背景技术：
：：1、胆管癌(cca)是从胆管引起的侵袭性肿瘤，其治疗选择有限且总生存不佳。成纤维细胞生长因子受体(fgfr)途径牵涉到细胞生存和分化所需的细胞过程中，且异常fgfr信号传导可导致致癌改变。近年来，已经发现fgfr2基因融合物与cca相关联。据此，抑制fgfr的药剂可能有用于cca的治疗。2、拮抗性抗体的研发代表了一种具有显著临床潜能的治疗性策略。然而，在实现临床功效方面仍具有挑战。双特异性和双互补位抗体代表了一类新兴药物分子，相对于它们的单特异性对应物，这类新兴药物分子能够实现独特的作用机制。双特异性抗体为包括两个fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合不同的抗原。杵-入-臼技术已经用来驱动双特异性抗体向着异源二聚体形成而组装。双互补位抗体为包括两个fab可变结构域的单个分子，每个可变结构域结合单个抗原上的不同表位。很多双价抗体用作激动剂。针对fgfr2受体的拮抗性双互补位抗体将会为cca的治疗提供重要的治疗剂，并且此类药剂是亟需的。技术实现思路1、本文提出特异性地结合并抑制fgf受体(例如，fgfr2)的拮抗性双互补位抗体以及使用此类抗体来治疗癌症(包括胆管癌(cca))的方法。2、一方面，提供一种多肽，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述多肽含有抗fgfr2抗体的两个抗原结合片段。在一个实施方案中，抗fgfr2抗体是m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21和12433中的任何一者或多者。3、另一方面，提供一种双互补位抗体，其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)的细胞外结构域中的两个表位，其中所述双互补位抗体含有抗体的抗原结合片段，所述抗体选自m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21和12433中的一者或多者。4、另一方面，提供一种抑制赘生性细胞的增殖或降低其生存率的方法，其中所述方法涉及使所述细胞与有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体接触，从而抑制增殖或降低活力。在一个实施方案中，多肽或抗体诱导赘生性细胞的细胞死亡。在另一实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(cca)细胞。在另一实施方案中，细胞是体外的或体内的。5、另一方面，提供一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述方法包括向受试者给药有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体，从而治疗所述癌症。在一个实施方案中，赘生性细胞是胆管癌(cca)细胞。6、另一方面，提供一种治疗受试者的胆管癌的方法，其中所述方法涉及向受试者给药有效量的双互补位抗体，所述双互补位抗体含有选自由m048-d01、gal-fr23、10164、2b1.3.12、gal-fr21或12433所组成的组的抗原结合片段。在所述方法的一个实施方案中，向受试者给药有效量的双互补位抗体，所述双互补位抗体包含抗体m048-d01和抗体12433的fgfr2抗原结合片段；或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段；或hugal-fr21和抗体12433的抗原结合片段；或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段；或抗体m048-d01和抗体12433的抗原结合片段；或抗体2b 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段；或抗体2b1.3.12和抗体12433的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体2b1.3.12的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段。在一实施方案中，受试者的细胞包含fgfr2融合物。在一种实施方案中，fgfr2融合物是fgfr2-phgdh或fgfr2-bicc1。在所述方法的实施方案中，所述双互补位抗体与fgfr2的结合具有约7.7e-09至约9.1e-10的kd。7、另一方面，提供一种分离的核酸分子，其编码任何前述方面所述的多肽或抗体。8、另一方面，提供一种含有核酸分子的载体，所述核酸分子编码任何前述方面所述的多肽或抗体。在一个实施方案中，载体是慢病毒载体。在另一实施方案中，表达载体是病毒或非病毒表达载体。在另一实施方案中，表达载体编码可操作地链接至多肽或抗体的亲和力标签或可检测的氨基酸序列。9、在另一方面，提供一种宿主细胞，其含有任何前述方面所述的载体。