技术特征：
1.一种具有式(i)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：
‑‑‑
表示单键或双键；r1为-h、-ch3或-f；r2为-h、-ch3或-f；或者r1和r2与它们所连接的c原子一起形成c
3-6
元碳环；r
i1
为-cl、-f、-cn、-ch3、-ch2f、-chf2或-cf3；r
i2
为-h或-f；并且r
b
为-ch＝ch2、-c≡ch或-c≡c-ch3；并且其中当r
i1
为-ch3时，r1和r2中的至少一者为-ch3或-f。2.根据权利要求1所述的化合物，其中
‑‑‑
表示单键。3.根据权利要求1所述的化合物，其中
‑‑‑
表示双键。4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为-h，并且r2为-h。5.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为-h，并且r2为-f。6.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为-ch3，并且r2为-ch3。7.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r2与它们所连接的c原子一起形成c
3-6
元碳环。8.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r2与它们所连接的c原子一起形成环丙基环。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r
i2
为-h。10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r
i2
为-f。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r
b
为-ch＝ch2。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r
b
为-c≡ch。13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r
b
为-c≡c-ch3。14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
‑‑‑
表示单键；r
i2
为-h；r1为-h；并且r2为-h。15.根据权利要求14所述的化合物，其中r
i1
为-cl。16.根据权利要求1所述的化合物，其中：
‑‑‑
表示单键；r
i2
为-f；r1为-h；并且r2为-h。17.根据权利要求16所述的化合物，其中r
i1
为-cl。18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(i-s)或(i-r)的结构：19.一种具有表1中所列的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。20.一种具有表2中所列的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。21.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。23.根据权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。24.一种抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物接触。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述蛋白激酶是btk。26.一种用于治疗btk依赖性病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述btk依赖性病症是原发性cns淋巴瘤。28.根据权利要求26所述的方法，其中所述btk依赖性病症是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病是荨麻疹。31.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物在制造药物中的用途。32.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性
疾病或血栓栓塞性疾病。33.根据权利要求32所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。34.根据权利要求32所述的用途，其中所述炎性疾病是荨麻疹。35.一种具有式(ii)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：r
ii1
为cl、f、-ch2f、-chf2、-cf3或-cn；r
ii2
为h或f；r3为h、me或环丙基；x为-ch2ch
2-或-cr
x1
r
x2-；r
x1
为h、f或me；r
x2
为h、f或me；或者r
x1
和r
x2
与它们所连接的c原子一起形成c
3-6
元碳环；或者r
x1
为h，并且r
x2
和r3一起形成亚烷基桥；并且r
b
为-ch＝ch2、-c≡ch或-c≡c-ch3。36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r3为h。37.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r3为me。38.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-ch
2-。39.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-ch2ch
2-。40.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-cr
x1
r
x2-，并且r
x1
为h，并且r
x2
为f。41.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-cr
x1
r
x2-，并且r
x1
和r
x2
与它们所连接的c原子一起形成c
3-6
元碳环。42.根据权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构
体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
x1
和r
x2
与它们所连接的c原子一起形成环丙基环。43.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-cr
x1
r
x2-，并且r
x1
为h，并且r
x2
和r1一起形成亚烷基桥。44.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
x2
和r3一起形成亚甲基桥。45.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
ii1
为cl、f或-cn。46.根据权利要求35至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
ii1
为-ch2f、-chf2或-cf3。47.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
ii2
为h。48.根据权利要求35至46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
ii2
为f。49.根据权利要求35至48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
b
为-ch＝ch2。50.根据权利要求35至48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
b
为-c≡ch。51.根据权利要求35至48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r
b
为-c≡c-ch3。52.根据权利要求35至51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其包括两种异构体。53.根据权利要求35至51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其包括两种阻转异构体。54.根据权利要求35至51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其包括两种阻转异构体的外消旋混合物。55.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物具有式(ii-a)或(ii-b)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。56.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
