用于用奥瑞珠单抗治疗多发性硬化症的方法与流程

本发明涉及治疗患者的多发性硬化症(ms)的方法，以及包含关于此类用途的说明书的制品。

背景技术：

1、多发性硬化症(ms)是一种慢性、炎性、脱髓鞘性和退行性中枢神经系统(cns)疾病，其影响美国约90万人(wallin等人(2019)neurology.92:e1029-40)和全世界230万人(gbd 2016 multiple sclerosis collaborators.(2019)lancet.18:269-85)。它主要是一种青壮年疾病，70％至80％的患者发病(即，最初向医师展现出临床表现)年龄在20岁与40岁之间(anderson等人(1992)ann neurol 31:333-336；noonan等人(2002)neurology.58:136-138)，并且具有受表型影响的性别倾向，大约高达64％至70％的确诊患者为女性。

2、ms分为三种临床表型：复发缓解型(rrms)、继发进展型(spms)和原发进展型(lublin等人(2014)neurology.83:278-86)。这三种表型基于存在或不存在疾病活动(由临床复发和/或磁共振成像(mri)扫描上所谓的活动性病灶的存在来定义)进一步细分为活动性形式和非活动性形式。活动性mri病灶为t1加权扫描(t1gd+)上的钆增强病灶或新发t2加权病灶/扩大的t2加权病灶。复发性ms(rms)形式包括rrms和活动性spms，并且进展型ms(pms)形式构成非活动性spms和ppms。

3、迄今为止已有的证据表明，尽管该疾病的临床表现存在潜在的异质性，但ppms、spms和rrms属于同一疾病谱，并且导致复发/疾病活动和进展生物学的病理机制在整个ms谱中基本上相同(lassmann(2018)cold spring harb perspect med.8(3):a028936)。尽管与疾病进展相关联的机制被假定为自疾病发作起即存在(cree等人(2019)curr opinneurol.32:365-77)，但临床残疾进展通常出现在患者病程的后期很可能是由于患者的脑储备程度。与ms残疾进展相关联的症状恶化导致患者的运动和感觉功能缓慢、隐匿地丧失，以及认知减退和自主神经功能障碍。

4、在ms谱中的残疾进展可能由于两种并行炎症机制而发生：急性炎症和慢性区室性炎症。

5、可在mri扫描中观察到急性炎症(表现为t1gd+病灶或新发t2病灶/扩大的t2病灶)并且在临床上表现为复发，其还可能由于复发恢复不完全而导致残疾逐渐恶化。在病理生理学上，复发型ms(即rms)与局灶性t细胞和b细胞侵袭相关联，伴随有引起白质中典型的活动性脱髓鞘斑块的血脑屏障渗漏。但是，rms也具有进展生物学/慢性区室性炎症的迹象。

6、与这些急性炎症过程相比，慢性区室性炎症是导致残疾恶化的原因，其独立于复发或放射学疾病活动而发生并且特征在于脱髓鞘和轴突丧失(进展生物学)。进展型ms(即，pms)与t细胞和b细胞在脑结缔组织空间中的慢性缓慢积累相关联，不伴有血脑屏障泄漏。大脑和小脑皮质中存在典型的软膜下脱髓鞘病灶，伴随有白质中已有病灶的缓慢扩大以及正常出现的白质或灰质中的弥漫性慢性炎症。

7、尽管目前有许多药物针对与复发和复发相关恶化相关联的急性炎症机制，但迄今为止，仅有奥瑞珠单抗适用于ppms(注：奥瑞珠单抗在一些国家/地区仅获批用于活动性ppms[appms])。因此，所有形式的ms中残疾进展的显著特征仍有待进一步解决，并且能够阻止或延迟ms疾病进展的治疗代表了迫切未满足的医疗需求。

8、本文引用的所有参考文献全文以引用方式并入。

技术实现思路

1、在一些实施例中，提供了一种治疗患者的多发性硬化症的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗cd20抗体以提供约1.2克的初始抗cd20抗体剂量以及随后约1.2克的第二抗cd20抗体剂量，该第二剂量直到初始剂量后约24周才提供，其中抗cd20抗体包含：vh结构域，其包含seq id no:8所示的氨基酸序列；vl结构域，其包含seq id no:7所示的氨基酸序列；和人igg1恒定区，并且其中患者在接受第一抗cd20抗体剂量时的体重小于约75kg。