10、另一方面，提供一种药物组合物，其包含处于药学上可接受的赋形剂中的有效量的任何前述方面所述的多肽或抗体或其片段。11、另一方面，提供一种治疗受试者的胆管癌的方法，其中所述方法包括向受试者给药有效量的任何前述方面所述的抗体和有效量的培米替尼(pemigatinib)或nvp-bgj398。12、在任何上述方面或任何其他方面和/或如本文所述的其实施方案的多个实施方案中，多肽或抗体含有所述抗体的一个或多个互补决定区。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，多肽或抗体含有重链可变结构域(vh)或轻链可变结构域(vl)。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合fgfr2信号肽(sp)或免疫球蛋白样结构域igi、igii或igiii。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域igi、igii或igiii。在任何上述方面的特定实施方案中，抗体结合sp和igi、sp和igii、sp和igiii、sp和igii+igiii、igi和igii、igi和igiii、igi和igii+igiii、igii和igiii、igii和igii+igiii、或igiii和igii+igiii。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域的两个片段，其中所述片段源自igi和igii、igi和igiii、或者igii和igiii。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域igi、igii或igiii的两个片段。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽结合阻断配体与fgfr2的结合。在任何上述方面或如本文所述的任何其他方面的多个实施方案中，抗体或多肽结合降低fgfr2活性。在另一实施方案中，抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少85％氨基酸序列一致性。在另一实施方案中，抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少90％氨基酸序列一致性。在另一实施方案中，抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少95％氨基酸序列一致性。在另一实施方案中，抗原结合片段含有m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的互补决定区或基本上由所述互补决定区组成。在另一实施方案中，多肽包含亲和力标签。在另一实施方案中，多肽包含可检测的氨基酸序列。13、在其他实施方案中，上述方面和/或其实施方案的双互补位抗体包含抗体m048-d01和抗体12433的抗原结合片段；或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段；或hugal-fr21和抗体12433的抗原结合片段；或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段；或抗体m048-d01和抗体12433的抗原结合片段；或抗体2b 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段；或抗体2b 1.3.12和抗体12433的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体2b 1.3.12的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段。14、在其他实施方案中，任何上述方面和/或其实施方案的多肽或双互补位抗体与fgfr2的结合具有约7.7e-09至约9.1e-10的kd。在其他实施方案中，上述方面和/或其实施方案的多肽或双互补位抗体与fgfr2的结合具有选自约1.3e-09、7.7e-09、2.5e-10、3.7e-10、3.9e-10、4.2e-10、5.0e-10、5.3e-10、6.8e-10、7.7e-10、8.7e-10或9.1e-10的kd。15、在上述方面或其实施方案的其他实施方案中，双互补位抗体包含抗体hugal-fr21和抗体12433的fgfr2抗原结合片段；或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段；或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段，其抑制表达或过表达fgfr2融合物的细胞的生长。在一实施方案中，fgfr2融合物是fgfr1-phgdh。