基于副黄嘌呤的生物活性组合物及其使用方法与流程

基于副黄嘌呤的生物活性组合物及其使用方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年1月23日提交且标题为“paraxanthine-based bioactive composition and method of use thereof”的美国专利申请no.62/964,976的优先权，以其整体通过援引并入本文。
技术领域
3.所公开的技术一般而言涉及单独和组合利用副黄嘌呤以用于提供生理益处的组合物、方法和系统。更具体地，本公开涉及合成产生或者衍生自天然来源的副黄嘌呤和其它化合物，以及这些化合物提供生理益处的用途，所述生理益处可根据副黄嘌呤浓度以及增效剂和拮抗剂的存在而变化。


背景技术：

4.副黄嘌呤(也称为1,7-二甲基黄嘌呤或1,7-二甲基-3h-嘌呤-2,6-二酮)是黄嘌呤的二甲基衍生物，在结构上与咖啡因以及咖啡因的代谢物相关，占人体内总咖啡因排泄物的80％。在人类和其它动物体内，咖啡因首先降解为副黄嘌呤(1,7-二甲基黄嘌呤)、可可碱或茶碱。副黄嘌呤在自然界中被观察为咖啡因在动物和人类体内的代谢物。副黄嘌呤也天然存在于各种植物物种中，如葡萄柚(citrus paradise)(葡萄柚)、可可(theobroma cacao)(可可)和茶树(camilia sinensis)(茶)。
5.咖啡因是味苦的白色结晶嘌呤(即甲基黄嘌呤生物碱)，并且在化学上与脱氧核糖核酸(dna)和核糖核酸(rna)的腺嘌呤和鸟嘌呤碱基相关。它存在于非洲、东亚和南美本土的许多植物的种子、果仁、或叶中，并有助于保护它们免受捕食昆虫的侵害并阻止附近的种子发芽。咖啡因最广为人知的来源是咖啡豆，这是对咖啡属(coffea)植物种子的误称。
6.咖啡因是到目前为止研究最多且使用最普遍的存在于咖啡和茶产品中的兴奋剂。尽管化学结构非常相似，但是相对于咖啡因，副黄嘌呤似乎具有改善的效应。最近的实验已显示副黄嘌呤表现出各种各样的活性，其中一些似乎是不一致的。
7.在过去，流行病学研究提出对咖啡和咖啡因消费的潜在健康风险的担忧，这种担忧很可能由咖啡的高摄入与不健康行为(如吸烟和体能活动不足)之间的关联而加剧。最近，咖啡消费与几种慢性疾病风险的降低相关联。
8.咖啡饮料中的咖啡因浓度可以变化很大。通常假定一标准杯的咖啡提供100mg咖啡因，但是最近对在美国咖啡店购买的14种不同特色咖啡进行的分析发现，8盎司(约240ml)新鲜调制咖啡中咖啡因的量为72至130mg(mccusker,r.r.,goldberger,b.a.和cone,e.j.2003.caffeine content of specialty coffees.j.anal.toxicol.,27:520
–
522.)。一份意式浓缩咖啡中咖啡因为58至76mg。有趣的是，在独立六天内从同一商店购买的相同类型咖啡的咖啡因含量从130到282mg/8盎司份变化。
9.因此，本领域需要鉴别出可提供益处的替代化合物及其混合物。还期望提供如下化合物及其混合物：它们可用于提供各种各样的益处，这些益处随浓度而变化，因此需要生
产较少的材料。


技术实现要素：

10.本公开涉及化学组合物用于提供多种期望效应的用途，该化学组合物包含天然或合成产生的副黄嘌呤以及任选存在的其它化学品，包括副黄嘌呤同源物或类似物。副黄嘌呤类似物可包括但不限于咖啡因、甲基咖啡因、可可碱、茶碱、大果咖啡碱(liberine)和甲基大果咖啡碱(methylliberine)，以及它们的变体。其它合适的活性物质可包括一种或多种增进机能或益智的化合物，如圣约翰草(st john's wort)、舒布硫胺等。
11.副黄嘌呤取决于剂量而表现出多种多样的效应。其它成分的存在也可调节其效应。其可用于改善耐力表现、情绪、促进平静和集中力、活力、脂解、精力消耗、运动表现和/或食欲下降。其还可充当抗氧化剂和抗炎剂。
12.在一个实施方案中，副黄嘌呤可用于调节兴奋剂，以提供提升的精力而不提升焦虑或神经过敏。如本文所述，个体间可能存在变异性。
13.在另一个实施方案中，副黄嘌呤可用作温和的情绪增强剂或松弛剂。
14.在另一个实施方案中，副黄嘌呤可用于通过降低食欲来促进体重减轻，充当抗氧化剂和抗炎剂。副黄嘌呤可经皮使用以增强这些效应中的一种或多种。
15.在一个实施方案中，提供包含约2mg至约800mg通过发酵天然产生或合成产生的副黄嘌呤的膳食补充剂。
16.在另一个实施方案中，提供用于改善个体的体能或精力的治疗方法。该方法涉及向该个体提供包含约2mg至约800mg天然或合成的副黄嘌呤的组合物，其中在施用该组合物时，该个体经历耐力表现、情绪、促进平静和集中力、活力、脂解、精力消耗、运动表现和/或食欲下降中的至少一种的改善。在另一个实施方案中，也可以施用在该组合物中的第二化合物(如咖啡因)。
17.因此，本公开的目的是提供能够赋予多种积极效应的包含副黄嘌呤的组合物。
18.本公开的另一个目的是提供副黄嘌呤的同源物、衍生物和迭代物(iteration)以及副黄嘌呤的合成化学等同物。
