。
[0051]
表2本发明包含不同含量聚氧乙烯的缓释胶囊体外释放度(％)
[0052][0053]
由上表2溶出度试验结果可知，在重量百分比为69.5％-87％的聚氧乙烯用量范围内，盐酸环苯扎林缓释胶囊在介质中的释放度相似因子f2均大于50，表明上述制剂在体外与市售制剂具备释放度一致性。而对比例3-4制备的盐酸环苯扎林缓释胶囊的f2均小于50，证实其在体外与市售制剂无法达到溶出一致性，表明未落入本发明用量范围内的聚氧乙烯无法使盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂具有相似的体外释放度。
[0054]
试验例3、混合后物料压制柱状体长度筛选试验
[0055]
1、处方及制备方法
[0056]
本试验例中使用的实施例9-10以及对比例5-6与上述实施例1的处方和制备方法相同，区别仅在于用于灌装胶囊的柱状体长度不同，具体如下：
[0057][0058]
2、溶出度试验
[0059]
参照试验例1的测定方法，对实施例1、9-10以及对比例5-6的盐酸环苯扎林缓释胶囊进行释放度试验并计算相似因子f2，具体结果如下表3所示。
[0060]
表3本发明包含不同长度压制柱状体的缓释胶囊体外释放度(％)
[0061]
[0062][0063]
由上表3溶出度试验结果可知，当本发明缓释胶囊内容物的柱状体长度在5mm-15mm时，其在介质中的释放度相似因子f2均大于50，表明上述制剂在体外与市售制剂具备释放度一致性。而对比例5-6制备的盐酸环苯扎林缓释胶囊的f2均小于50，证实其在体外与市售制剂无法达到溶出一致性，表明未落入本发明长度范围内的柱状体无法使盐酸环苯扎林缓释胶囊与市售制剂具有相似的体外释放度。
[0064]
试验例4、制备工艺比较试验
[0065]
对比例7为采用常规缓释微丸灌装工艺的市售制剂，制备方法通常需要以下步骤：(1)称取盐酸环苯扎林、粘合剂、有机溶剂，将粘合剂溶于有机溶剂中，待澄清后将称量好的盐酸环苯扎林加入上述的粘合剂溶液中，搅拌至完全溶解配制含主药的溶液。(2)称取缓释材料、增塑剂、致孔剂，抗粘剂以及有机溶剂，配制缓释包衣溶液。(3)称取丸芯，将称取的丸芯加进流化床包衣机中，设置流化床参数(包括进风温度，物料温度，出风温度，雾化压力，风量，湿度以及流速等)，并将制备好的含盐酸环苯扎林的溶液持续缓慢的喷入流化床包衣机中，使盐酸环苯扎林包裹至丸芯上。(4)待含有主药的速释丸芯制备完成后，将配制的缓释包衣溶液持续缓慢的喷入流化床包衣机中并烘干，制备得到依次包裹药物层和缓释层的缓释微丸，出料后与润滑剂混合，灌装胶囊。
[0066]
表4本发明干混工艺与现有技术包衣工艺设备控制参数及工艺时间对比
[0067][0068][0069]
由上表4对比数据可知，与市售制剂长达28小时的工艺时间相比，本发明采用的干混直接灌装胶囊工艺时间仅为10分钟，显著节省了生产时间，降低了生产成本，另外本发明还避免使用了市售制剂包衣液中的有机溶剂，具有良好的环境友好性。
[0070]
试验例5、剂量倾泻试验
[0071]
取实施例1的盐酸环苯扎林缓释胶囊，考察其在不同浓度乙醇溶液下的倾泻量。测试方法为桨法，转速为50rpm，测试溶液为含5％乙醇的0.1n盐酸(v/v)和含40％乙醇的0.1n盐酸(v/v)，900ml，测试温度为37
±
0.5℃，试验结果如下表5所示。
[0072]
表5本发明缓释胶囊的剂量倾泻试验(％)
[0073]
测试溶液15min30min60min90min120min5％乙醇71219253140％乙醇713212834
[0074]
由上表5试验结果可知，本发明的盐酸环苯扎林缓释胶囊在含5％-40％乙醇的0.1n盐酸溶液中不会发生突释。
[0075]
试验例6、加速试验对缓释胶囊溶出度影响试验
[0076]
取实施例1的盐酸环苯扎林缓释胶囊置于40℃、rh75％条件下，分别于第0、1、3和6月取样，对其释放度进行测试，试验结果如下表6所示。
[0077]
表6本发明缓释胶囊经加速试验后的体外释放度(％)
[0078]
时间(月)2h4h6h8h12h16h0355162707981134505969798033552617080826365363738083
[0079]
由上表6试验结果可知，本发明的盐酸环苯扎林缓释胶囊在加速条件放置后，体外释放度无明显改变。