在上述方面或其实施方案的其他实施方案中，双互补位抗体包含抗体2b1.3.12和抗体10164的fgfr2抗原结合片段；或抗体2b 1.3.12和抗体12433的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体2b 1.3.12的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段；或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段，其抑制表达或过表达fgfr2融合物的细胞的生长。在一实施方案中，fgfr2融合物是fgfr2-bicc1。16、定义17、除非另做定义，否则本文使用的全部科技术语均具有本文所述的方面和实施方案所属领域技术人员通常理解的意义。下述参考文献向技术人员提供很多本文所述的方法和实施方案所用术语的一般定义：《微生物学和分子生物学词典(第二版)》(singleton等人,dictionary of microbiology and molecular biology(2nd ed.1994))；《剑桥科技词典》(he cambridge dictionary of science and technology(walker ed.,1988))；《遗传性专业词典(第五版)》(the glossary of genetics,5th ed.,r.rieger等人(eds.),springer verlag(1991))；以及《哈珀·柯林斯生物学词典》(hale&marham,the harpercollins dictionary of biology(1991))。如本文中所用，除非明确指定，否则下列术语具有其下方所述意义。18、“药剂”意为小分子化学化合物、蛋白质、核酸分子或其片段。在多个实施方案中，提供药剂(例如，双互补位抗体及其片段)，其结合并拮抗fgf受体(例如，fgfr2)。19、“缓解”意为减少、压制、衰减、消除、阻止疾病的发展或进展或令疾病的发展或进展稳定化。胆管癌是一种适用于使用本文所述双互补位抗体治疗的示例性疾病。20、如本文所用，术语“抗体”(ab)是指一种免疫球蛋白分子，其特异性地结合至特定抗原或具有与特定抗原的免疫学反应性，并且包括多克隆、单克隆、基因和分子工程改造的和其他修饰形式的抗体，包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、异源缀合物抗体(例如，双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体、双体抗体、三体抗体和四体抗体)和抗体的抗原结合片段，包括例如fab'、f(ab')2、fab、fv、rlgg和scfv片段。此外，除非另外指出，否则术语“单克隆抗体”(mab)意为包括完整分子以及能够特异性地结合至靶标蛋白的抗体片段(例如，fab和f(ab')2片段)两者。fab和f(ab')2片段缺乏完整抗体的fc片段，更快速地从动物循环中清除，并且可具有比完整抗体更非特异性的组织结合(见，wahl等人,j.nucl.med.24:316,1983；通过引用并入本文)。在一个实施方案中，抗体是双互补位抗体。下文定义的示例性抗体a至f可用于本文所述多个方面和实施方案中的方法中。不旨在限制，双特异性抗体提供如单个分子一样同步识别并结合至两种不同抗原或表位(抗原结构域)的能力。双互补位抗体构成双特异性抗体的子集，包含抗原结合物位点(互补位)，所述互补位提供识别并结合至相同靶抗原上的两个不同表位或抗原位点的能力。在一实施方案中，双互补位抗体的抗原结合结构域识别并结合相同靶抗原诸如受体上的独特的非重叠表位。在一实施方案中，受体是fgfr受体，例如，fgfr1、fgfr2、fgfr2αiiib、fgfr3和fgfr4。此类抗体作为有益治疗性抗体用于治疗疾病诸如cca是有优势的。21、“m048-d01多肽”(也称为抗体a)意为抗体或其抗原结合片段，其与wo2013076186中描述的特异性结合fgfr2的m048-d01的抗体序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。在实施方案中，抗体或其抗原结合片段与m048-d01的抗体序列具有至少约90％、93％、95％、98％、99％或更大的氨基酸序列一致性。m048-d01的示例性序列提供如下：22、m048-d01 vh链23、24、m048-d01 vl链25、wo2013076186的seq id no:32提供如下。26、27、“m048-d01多核苷酸”意为一种编码m048-d01抗体的核酸分子。28、“gal-fr23多肽”或“fr23多肽”(也称为抗体b)意为抗体或其抗原结合片段，其与美国专利号9,382,324中描述的特异性结合fgfr2的根据布达佩斯条约在2008年8月12日以pta-9408保藏的杂交瘤产生的抗体序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。29、“gal-fr23多核苷酸”意为一种编码gal-fr23抗体的核酸分子。30、“10164多肽”(也称为抗体c)意为抗体或其抗原结合片段，其与美国专利号9,498,532和wo2014163714a2中描述的特异性结合fgfr2的10164的抗体序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。