19.本发明的另一个目的是提供附聚的副黄嘌呤、副黄嘌呤盐、微囊化、脂质体或酯化的副黄嘌呤。
20.本发明的另一个目的是提供与甘油酯类、丙二醇、聚乙二醇(peg)、月桂酰聚乙二醇、月桂酰聚乙二醇衍生物以及副黄嘌呤的共结晶产物组合的副黄嘌呤。
21.虽然公开了多个实施方案，但是根据以下详细描述，本公开的另一些实施方案对于本领域技术人员会变得显而易见，所述详细描述显示和描述了所公开的组合物、系统和方法的例示性实施方案。如将认识到的，所公开的组合物、系统和方法能够在各种明显的方面改变，所有这些都不脱离本公开的精神和范围。因此，附图和详细描述应被视为本质上是例示性而非限制性的。
22.附图简要说明
23.图1显示对bcst测试的正确应答。
24.图2显示bsct测试的错误。
25.图3显示bsct测试的持续错误(pebl)。
26.图4显示bsct测试的持续错误(par)。
27.图5显示是否法测试(go/no-go test)的正确应答平均准确度。
28.图6显示是否法测试的第1轮条件p平均应答时间。
29.图7显示是否法测试的第1轮条件r平均应答时间。
30.图8显示是否法测试的第2轮条件p平均应答时间。
31.图9显示是否法测试的第2轮条件r平均应答时间。
32.图10显示是否法测试的平均应答时间。
33.图11显示警觉性测试的试验#2反应时间。
34.图12显示警觉性测试的试验#10反应时间。
35.图13显示警觉性测试的试验#20反应时间。
36.图14显示警觉性测试的平均反应时间。
37.图15显示sternberg测试中“否”反应时间(absent reaction time)。
38.图16显示sternberg测试中4个字母长度的“否”反应时间。
39.图17显示sternberg测试中6个字母长度的“否”反应时间。
40.图18显示sternberg测试中2个字母长度的“是”反应时间(present reaction time)。
41.图19显示sternberg测试中4个字母长度的“是”反应时间。
42.图20显示sternberg测试中6个字母长度的“是”反应时间。
43.图21显示苦味量表。
44.图22显示溶液、缩写和浓度。
45.图23显示苦味味觉测试的结果。
46.图24显示苦味味觉测试基于苦味量表的结果。
47.图25显示来自苦味测试的品尝者的评论。
48.详细描述
49.在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应当理解，本发明在其应用方面并不限于以下描述所阐述或者附图中所示出的构造细节和组分布置。本发明能够具有其它实施方案并且能够以各种方式实践和实施。而且，应当理解，本文采用的措辞和术语是出于描述的目的，而不应被视为限制性的。
50.范围可在本文中表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解特定值形成另一方面。还应当理解，每个范围的端点都很重要，既与另一端点有关，又独立于另一端点。还应当理解，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值还在本文中被公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约10”。还应当理解，两个特定单元之间的每个单元也被公开。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
51.如本文所用，术语“个体”是指施用的目标，例如动物。因此，本文所公开的方法的个体可以是人类、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，成年和新生个体以及胎儿，无论是男性还是女性，均旨在涵盖在内。在一个方面，所述个体是哺乳动物。患者是指患有疾病或障碍的个体。
52.如本文所用，术语“治疗”是指对患者的医学管理，目的是治愈、改善、稳定、或预防疾病、病理病症、或障碍。该术语包括积极治疗，即特别地旨在改善疾病、病理病症、或障碍的治疗，并且还包括病因治疗，即旨在去除相关联的疾病、病理病症、或障碍的病因的治疗。此外，该术语包括姑息性治疗，即被设计用于缓解症状而非治愈疾病、病理病症、或障碍的治疗；预防性治疗，即，旨在最小化或者部分或完全抑制相关联的疾病、病理病症、或障碍的发展的治疗；以及支持性治疗，即用于对旨在改善相关联的疾病、病理病症、或障碍的另一特定疗法进行补充的治疗。在各个方面，该术语涵盖对个体(包括哺乳动物(例如人类))的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断患有该疾病的个体中发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)缓解疾病，即引起疾病消退。在一个方面，个体是哺乳动物如灵长类，在另一个方面，个体是人类。术语“个体”还包括驯养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