2、在一些实施例中，提供了一种治疗患者的多发性硬化症的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗cd20抗体以提供约1.2克的初始抗cd20抗体剂量以及随后约1.2克的第二抗cd20抗体剂量，该第二剂量直到初始剂量后约6个月才提供，其中抗cd20抗体包含：vh结构域，其包含seq id no:8所示的氨基酸序列；vl结构域，其包含seq id no:7所示的氨基酸序列；和人igg1恒定区，并且其中患者在接受第一抗cd20抗体剂量时的体重小于约75kg。

3、在一些实施例中，初始抗cd20抗体剂量包括抗cd20抗体的第一次静脉内(iv)输注和第二次iv输注，其中抗cd20抗体的第一次iv输注和第二次iv输注各自为约0.6克。在一些实施例中，初始抗cd20抗体剂量包括抗cd20抗体的单次iv输注，其中抗cd20抗体的单次iv输注为约1.2克。在一些实施例中，第二抗cd20剂量包括抗cd20抗体的单次iv输注，其中抗cd20抗体的单次iv输注为约1.2克。

4、在一些实施例中，提供了一种治疗患者的多发性硬化症的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗cd20抗体以提供约1.8克的初始抗cd20抗体剂量以及随后约1.8克的第二抗cd20抗体剂量，该第二剂量直到初始剂量后约24周才提供，其中抗cd20抗体包含：vh结构域，其包含seq id no:8所示的氨基酸；vl结构域，其包含seq id no:7所示的氨基酸序列；和人igg1恒定区，并且其中患者在接受第一抗cd20抗体剂量时的体重为约75kg或更大。

5、在一些实施例中，提供了一种治疗患者的多发性硬化症的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗cd20抗体以提供约1.8克的初始抗cd20抗体剂量以及随后约1.8克的第二抗cd20抗体剂量，该第二剂量直到初始剂量后约6个月才提供，其中抗cd20抗体包含：vh结构域，其包含seq id no:8所示的氨基酸；vl结构域，其包含seq id no:7所示的氨基酸序列；和人igg1恒定区，并且其中患者在接受第一抗cd20抗体剂量时的体重为约75kg或更大。

6、在一些实施例中，初始抗cd20抗体剂量包括抗cd20抗体的第一次静脉内(iv)输注和第二次iv输注，其中抗cd20抗体的第一次iv输注和第二次iv输注各自为约0.9克。在一些实施例中，初始抗cd20抗体剂量包括抗cd20抗体的单次iv输注，其中抗cd20抗体的单次iv输注为约1.8克。在一些实施例中，第二抗cd20抗体剂量包括抗cd20抗体的单次iv输注，其中抗cd20抗体的单次iv输注为约1.8克。

7、在一些实施例中，从施用第一次iv输注之时起约3天至17天后施用第二次iv输注。在一些实施例中，从施用第一次iv输注之时起约6天至16天后施用第二次iv输注。在一些实施例中，从施用第一次iv输注之时起约13天至16天后施用第二次iv输注。在一些实施例中，从施用第一次iv输注之时起14天后施用第二次iv输注。在一些实施例中，从施用第一次iv输注之时起两周施用第二次iv输注。

8、在一些实施例中，该方法进一步包括提供第三抗cd20抗体剂量。在一些实施例中，第三抗cd20抗体剂量在第二剂量后约24周提供。在一些实施例中，第三抗cd20抗体剂量在第二剂量后约6个月提供。在一些实施例中，该方法进一步包括提供第四抗cd20抗体剂量。在一些实施例中，第四抗cd20抗体剂量在第三剂量后约24周提供。在一些实施例中，第四抗cd20抗体剂量在第三剂量后约6个月提供。在一些实施例中，该方法进一步包括提供第五抗cd20抗体剂量。在一些实施例中，第五抗cd20抗体剂量在第四剂量后约24周提供。在一些实施例中，第五抗cd20抗体剂量在第四剂量后约6个月提供。在一些实施例中，以约24周的间隔施用第五抗cd20抗体剂量之后的后续抗cd20抗体剂量。在一些实施例中，以约6个月的间隔施用第五抗cd20抗体剂量之后的后续抗cd20抗体剂量。

9、在一些实施例中，抗cd20抗体包含：轻链，其包含seq id no:9的氨基酸序列；和重链，其包含seq id no:11的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd20抗体为奥瑞珠单抗。