在实施方案中，抗体或其抗原结合片段与10164的抗体序列具有至少约90％、93％、95％、98％、99％或更大的氨基酸序列一致性。31、fgfr_1016432、重链33、34、轻链35、36、“10164多核苷酸”意为一种编码gal-fr23抗体的核酸分子。37、“2b 1.3.12多肽”(也称为抗体d)意为抗体或其抗原结合片段，其与美国专利号10,208,120中描述的特异性结合fgfr2的2b 1.3.12的序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。在实施方案中，抗体或其抗原结合片段与2b 1.3.12的抗体序列具有至少约90％、93％、95％、98％、99％或更大的氨基酸序列一致性。38、2b.1.3.12重链，氨基酸39、40、2b.1.3.12轻链，氨基酸41、42、“2b 1.3.12多核苷酸”意为一种编码2b 1.3.12抗体的核酸分子。43、“hugal-fr21多肽”或“fr21”(也称为抗体e)意为抗体或其抗原结合片段，其与美国专利号9,382,324中描述的特异性结合fgfr2的gal-fr21的抗体序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。在实施方案中，抗体或其抗原结合片段与gal-fr21或hugal-fr21的抗体序列具有至少约90％、93％、95％、98％、99％或更大的氨基酸序列一致性。在一个实施方案中，抗体gal-fr21包含根据布达佩斯条约在2008年11月6日作为pta-9586保藏在美国典型培养物保藏中心(american type culture collection,p.o.box 1549manassas,va.20108)的杂交瘤产生的单克隆抗体(mab)。44、hugal-fr21包括下列序列：45、mab hugal-fr21的轻链可变区：46、47、mab hugal-fr21的重链可变区：48、49、“hugal-fr21多核苷酸”意为一种编码hugal-fr21抗体的核酸分子。50、“12433多肽”(也称为抗体f)意为抗体或其抗原结合片段，其与美国专利公开号20190345250中描述的特异性结合fgfr2的12433的抗体序列具有至少约85％氨基酸序列一致性。在实施方案中，抗体或其抗原结合片段与12433的抗体序列具有至少约90％、93％、95％、98％、99％或更大的氨基酸序列一致性。抗体f，编号12433，描述在美国专利公开号20190345250的表1中。抗体12433包括下列示例性序列：hcdr1 nyyih(kabat)；hcdr2aiypdnsdttyspsfqg；hcdr3gadi；lcdr1 rasqdidpylsn、lcdr2 dasnlqs、lcdr3qqttshpyt。51、“12433多核苷酸”意为一种编码12433抗体的核酸分子。52、如本文所用，术语“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留特异性地结合至靶抗原的能力。抗体的抗原结合功能可通过全长抗体的片段来实施。抗体片段可以是fab、f(ab')2、scfv、smip、双体抗体、三体抗体、亲和抗体、纳米抗体、适体或结构域抗体。术语抗体的“抗原结合片段”所涵盖的结合片段的示例包括但不限于：(i)fab片段，一种由vl、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段；(ii)f(ab')2片段，一种在铰链区包含通过二硫桥链接的两个fab片段的双价片段；(i ii)fd片段，由vh和ch1结构域组成；(iv)fv片段，由抗体的单臂的vl和vh结构域组成；(v)dab，包括vh和vl结构域；(vi)dab片段(ward等人,nature341:544-546,1989)，其由vh结构域组成；(vii)dab，其由vh结构域或vl结构域组成；(viii)分离的互补决定区(cdr)；和(ix)两个或更多个分离的cdr的组合，这些分离的cdr可以任选地通过合成连接子接合。此外，尽管fv片段的两个结构域vl和vh由独立的基因编码，但它们可以使用重组方法通过连接子接合，所述连接子能够将它们作成单个蛋白质链，其中所述vl区和vh区配对以形成单价分子(称为单链fv(scfv)；间，例如，bird等人,science242:423-426,1988，和huston等人,proc.natl.acad.sci.usa85:5879-5883,1988)。这些抗体片段可以使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且这些片段可以经筛选以通过与完整抗体相同的模式利用。抗原结合片段可通过重组dna技术、完整免疫球蛋白的酶促或化学切割、或者在一些实施方案中通过本领域已知的化学肽合成程序产生。