53.如本文所用，术语“有效量”和“有效的量”是指足以实现期望结果或者对不期望的病症具有一定效应的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或者对不期望的症状具有一定效应，但通常不足以引起不可接受的不良副作用的量。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍以及障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中公知的类似因素。例如，以比实现期望治疗效果所需的水平更低的水平开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果完全在本领域的技术范围内。如果需要，出于施用的目的，有效的日剂量可以分成多个剂量。因此，单剂量组合物可含有这样的量或其约数以构成日剂量。在存在任何禁忌症的情况下，可以由个体医师调整剂量。剂量可以变化，并且能够以每天一次或多次剂量施用进行施用，持续一天或数天。对于给定类别的药物产品的适当剂量的指导可见于文献中。在其他各个方面，制剂可以“预防有效量”施用；即有效地预防疾病或病症的量。
54.公开了包含副黄嘌呤的组合物及其相关用途。副黄嘌呤也称为1,7-二甲基黄嘌呤或1,7-二甲基-3h-嘌呤-2,6-二酮。副黄嘌呤可合成产生，或者可从天然来源或通过发酵分离。从这些来源分离的副黄嘌呤可纯化至95％或更高的纯度。任选地，可以使用较低的纯化，使得副黄嘌呤占材料的50％或甚至更少。在一些实施方案中，可优选的是利用从天然来源分离的副黄嘌呤，其可包含通常存在于副黄嘌呤来源中的其它副黄嘌呤同源物。
55.在某些实施方案中，副黄嘌呤可以与一种或多种其它化合物(例如其它活性成分)组合，以在个体中提供多种积极效应。通过改变副黄嘌呤和/或与之组合的化合物的剂量，可以选择各种生理效应。所述组合物可以主要提供单种益处，或者可以同时提供多种益处。
56.在某些实施方案中，副黄嘌呤与一种或多种额外的活性成分组合，所述额外的活性成分选自：没食子酸、(+)-儿茶素(c)、(-)-表儿茶素(ec)、(+)-棓儿茶素(gc)、(-)-表棓儿茶素(egc)、(-)-儿茶素没食子酸酯(cg)、(-)-棓儿茶素没食子酸酯(gcg)、(-)-表儿茶素没食子酸酯(ecg)和(-)-表棓儿茶素没食子酸酯(egcg)、甘油酯类、丙二醇、月桂酰聚乙二醇、月桂酰聚乙二醇衍生物、胡椒素(bioperine)共结晶产物、胡椒碱、黑胡椒、佛手柑素(bergamottin)、二羟基佛手柑素(dihydroxybergamottin)(cyp3a4)、黄酮类(柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素、红桔素、槲皮素)、紫檀芪、漆黄素、磷脂复合物(phytosome)、水杨苷、鱼油
(ω-3脂肪酸和特异性小脂质促消退环氧化物衍生物(specialized,small lipid pro-resolving epoxide derivatives))、氧化脂类(oxylipins)、酸樱桃、磷虾油、虾青素、蛋白水解酶、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、msm(甲磺酰甲烷)、same(s-腺苷甲硫氨酸)、asu(鳄梨-大豆不可皂化级分)、鲸蜡醇肉豆蔻脑酸酯(cetyl myristoleate)、镰扁豆(dolichosfalcate)、三萜类、儿茶(acacia catechu)、穿心莲(andrographis paniculata)、黄芩(scutalleria baicalensis)、硫酸胍基丁胺、刺荨麻(stinging nettle)、沙棘(sea buckthorn)、姜黄素、方茎青紫葛(cissus quadrilangularis)、印度乳香(boswellia serrata)、山葵(wasabia japonica)(用于茶树精油的山葵提取物)、鸸鹋油(emu oil)、山金车(arnica)、芒果(mangifera indica l.)(漆树科(anacardiaceae))、短花葫芦(lagenaria breviflora)、生姜(zingiber officinale)(姜&姜辣素/姜烯酚)、丽杯角(hoodia gordonii)、咖啡因、育亨宾、甲基辛弗林、辛弗林、可可碱、类黄酮(flavenoids)、生育酚类、茶碱、α-育亨宾、共轭亚油酸(cla)、章鱼胺、吴茱萸碱、西番莲、红胡椒、辣椒、覆盆子酮、穆库尔没药、绿茶、瓜拉那、可乐果、β-苯乙胺类、金合欢(acacia rigidula)、毛喉素(毛喉鞘蕊花(coleus forskohlli))、茶碱、辛弗林、育亨宾、红景天(rhodiola)、南非醉茄、人参(ginseng)、银杏(ginkgo biloba)、西伯利亚人参(siberian ginseng)、黄芪、甘草、绿茶、灵芝、脱氢表雄酮(dhea)、孕烯诺龙、酪氨酸、n-乙酰基-酪氨酸、葡糖醛酸内酯、牛磺酸、乙酰左旋肉碱、5-羟色氨酸、色氨酸、苯乙胺类、扭曲松叶菊(sceletium tortuosum)(和松叶菊碱生物碱类)、石斛属(dendrobium sp.)、金合欢(acacia rigidula)、pqq(吡咯喹啉醌)、泛醌(01)、烟酰胺核糖苷、匹卡米隆、石杉碱甲(中国石松)或蛇足石杉(huperzia serrata)、左旋多巴、刺毛黧豆(mucuna pruriens)，以及毛喉素(毛喉鞘蕊花(coleus forskohlli))、2-(二甲氨基)乙醇(dmae)、dmae酒石酸氢盐、以及它们的组合。