10、在一些实施例中，多发性硬化症为复发多发性硬化症(rms)。在一些实施例中，患者患有rms，并且治疗引起12周复合确认残疾进展(ccdp 12)的风险降低。在一些实施例中，患者患有rms，并且治疗引起以下项中的一者或多者：(a)24周ccdp发作所需时间增加；(b)12周确认残疾进展(cdp)发作所需时间增加；(c)24周cdp发作所需时间增加；(d)在12周确认定时25英尺行走测试(t25fwt)中，结果增加>20％所需时间增加；(e)在24周确认t25fwt中，结果增加>20％所需时间增加；(f)在治疗24周、48周、72周、96周和120周后，总脑容量百分比变化减小；以及(g)在符号数字模式测试(sdmt)中，12周确认4分恶化所需时间增加。在一些实施例中，患者患有rms，并且治疗引起以下项中的一者或多者：(a)扩展残疾状况量表(edss)评分减小或无变化；(b)在12周确认9孔柱测试(9-hpt)中，结果增加>20％所需时间增加；(c)在24周确认9-hpt中，结果增加>20％所需时间增加；(d)ccdp 12发作和独立于复发的ccdp单独分量进展所需时间增加；(e)新发t1低信号病灶减少；(f)t1低信号病灶体积减小；(g)脊髓体积损失减小；(h)年复发率(arr)降低；(i)12周确认复发相关恶化(raw)和单独分量发作所需时间增加；(j)治疗期间新发或扩大的t2病灶数量减少；以及(k)治疗期间t1 gd+染色病灶数量减少。

11、在一些实施例中，多发性硬化症为原发进展型多发性硬化症(ppms)。在一些实施例中，患者患有ppms，并且治疗引起12周复合确认残疾进展(ccdp 12)的风险降低。在一些实施例中，患者患有ppms，并且治疗引起以下项中的一者或多者：(a)24周ccdp发作所需时间增加；(b)12周确认残疾进展(cdp)发作所需时间增加；(c)24周cdp发作所需时间增加；(d)在12周确认定时25英尺行走测试(t25fwt)中，结果增加>20％所需时间增加；(e)在24周确认t25fwt中，结果增加>20％所需时间增加；(f)在12周确认9孔柱测试(9-hpt)中，结果增加>20％所需时间增加；(g)在24周确认9-hpt中，结果增加>20％所需时间增加；(h)在第二抗cd20抗体剂量后的治疗期间，总脑容量损失减少；以及(i)在符号数字模式测试(sdmt)中，12周确认4分恶化所需时间增加。在一些实施例中，患者患有ppms，并且治疗引起以下项中的一者或多者：(a)扩展残疾状况量表(edss)评分减小或无变化；(b)新发t1低信号病灶减少；(c)t1低信号病灶体积减小；(d)脊髓体积损失减小；(e)治疗期间新发或扩大的t2病灶数量减少；以及(f)治疗期间t1 gd+染色病灶数量减少。

12、在一些实施例中，将第二药物与初始抗cd20抗体剂量或后续抗cd20抗体剂量一起施用于患者，其中抗cd20抗体为第一药物。在一些实施例中，第二药物选自由以下项组成的组：干扰素、醋酸格拉替雷、细胞毒性剂、化疗剂、米托蒽醌、甲氨蝶呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、丙种球蛋白、campath、抗cd4、克拉屈滨、皮质类固醇、吗替麦考酚酯(mmf)、环孢菌素、他汀类降胆固醇药物、雌二醇、睾酮；激素替代药物、tnf抑制剂、缓解病情抗风湿药(dmard)、非甾体类抗炎药(nsaid)、左旋甲状腺素、环孢菌素a、生长抑素类似物、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、抗代谢物、免疫抑制剂、整合素拮抗剂或抗体、lfa-1抗体、依法利珠单抗、α4整合素抗体、那他珠单抗和另一种b细胞表面标记物抗体。在一些实施例中，患者先前从未用抗cd20抗体治疗。在一些实施例中，患者接受过用抗cd20抗体的在先治疗。在一些实施例中，抗cd20抗体为施用于患者以治疗多发性硬化症的唯一药物。

13、在一些实施例中，提供了一种制品，该制品包括：(a)包含抗cd20抗体的容器，该抗cd20抗体包含：vh结构域，其包含seq id no:8所示的氨基酸；vl结构域，其包含seq id no:7所示的氨基酸序列；和人igg1恒定区；以及(b)包装插页，其包含关于根据前述权利要求中任一项所述治疗患者的多发性硬化症的说明书。

14、应了解，本文所描述的各种实施例的一种、一些或所有特性可组合形成本发明的其它实施例。