在一些实施方案中，提供双互补位抗体的抗原结合片段(例如，fab'、f(ab')2、fab、scfab、fv、rlgg和scfv片段)，这些抗原结合片段通过合成连接子接合。53、“改变”意为通过该领域的标准已知方法例如本文所述的那些方法检测的基因或多肽的结构、表达水平或活性的变化(增加或减少)。如本文所用，改变包括表达或活性水平变化10％、表达或活性水平变化25％、变化40％、变化50％或更大。在一些实施方案中，双互补位抗体中的改变是序列改变，所述序列改变提升与靶蛋白的结合、稳定性、表达或活性。在另一实施方案中，改变涉及fgfr2活性的降低，这与本文所述双互补位抗体的结合相关联。54、“类似物”意为不相同但具有类似的功能或结构特征的分子。例如，多肽类似物保留对应的天然出现多肽的生物学活性，同时具有某些生物化学修饰，这些修饰将所述类似物的功能相对于天然出现的多肽增强。此类生物化学修饰可增加所述类似物的耐蛋白酶性、膜渗透性或半衰期，而不改变例如配体结合。类似物可包括非天然氨基酸。此外，提供双互补位抗体的类似物，其保留或提升原始抗体的活性。55、如本文所用，术语“双互补位抗体”是指例如能够结合至单个靶(例如，多肽)上的两个不同表位的抗体。在一个实施方案中，如本文所述的双互补位抗体的结合特异性中的一者针对呈递在fgfr2的细胞外结构域中存在的三个免疫球蛋白样结构域(igi、igii和igiii)中的第一个上的表位，且第二结合特异性针对第二或第三个免疫球蛋白样结构域。在另一实施方案中，第一结合特异性针对fgf2的第二个免疫球蛋白样结构域，且第二结合特异性针对第三个免疫球蛋白样结构域。在另一实施方案中，如本文所述的双互补位抗体针对呈递在信号肽(sp)上的表位和/或存在于fgf2的第二或第三个免疫球蛋白样结构域(即，ig2或ig3结构域)中的表位。在多个实施方案中，如本文所述的双互补位抗体针对此类表位的组合。例如，针对sp和ig1、ig2或ig3；或针对ig1和ig2或ig3；或针对ig2和ig3。56、本公开中，“包含”、“包含有”、“含有”和“具有”等可具有美国专利法所规定的意义，并且可意为“包括”、“包括在内”等；“主要由...组成”或“基本由...组成”等具有美国专利法所规定的意义，并且该术语是开放性的，允许超过其所引用者的存在，只要超过其所引用者的存在不改变其所引用者的基本特征或新颖特征即可，但不包括先前技术实施方案。57、如本文所用，术语“互补决定区”(cdr)是指在轻链和重链可变结构域两者中发现的高变区。可变结构域的更高度保守部分称为框架区(fr)。如本领域中理解的，阐述抗体高变区的氨基酸位置可变，取决于情境和本领域中已知的各种定义。可变结构域内的一些位置可视为杂交高变位置，其中这些位置可以在一组标准下被认为处于高变区内，而在不同的一组标准下被认为处于高变区外。这些位置中的一个或多个也可以在延长的高变区内发现。在多个方面和实施方案中，提供在这些杂交高边位置中包含修饰的抗体。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个框架区，这些框架区主要适应于β-折叠构型，通过三个cdr连接，这形成环，而这些环连接所述β-折叠结构并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。各链中的cdr以fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4的顺序通过fr区保持靠近，并且由于cdr形成其他抗体链，有贡献于抗体靶结合位点的形成(见，kabat等人,sequences ofproteins of immunological interest,national institute of health,bethesda,md.1987；通过引用并入本文)。如本文所用，除非另做指定，否则免疫球蛋白氨基酸残基的编号根据kabat等人的免疫球蛋白氨基酸残基编号系统进行。58、“检测”是指鉴定待检测分析物的存在、不存在或量。在一些实施方案中，分析物是抗原、表位或其片段。在一个实施方案中，术语“检测”是指检测结合至目标试剂的抗体。59、“可检测标签”意为一种组合物，其链接至感兴趣的分子，使得后者可经由光谱、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。例如，可用的标签包括放射活性同位素、磁珠、金属性珠、胶体颗粒、荧光染料、电子密集型试剂、酶(例如，如elisa中常用者)、生物素、地高辛或半抗原。在一些实施方案中，如本文所述的抗体直接或间接地链接至可检测的标签。60、“疾病”意为损害或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何病症或病变。疾病的示例包括癌症(例如，cca、子宫内膜癌、黑素瘤、食管癌、膀胱癌、乳腺癌和肺癌)以及其他与异常fgfr2活性相关联的过度增殖性疾患。61、“有效量”意为相对于未治疗的患者缓解疾病症状所需的药剂的量。用来实践用于对疾病进行治疗性处理的方法的活性化合物的有效量一句给药方式以及受试者的年龄、体重和一般健康状况而变。最终，主治医师或兽医将决定适宜的量和剂量方案。