57.在另一个实施方案中，副黄嘌呤可以较低剂量水平使用和/或与调节或拮抗其活性的化合物联合使用。这样的组合物可诱导改善的耐力表现、情绪、活力、脂解、精力消耗、运动表现和/或食欲下降。
58.使用本发明的优点可以是降低人对根据本发明原理的化学组合物形成耐受性的可能性。也就是说，人可以不对所诱导的效应变得不敏感。
59.根据某些方面，所公开的含副黄嘌呤的组合物与施用含有相当剂量的咖啡因的组合物相比具有至少以下明显优点。副黄嘌呤具有显著较低的毒性。副黄嘌呤具有更大的稳定性(例如，不会随时间推移以与咖啡因相同的程度损失效力)。含副黄嘌呤的组合物是更有效的促醒剂(在某些实施方案中，经由腺苷受体拮抗作用)。进一步，含副黄嘌呤的组合物增强纹状体多巴胺能张力(tone)。更进一步，副黄嘌呤不产生睡眠反弹。进一步，副黄嘌呤在停止使用时不产生如咖啡因所经常发生的戒断作用。还进一步，副黄嘌呤不增强焦虑。更进一步，副黄嘌呤的苦味低于咖啡因。甚至进一步，与咖啡因相比，副黄嘌呤对于更大部分的人群有效。
60.在另一个实施方案中，副黄嘌呤可以较高剂量水平和/或与增效化合物一起使用。这些组合物可以增加个人的基础/静息代谢率，增加产热，降低食欲，增强认知表现，增加α波脑活动，和/或诱导欣快感。不受理论的约束，本发明人相信在较高剂量水平下，副黄嘌呤可以是去甲肾上腺素能和多巴胺能的，并且可以表现出增加的腺苷受体抑制。
61.在另一个实施方案中，副黄嘌呤与麻黄碱、咖啡因、水杨酸等组合。前述组合可以产生与副黄嘌呤的兴奋效应的协同效应。例如，在某些实施方案中，将副黄嘌呤与更少量的咖啡因组合，以调节咖啡因的过度刺激效应，由此稳定心率和其它代谢活动。也就是说，副黄嘌呤和咖啡因的组合可产生一种组合物，该组合物赋予由咖啡因诱导的增加的集中力和精力，但由于副黄嘌呤对咖啡因效应的调节而没有较高的心率和血压。因此，该组合可导致提升的意识和平静，而没有咖啡因可能引起的紧张不安。
62.根据另一些实施方案，包含副黄嘌呤的膳食补充剂用于增强运动表现。根据这些实施方案的示例性方面，这可以减少疲劳，改善精力，增加活动力，并且改善警觉性(alertness)。在另一些实施方案中，本公开的组合物的施用是保护心脏的。在另一些实施方案中，本公开的组合物的施用改善肌肉收缩和肌肉性能。在这些实施方案的示例性方面，肌肉性能通过增加钾(k
+
)向骨骼肌的转运而增强。在另一些方面，肌肉性能通过增加细胞内钙(例如，经由兰尼碱受体(ryr)活化)来增强。
63.在另一个实施方案中，副黄嘌呤可用作局部用剂，该局部用剂用于掺入身体乳膏或乳液中以产生用于提亮皮肤、紧致皮肤和/或改善皮肤弹性的乳膏或乳液。副黄嘌呤局部用剂也可用于促进局部经皮脂肪减少。副黄嘌呤也可用于乳膏或乳液中以促进局部增强的代谢和/或增强的产热。
64.根据另一些实施方案，副黄嘌呤与一种或更多种镇痛剂和/或抗炎剂组合。在示例性实施方式中，副黄嘌呤与布洛芬、水杨酸、抗炎剂、水杨苷、鱼油(ω-3脂肪酸和特异性小脂质促消退衍生物)、酸樱桃、磷虾油、虾青素、蛋白水解酶、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、msm(甲磺酰甲烷)、same(s-腺苷甲硫氨酸)、asu(鳄梨-大豆不可皂化级分)、鲸蜡醇肉豆蔻脑酸脂、镰扁豆和/或三萜类组合。
65.副黄嘌呤的剂量范围可为约2mg至约800mg。在另一个实施方案中，所述范围可为约50mg至约400mg。
66.在另一个实施方案中，副黄嘌呤与一种或多种生物利用度增强剂组合。在示例性实施方案中，生物利用度增强剂包括但不限于：胡椒素、胡椒碱、黑胡椒、佛手柑素、二羟基佛手柑素(cyp3a4抑制剂)、黄酮类(包括分离和组合形式的橙皮苷、柚皮苷、红桔素、檞皮素和川陈皮素)、紫檀芪、漆黄素、纳米包囊、微囊化、脂质体和/或磷脂复合物。哪种增强剂与副黄嘌呤组合可取决于特定用途所需的副黄嘌呤的哪种特质。
67.在另一个实施方案中，可以使用一种或多种递送方法施用副黄嘌呤，包括例如透皮贴剂和/或乳霜、即混粉剂、静脉内方法、胶囊剂、片剂、液体(包括用于与其它饮料混合的液体)、软明胶胶囊、注射形式和/或美容应用(包括皂、洗剂和洗发剂)。对于各种各样的局部应用，可能期望副黄嘌呤的抗炎特质。
68.治疗方法