57.一种具有表3中所列的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。58.一种根据权利要求35至57中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。59.一种根据权利要求35至57中任一项所述的化合物的异构体或外消旋体。60.一种根据权利要求35至57中任一项所述的化合物的阻转异构体。61.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求35至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。62.根据权利要求61所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。63.一种抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的根据权利要求35至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物接触。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述蛋白激酶是btk。65.一种用于治疗btk依赖性病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求35至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述btk依赖性病症是原发性cns淋巴瘤。67.根据权利要求65所述的方法，其中所述btk依赖性病症是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关
节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。69.根据权利要求67所述的方法，其中所述炎性疾病是荨麻疹。70.根据权利要求35至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物在制造药物中的用途。71.根据权利要求70所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。72.根据权利要求71所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。73.根据权利要求71所述的用途，其中所述炎性疾病是荨麻疹。74.一种具有式(iii)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：z为-ch
2-、-chme-或键；y为-chr
4-或键；r4为h、f或oh；r5为h、f或me；r6为h或me；r7为h或me；r8为h；或者r5和r7合在一起形成5元或6元杂环；或者r6和r7合在一起形成4元、5元或6元杂环；或者r8和r7合在一起形成5元或6元杂环；a为0、1或2；r
iii1
为cl、f、-ch2f、-chf2、-cf3或-cn；或者当r4为f或oh时，或者当r5为f时，或者当r5和r7或r8和r7合在一起形成5元或6元杂环时，或者当r6和r7合在一起形成4元、5元或6元杂环时，r
iii1
为-ch3；r
iii2
为h或f；并且r
b
为-ch＝ch2、-c≡ch或-c≡c-ch3。75.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中z为键，y为键，并且所述化合物具有式(iv)的结构：
76.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中z为-ch
2-，y为键，并且所述化合物具有式(v-a)的结构：77.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中x为-ch
2-，y为-chr
4-，r4为h，并且所述化合物具有式(vi-a-1)的结构：78.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r7和r8合在一起形成5元杂环，并且所述化合物具有式(vii-a)、式(vii-b)或式(vii-c)中的一者的结构：
79.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r7和r8合在一起形成6元杂环，并且所述化合物具有式(viii-a)、式(viii-b)或式(viii-c)中的一者的结构：80.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r6和r7合在一起形成4元杂环，并且所述化合物具有式(ix-a)或式(ix-b)中的一者的结构：81.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r5和r7合在一起形成5元杂环，并且所述化合物具有式(x-a)、式(x-b)或式(x-c)中的一者的结构：
82.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中r5和r7合在一起形成6元杂环，并且所述化合物具有式(xi-a)、式(xi-b)或式(xi-c)中的一者的结构：83.根据权利要求74和78至82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中z为-ch
2-。84.根据权利要求74和78至82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中z为键。85.一种具有表4中所列结构之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。86.根据权利要求74至85中任一项所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。87.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求74至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。88.一种抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的根据权利要求74至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物接触。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述蛋白激酶是btk。90.一种用于治疗btk依赖性病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有
效量的根据权利要求74至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物。91.根据权利要求90所述的方法，其中所述btk依赖性病症是原发性cns淋巴瘤。92.根据权利要求90所述的方法，其中所述btk依赖性病症是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。93.根据权利要求92所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。94.根据权利要求92所述的方法，其中所述炎性疾病是荨麻疹。95.根据权利要求74至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物在制造药物中的用途。96.根据权利要求95所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或血栓栓塞性疾病。97.根据权利要求96所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、干燥综合征或系统性红斑狼疮。98.根据权利要求96所述的用途，其中所述炎性疾病是荨麻疹。
技术总结
本文公开了作为蛋白激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的1H-吲哚-7-甲酰胺衍生物、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及此类蛋白激酶抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。具体地，本发明涉及选择性BTK抑制剂。本发明涉及选择性BTK抑制剂。
技术研发人员：克雷格
受保护的技术使用者：GB005股份有限公司
技术研发日：2021.06.02
技术公布日：2023/3/28