此量称为“有效”量。在一些实施方案中，药剂的有效量是阻断与fgfr2的接货或降低fgfr2活性所需的双互补位抗体的量。62、如本文所用，术语“内源性”描述一种分子(例如，多肽、核酸或辅因子)，其天然地见于特定生物体(例如，人类)中或生物体内的特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人类细胞)中。63、如本文所用，术语“外源性”描述一种分子(例如，多肽、核酸或辅因子)，其天然地不见于特定生物体(例如，人类)中或生物体内的特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人类细胞)中。外源性材料包括那些从生物体或自其提取的培养物而言的外部来源提供的。64、“成纤维细胞生长因子受体(fgfr)”意为一种结合至fgf配体的受体，其结合典型地诱导酪氨酸激酶活性。示例性fgfr包括fgfr1、fgfr2、fgfr2αiiib、fgfr3和fgfr4。65、术语“fgfr2”是指成纤维细胞生长因子受体2，其是受体酪氨酸激酶超家族的成员。fgfr2的核酸和氨基酸序列是已知的，并且已经公布在genbank登录号nm_000141.4、nm_001144913.1、nm_001144914.1、nm_001144915.1、nm_001144916.1、nm_001144917.1、nm_001144918.1、nm_001144919.1、nm_022970.3、nm_023029.2中。66、示例性fgfr2氨基酸序列在np_000132提供，所述序列转载如下：67、68、结构上，fgfr2氨基酸序列是一种受体酪氨酸激酶蛋白，其具有信号肽、至少一个或多个免疫球蛋白(ig)样结构域、酸性盒、跨膜结构域和分体酪氨酸激酶结构域，并且在其全长上与genbank登录号nm_000141.4、nm_001144913.1、nm_001144914.1、nm_001144915.1、nm_001144916.1、nm_001144917.1、nm_001144918.1、nm_001144919.1、nm_022970.3、nm_023029.2具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致性。结构上，fgfr2核酸序列在其全长上与genbank登录号nm_000141.4、nm_001144913.1、nm_001144914.1、nm_001144915.1、nm_001144916.1、nm_001144917.1、nm_001144918.1、nm_001144919.1、nm_022970.3、nm_023029.2具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致性。fgfr2信号肽可被保留或切除。69、“fgfr2活性”意为酪氨酸激酶活性。70、如本文所用，术语“框架区”或“fw区”包括与cdr相邻的氨基酸残基。fw区残基可存在于例如人类抗体、啮齿动物来源的抗体(例如，鼠抗体)、人源化抗体、专有化抗体、嵌合抗体、抗体片段(例如，fab片段)、单链抗体片段(例如，scfv片段)、抗体结构域和双特异性抗体等。71、“片段”意为多肽或核酸分子的一部分。这一部分优选含有所述参考核酸分子或多肽整个长度的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。片段可含有10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100、200、300、400、500、600、700、800、900、或1000个核苷酸或氨基酸。72、如本文所用，术语“融合蛋白”或简称“融合物”是指经由共价键与另一分子接合的蛋白质。融合蛋白可通过例如一种蛋白质的n末端与另一蛋白质的c末端之间的酰胺键形成而化学地合成。或者，含有一种蛋白质共价键结至另一蛋白质的融合蛋白可通过表达编码所述融合蛋白的多核苷酸(例如，来自载体或细胞的基因组)而在细胞(例如，真核细胞或原核细胞)中重组地表达。融合蛋白可含有，一种蛋白质，其共价键结至连接子，所述连接子继而共价键结至另一分子。可用于形成融合蛋白的连接子的示例包括含肽连接子，诸如含有天然存在或非天然存在的氨基酸的那些。在一些实施方案中，可能希望在连接子中包括d-氨基酸，因为这些残基不存在于天然存在的蛋白质内并因此对内源性蛋白酶降解具有抗性。连接子可使用本领域已知的多种策略制备，并且依据连接子的反应性组分，可通过酶促水解、光解、在酸性条件下水解、在碱性条件下水解、氧化、二硫键还原、亲核裂解或有机金属裂解而裂解(leriche等人,2012,bioorg.med.chem.,20:571-582)。示例性fgfr2融合蛋白在已经经历基因组重组的癌症中出现。此类融合蛋白可使用本领域中已知的和本文中描述的方法和序列重组地表达。73、如本文所用，术语“人类抗体”是指一种抗体，其中基本上蛋白质的每一部分(例如，cdr、框架、cl、ch结构域(例如，ch1、ch2、ch3)、铰链、(vl、vh))在人类体内是基本上非免疫原性的，仅具有极小的序列改变或变异。