69.根据某些实施方案，本文所公开的组合物用于在有此需要的个体中治疗一种或多种医学病症。在某些实施方式中，将所公开的组合物施用于患有以下病症的个体：发作性睡病、睡眠呼吸暂停和倒班工作睡眠障碍、失眠症、癫痫、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动综合征(adhd)、认知缺陷障碍、麻痹、不受控制的愤怒、偏头痛、物质滥用成瘾、进食障碍、抑郁症、焦虑症、创伤性头损伤(tbi)、帕金森氏病、阿尔茨海默病和/或痴呆。
70.在某些方面，所公开的组合物是神经保护剂。在某些实施方案中，向有此需要的个
体施用所公开的组合物是神经保护性的。在这些实施方案的示例性方面，这种神经保护作用为防止多巴胺能细胞死亡的形式。
71.根据另一些实施方案，所公开的组合物可用于治疗老年抑郁症。在示例性实施方案中，所述组合物有效地治疗患有原发性、血管性或创伤性起因的老年抑郁症的个体以及具有老年精神衰退的个体。
72.向个体施用所公开的组合物可包括向个体提供药物制剂的任何方法。这些方法是本领域的技术人员公知的，并且包括但不限于口服施用、透皮施用、吸入施用、经鼻施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、皮内施用、颊部施用和肠胃外施用，包括可注射的，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；也就是说，被施用以治疗现有的疾病或病症。在其他各个方面，制剂可以预防性地施用；也就是说，被施用以预防疾病或病症。
73.一个一般方面包括膳食补充剂，该膳食补充剂可包含第一活性成分，该第一活性成分可包含约2mg至约800mg的副黄嘌呤。该方面的其它实施方案包括相应的计算机系统、设备、以及记录在一个或多个计算机存储装置上的计算机程序，所述计算机程序各自被配置成执行方法的动作。
74.实施方式可以包括以下特征中的一者或多者。所述膳食补充剂可包含第二活性成分，该第二活性成分选自可包括以下各项的组：没食子酸、(+)-儿茶素(c)、(-)-表儿茶素(ec)、(+)-棓儿茶素(gc)、(-)-表棓儿茶素(egc)、(-)-儿茶素没食子酸酯(cg)、(-)-棓儿茶素没食子酸酯(gcg)、(-)-表儿茶素没食子酸酯(ecg)和(-)-表棓儿茶素没食子酸酯(egcg)、甘油酯类、丙二醇、月桂酰聚乙二醇、月桂酰聚乙二醇衍生物、胡椒素共结晶产物、胡椒碱、黑胡椒、佛手柑素、二羟基佛手柑素(cyp3a4)、黄酮类(柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素、红桔素、槲皮素)、紫檀芪、漆黄素、磷脂复合物、水杨苷、鱼油(ω-3脂肪酸和特异性小脂质促消退环氧化物衍生物)、氧化脂类、酸樱桃、磷虾油、虾青素、蛋白水解酶、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、msm(甲磺酰甲烷)、same(s-腺苷甲硫氨酸)、asu(鳄梨-大豆不可皂化级分)、鲸蜡醇肉豆蔻脑酸酯、镰扁豆、三萜类、儿茶、穿心莲、黄芩、硫酸胍基丁胺、刺荨麻、沙棘、姜黄素、方茎青紫葛、印度乳香、山葵(用于茶树精油的山葵提取物)、鸸鹋油、山金车、芒果(漆树科)、短花葫芦、生姜(姜&姜辣素/姜烯酚)、丽杯角、咖啡因、育亨宾、甲基辛弗林、辛弗林、可可碱、类黄酮、生育酚类、茶碱、α-育亨宾、共轭亚油酸(cla)、章鱼胺、吴茱萸碱、西番莲、红胡椒、辣椒、覆盆子酮、穆库尔没药、绿茶、瓜拉那、可乐果、β-苯乙胺类、金合欢、毛喉素(毛喉鞘蕊花)、茶碱、辛弗林、育亨宾、红景天、南非醉茄、人参、银杏、西伯利亚人参、黄芪、甘草、绿茶、灵芝、脱氢表雄酮(dhea)、孕烯诺龙、酪氨酸、n-乙酰基-酪氨酸、葡糖醛酸内酯、牛磺酸、乙酰左旋肉碱、5-羟色氨酸、色氨酸、苯乙胺类、扭曲松叶菊(和松叶菊碱生物碱类)、石斛属、金合欢、pqq(吡咯喹啉醌)、泛醌(01)、烟酰胺核糖苷、匹卡米隆、石杉碱甲(中国石松)或蛇足石杉、左旋多巴、刺毛黧豆、以及毛喉素(毛喉鞘蕊花)、2-(二甲氨基)乙醇(dmae)、dmae酒石酸氢盐、以及它们的组合。所述膳食补充剂可包含药学上可接受的载体。所述补充剂为固体口服剂型。所述补充剂为局部施用形式。所述膳食补充剂可包含副黄嘌呤同源物或副黄嘌呤类似物。所述副黄嘌呤同源物或类似物选自可包括以下各项的组：咖啡因、甲基咖啡因、可可碱、茶碱、大果咖啡碱、甲基大果咖啡碱、以及它们的组合。所述副黄
嘌呤同源物或类似物为咖啡因。咖啡因的有效剂量低于不含副黄嘌呤的组合物中咖啡因的有效剂量。
75.一个一般方面包括用于改善个体的体能或精力的方法。该方法还包括向所述个体提供可包含约2mg至约800mg天然或合成的副黄嘌呤的组合物。
76.实施方式可以包括以下特征中的一者或多者。所述方法，其中在施用所述组合物时，所述个体经历情绪、精力、集中力、注意力或性欲中的至少一种的改善，或者焦虑、疲劳、力感知(perception of effort)或疼痛感知中的至少一种的减小。在持续施用给所述个体时，所述组合物不在所述个体中产生依赖性，和/或当停止持续使用时不在所述个体中产生戒断作用。所提供的副黄嘌呤的量为约50mg至约400mg。所述个体经历至少约6％的疲劳减小。所述个体经历至少约8％的精力增加。所述组合物还可包含至少一种选自可包括以下各项的组的成分：咖啡因、可可碱、柚皮苷、橙皮苷、2-(二甲基氨基)乙醇(dmae)、dmae酒石酸氢盐和石杉碱甲。
77.一个一般方面包括治疗有此需要的个体的病症的方法。实施方式可以包括以下特征中的一者或多者。所述方法，其中所述病症选自发作性睡病、癫痫、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动综合征(adhd)、认知缺陷障碍、麻痹、不受控制的愤怒、偏头痛、物质滥用成瘾、进食障碍、抑郁症、焦虑症、创伤性头损伤(tbi)、帕金森氏病、阿尔茨海默病和痴呆。所述副黄嘌呤以约2mg至约800mg存在。所述组合物以治疗有效量施用。所述组合物以预防有效量施用。所述组合物可包含约2mg至约800mg的量的副黄嘌呤。所述组合物可包含约50mg至约400mg的量的副黄嘌呤。
78.一个一般方面包括在有此需要的个体中增强注意力的方法，该方法可包括向所述个体施用可包含副黄嘌呤的组合物。
79.一个一般方面包括在有此需要的个体中改善工作记忆的方法，该方法包括向所述个体施用含副黄嘌呤的组合物。
80.一个一般方面包括改善个体的认知表现的方法，该方法可包括向所述个体施用包含副黄嘌呤的组合物。
81.一个一般方面包括帮助个体体重减轻和/或脂肪减少的方法，该方法可通过向所述个体施用包含副黄嘌呤的组合物进行。
82.实施方式可以包括以下特征中的一者或多者。所述方法，其中所述体重减轻由所述个体的增加的代谢引起。所述体重减轻由所述个体的减少的热量摄入引起。
83.一个一般方面包括用于膳食补充剂的咖啡因替代组合物，该组合物可包含副黄嘌呤。实施方式可以包括以下特征中的一者或多者。所述组合物，其中所述组合物在施用于个体时，相对于相当剂量的咖啡因而言不增加焦虑。所述组合物在重复施用时不在个体中产生依赖性，并且在停止使用时不在所述个体中产生戒断作用。所述组合物，其中所述组合物的苦味低于相当剂量的咖啡因。所述组合物，其中所述组合物的毒性低于相当剂量的咖啡因。
实施例
84.提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的某些实施例的完整公开内容和描述，并且旨在
纯粹是本发明的示例，而不旨在限制发明人视为其发明的范围。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案做出许多改变并且仍然获得类似或相似的结果。
85.以双盲、随机、交叉和重复测量的方式，13名志愿者(10名男性，3名女性，平均年龄24
±
5岁，平均体重72.91
±
19.30kg，平均身高169.96
±
11.84cm，平均bmi 24.80
±
3.71kg/m2)参与本研究。参与者将咖啡因和其它兴奋剂的摄入限制为正常使用48小时，禁食8小时，并报告给实验室，并且完成4种不同的认知功能测试，以评估短期注意力和抑制控制(是否法测试(go-no go test))、持续注意力(警觉性任务测试，vigilance task test)、工作记忆(sternberg任务测试)和认知灵活性(berg-washington卡分类测试)。一旦完成，参与者就随8盎司的水摄入安慰剂或200mg的副黄嘌呤(wgi，tx，usa)。参与者在摄入补充剂后1、2、3、4、5和6小时重复认知功能测试。一周后，参与者在消耗其它治疗的同时重复实验。
86.使用体重作为协变量，采用重复测量通过一般线性模型多变量和单变量分析对数据进行分析。安慰剂(pla)和副黄嘌呤(prx)的数据以平均值
±
标准偏差表示。列出了时间(t)、体重
×
时间(w
×
t)以及组
×
时间(g
×
t)相互作用效应的greenhouse-geisser单变量p水平。成对比较由以下的上标指示：(与基线值的差异)；*＝0.5《p《0.10(与基线的差异)；a＝p《0.5(组之间的差异)；b＝0.5《p《0.10(组之间的差异)。0.01-0.5的eta2值被认为小，0.6-0.13为中等，并且》0.14被认为大。
87.berg-washington卡分类任务测试
88.berg-washington卡分类任务测试是基本认知灵活性或者旧/新规则变化之间的定势转换的测试。该测试涉及推理、学习、执行控制和注意力转移。它对于不能转换定势特别敏感。错误较少意味着个体能够以较高能力识别和“转换”至新规则。该测试涉及推理、学习、执行控制和注意力转移。
89.总之，副黄嘌呤组的正确应答多5.3％(安慰剂102.5vs.副黄嘌呤97.3)且错误少23.7％(安慰剂23.6vs.副黄嘌呤18.0)。根据基线值的差异进行调整，副黄嘌呤施用导致正确应答多150％(安慰剂1.0vs.副黄嘌呤2.5)且错误少600％(安慰剂0.3vs.副黄嘌呤-1.5)。观察不同时间点(0-6小时)的个体结果，副黄嘌呤施用即使在6小时后也导致改善(安慰剂+1.9错误，-1.5正确答案vs.副黄嘌呤-0.6错误，+1.9正确答案)，指示了副黄嘌呤的长而持久的益处。
90.在berg-washington卡分类任务测试(bcst)中，副黄嘌呤显著增加了正确答案的数量，同时减少了错误的数量。副黄嘌呤增加了认知灵活性或者旧/新规则变化之间的定势转换。
91.图1-4显示bcst测试结果的各种图：图1显示在第2和4小时，副黄嘌呤相对于基线显著地(p《0.5)增加了正确应答的数量，并且显示第4小时组之间的趋势(p《0.1)；图2显示在第6小时，与基线相比，副黄嘌呤显示出错误减少的趋势(p《0.1)；图3显示出没有显著的时间或治疗之间的效应，然而副黄嘌呤似乎更大程度地维持pebl；并且图4显示在第6小时，副黄嘌呤显示出组间错误减少的趋势(p《0.1)。
92.表4：bcst测试的结果
[0093][0094]
安慰剂(pla)和副黄嘌呤(prx)的数据以平均值
±
标准偏差表示。列出了时间(t)、体重
×
时间(w
×
t)以及组
×
时间(g
×
t)相互作用效应的greenhouse-geisser单变量p水平。成对比较由以下的上标指示：(与基线值的差异)；*＝0.5《p《0.10(与基线的差异)；a＝p《0.5(组之间的差异)；b＝0.5《p《0.10(组之间的差异)。
[0095]
是否法测试
[0096]
这是持续注意力和应答控制(即，注意力/抑制)的测试。较低的应答时间表示更好的集中注意力的能力和抑制控制。
[0097]
与安慰剂相比，副黄嘌呤组中的平均正确应答高1.1％(安慰剂91.5％vs.副黄嘌呤92.5％)，其中与基线相比，安慰剂组中的正确应答降低1.4％而副黄嘌呤降低0.5％。平均应答时间在副黄嘌呤组中无变化(-0.3％)，然而，在安慰剂组中下降3.5％。较低的应答时间表示更好的集中注意力的能力和抑制控制。
[0098]
就以下项而言，与安慰剂相比，副黄嘌呤施用经由维持注意力和抑制控制导致预防精神疲劳：
[0099]
o第1轮应答时间-条件r均值
[0100]
o第2轮应答时间-条件p均值
[0101]
o平均应答时间均值r1和t2试验
[0102]
在是否法测试中，与pla相比，急性副黄嘌呤补充导致了更快的正确应答的应答时间(显示较小的精神疲劳)。此外，副黄嘌呤维持正确答案的百分比，而安慰剂显示正确答案的显著减少。副黄嘌呤增加了持续注意力和应答控制的能力。
[0103]
图5-10显示是否法测试结果的各种图：图5显示安慰剂显著地减少正确应答的数量(第3小时，p《0.5)；图6显示随时间推移或治疗之间没有显著的差异；图7显示在第1轮测试期间，与pla相比，副黄嘌呤随时间推移更好地维持平均应答时间；图8显示在第2轮测试期间，与pla相比，副黄嘌呤随时间推移更好地维持平均应答时间；图9显示在第2轮测试期间，与pla相比，副黄嘌呤随时间推移未显著更好地维持平均应答时间；以及图10显示安慰剂组中的平均应答时间显著减少，而副黄嘌呤随时间推移维持平均应答时间(第1轮+第2轮)(即，显示较小疲劳)。
[0104]
表2：是否法测试的结果
[0105][0106]
安慰剂(pla)和副黄嘌呤(prx)的数据以平均值
±
标准偏差表示。列出了时间(t)、体重
×
时间(w
×
t)以及组
×
时间(g
×
t)相互作用效应的greenhouse-geisser单变量p水平。成对比较由以下的上标指示：(与基线值的差异)；*＝0.5《p《0.10(与基线的差异)；a＝p《0.5(组之间的差异)；b＝0.5《p《0.10(组之间的差异)。
[0107]
警觉性
[0108]
精神运动警觉性任务测试是持续注意力、反应计时任务，它测量了参与者对视觉刺激做出应答的速度。尤其是在这样许多测试中维持的较低反应时间表示能够更好地维持注意力。
[0109]
副黄嘌呤对警觉性任务测试中的平均反应时间没有影响。
[0110]
在测量人保持深切警觉的能力的警觉性任务测试中，急性补充副黄嘌呤导致持续注意力(维持反应时间，预防精神疲劳)。相比之下，安慰剂显示出显著减少的反应时间(总体3和6小时)。
[0111]
图11-14显示警觉性测试结果的各种图：图11显示与pla治疗中显著更快的反应时间相比，副黄嘌呤维持反应时间；图12显示出没有显著的时间或治疗之间的差异；图13显示在pla治疗中反应时间随时间推移增加，但在副黄嘌呤治疗中得以维持(即较小疲劳)；并且图14显示在pla治疗中反应时间随时间推移增加(在第3和6小时显示出相对基线的趋势，p《0.1)，但在副黄嘌呤治疗中得以维持(即，较小疲劳)。
[0112]
表3：警觉性测试的结果
[0113][0114]
安慰剂(pla)和副黄嘌呤(prx)的数据以平均值
±
标准偏差表示。列出了时间(t)、体重
×
时间(w
×
t)以及组
×
时间(g
×
t)相互作用效应的greenhouse-geisser单变量p水平。成对比较由以下的上标指示：(与基线值的差异)；*＝0.5《p《0.10(与基线的差异)；a＝p《0.5(组之间的差异)；b＝0.5《p《0.10(组之间的差异)。
[0115]
sternberg
[0116]
这是工作记忆(利用短期记忆的能力)的测试。较低的反应时间意味着参与者可以更快地提取他们的工作记忆。sternberg任务测试是用于研究涉及认知控制过程的短期/工作记忆(stm/wm)的广泛使用的范例。
[0117]
总之，与基线相比，在sternberg测试中，副黄嘌呤使平均应答时间减少3.9％(更快)，而安慰剂组快2.7％。在sternberg测试的一项测量中，副黄嘌呤显著增加短期/工作记忆(6个字母长度，在4和5小时后的“是”反应时间，见图21)。随着列表长度的增加，探究判断变得准确度较低且较慢，这指示短期记忆和工作记忆的需求增加。
[0118]
图15-20显示sternberg测试结果的各种图：图15显示副黄嘌呤显示在第3、4和5小时反应时间改善的趋势，而安慰剂在第4和5小时改善反应时间(p《0.1)；图16显示随时间推移或治疗之间没有显著的差异；图17显示随时间推移或治疗之间没有显著的差异，其中副黄嘌呤在3-5小时期间显示出较大的改善；图18显示副黄嘌呤和安慰剂显著地改善反应时间；图19显示随时间推移或治疗之间没有显著的差异，其中副黄嘌呤在3-6小时期间显示出较大的改善；并且图20显示在较晚的时间点(第4和5小时)，副黄嘌呤改善了“是”反应时间，而安慰剂治疗却没有。
[0119]
表4：sternberg测试的结果
[0120][0121]
安慰剂(pla)和副黄嘌呤(prx)的数据以平均值
±
标准偏差表示。列出了时间(t)、体重
×
时间(w
×
t)以及组
×
时间(g
×
t)相互作用效应的greenhouse-geisser单变量p水平。成对比较由以下的上标指示：(与基线值的差异)；*＝0.5《p《0.10(与基线的差异)；a＝p《0.5(组之间的差异)；b＝0.5《p《0.10(组之间的差异)。
[0122]
毒性为了评估副黄嘌呤与咖啡因及其它咖啡因代谢物之间的相对毒性，进行了毒理学研究并测定ld
50
。副黄嘌呤的ld
50
为1601mg/kg体重。相比之下，咖啡因的ld
50
为192mg/kg，表明咖啡因比单独的副黄嘌呤具有显著更高的毒性水平。此外，咖啡因代谢物可可碱和茶碱的ld
50
分别为1265mg/kg和225mg/kg。总而言之，这些结果指示，副黄嘌呤具有比咖啡因或它的其它主要代谢物显著优越的安全特性。
[0123]
味道
[0124]
为了评估副黄嘌呤相对于甲基大果咖啡碱、大果咖啡碱和苦茶碱(theacrine)的适口性，进行了一系列味道盲测。在味道盲测之前训练个体，以辨别味道并使用图21所示的量表。给予个体如图22所示的溶液a和c，并告知其苦味评分(溶液a＝3，溶液c＝10)。然后给予个体溶液b，并讨论一致性评分。
[0125]
在训练期的期间，向个体施用溶液a和c用于记忆，然后对溶液b评分以记忆量表。然后给予个体各种咖啡因浓度的溶液以进一步记忆量表。
[0126]
在完成四个训练期后，向个体施用味道盲测，其中个体根据咖啡因溶液建立的量表对四种产品溶液——溶液l(大果咖啡碱)、溶液p(副黄嘌呤)、溶液t(苦茶碱)和溶液m(甲
基大果咖啡碱)的苦味进行评分。每种溶液以163mg/473ml的浓度施用，如图22所示。
[0127]
盲法且以随机顺序向个体施用溶液l、p、t和m，并且根据咖啡因溶液建立的量表对每种溶液进行评分。图23和24显示评分的结果，显示出品尝者将副黄嘌呤评为与相等浓度的甲基大果咖啡碱、大果咖啡碱和苦茶碱的溶液相比苦味显著更小。进一步，来自品尝者的评论在图25中有注释。
[0128]
锻炼前副黄嘌呤
[0129]
向健康个体施用副黄嘌呤并要求报告其体验。个体报告如下。
[0130]
男性，46岁，每周锻炼4-5次，在锻炼前使用咖啡或能量饮料，并且可能在下午使用咖啡、能量饮料或无糖汽水。个体报告：“我喜欢它
……
比我依赖的咖啡因要好得多。它给人不一样的感觉。描述它的最好方式是我感到更快乐、更美好、更多的精力且注意力集中，而没有“亢奋”或“眩晕”或“焦虑”，仅仅是完全的精力。我确实对它这样感觉”。
[0131]
男性，38岁，喜欢益智产品，如吡拉西坦、α-gpc、甘氨酸乙酯(noopept)，并且具有大量使用健脑制剂的经历。个体报告：“我很惊讶。我单独试用了它，它很棒
……
我喜欢它，但它甚至更好
……
就像与我的益智药以协同的方式。我被打动了。请告诉我何时可购买。”[0132]
女性，44岁，每周打两次沙滩排球的护士。个体报告：“我喜欢这个。它感觉有些不同于我常用的咖啡因来源。我有完全的精力，但没有压力或亢奋(stimmed)。我睡得也很好。有时咖啡因确实干扰我的睡眠质量并使我在夜间醒来数次。”[0133]
女性，19岁，大学生，活跃，排球运动员。个体报告：“我感觉到了。我喜欢它。我想要它。很纯粹的。总之，它是有效的。我不喜欢高咖啡因，因为那只会让我感到糟糕。这个很不错”。
[0134]
尽管已经参考优选的实施方案描述了本公开，但是本领域的技术人员会认识到，在不脱离所公开的设备、系统和方法的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做出改变。
[0135]
尽管已经参考优选的实施方案描述了本公开，但是本领域的技术人员会认识到，在不脱离所公开的设备、系统和方法的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做出改变。