人类抗体可在人类细胞中(例如，通过重组表达)表达，或通过能够表达功能上重组的人类免疫球蛋白(例如，重链和/或轻链)基因的非人类动物或原核或真核细胞(例如，酵母)中表达。再者，当人类抗体为单链抗体时，它可包括未见于天然人类抗体中的链接肽。例如，fv可包含链接肽，诸如两个至约八个甘氨酸或其他氨基酸残基，其连接重链的可变区与轻链的可变区。此类链接肽被认为是起源于人类的。人类抗体可使用源自人类免疫球蛋白序列的抗体文库通过包括噬菌体展示方法在内的本领域中的多种方法制备。见，例如，美国专利号4,444,887和4,716,111；以及pct公开wo 1998/46645、wo 1998/50433、wo 1998/24893、wo 1998/16654、wo 1996/34096、wo 1996/33735和wo 1991/10741，它们通过引用并入本文。人类抗体亦可使用转基因小鼠生产，所述转基因小鼠不能能够表达功能性内源性免疫球蛋白，但其可表达人类免疫球蛋白基因。见，例如，pct公开wo 98/24893、wo 92/01047、wo 96/34096、wo 96/33735；美国专利号5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318、5,885,793、5,916,771和5,939,598；它们通过引用并入本文。74、如本文所用，术语“人源化”抗体是指非人类(例如，鼠)抗体的形式，这些形式为嵌合免疫球蛋白、其免疫球蛋白链或片段(诸如抗体的fv、fab、fab'、f(ab')2或其他靶结合子结构域)，其含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列。通常，人源化抗体将包含至少一个且典型地两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部的cdr区对应于非人类免疫球蛋白的那些cdr区。全部或基本上全部的fr区也可以是人类免疫球蛋白序列的那些fr区。人源化抗体也可包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，典型地包含人类免疫球蛋白接续序列的恒定区。抗体人源化的方法是本领域中已知的。见，例如，riechmann等人,nature332:323-7,1988；queen等人的美国专利号5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,762和美国专利号6,180,370；ep239400；pct公开wo 91/09967；美国专利号5,225,539；ep592106和ep519596；通过引用并入本文。75、“杂交”意为互补核碱基之间的氢键键合，所述氢键键合可以是沃森-克里克、胡斯坦或反向胡斯坦氢键键合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是通过形成氢键进行配对的互补核碱基。76、术语“分离的”、“纯化的”或“生物学纯的”是指在不同程度上不含通常伴随它的成分(如在其原生状态下所见)的材料。“分离”表示与原始来源或周围物质分隔的程度。“纯化”表示高于分离的分割程度。“纯化的”或“生物学纯的”蛋白质足够不含其他材料，使得任何杂质在材料层面不影响所述蛋白质的生物学性质或造成其他负面后果。换句话说，当通过重组dna技术生产时，如果一些方面和实施方案的核酸或肽基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基，则它是纯化的；或者当化学合成时，如果不含化学前体或其他化学物质，则它是纯化的。典型地使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱测定纯度及同质性。术语“纯化的”可表示核酸或蛋白质在电泳凝胶中产生实质上的一个带。对于可进行修饰例如磷酸化或糖基化的蛋白质，不同的修饰可产生不同的分离蛋白质，这些蛋白质可独立纯化。77、“分离的多核苷酸”意为一种核酸(例如，dna)，其不含在本文一些方面和实施方案的核酸分子所来源的有机体的天然基因组中位于所述基因侧翼的基因。因此所述术语包括，举例而言，重组dna，其被并入载体内、自主复制质粒或病毒内、或并入原核生物或真核生物的基因组dna内；或作为独立于其他序列的单独分子存在(例如，通过pcr或限制性核酸内切酶消化产生的cdna或基因组或cdna片段)。此外，所述术语包括从dna分子转录的rna分子，以及作为编码附加多肽序列的杂交基因的一部分的重组dna。78、“分离的多肽”意为已经与其天然伴随组分分隔的一些方面和实施方案的多肽。典型地，当多肽不含至少60重量％的天然与其相关的蛋白质和天然有机分子。优选地，所述制剂是至少75重量％、更优选至少90重量％、且最优选至少99重量％的本文一些方面和实施方案的多肽。本文一些方面和实施方案的分离多肽可以例如通过从天然来源萃取、通过表达编码此多肽的重组核酸、或通过化学合成所述蛋白质而获得。可通过任何适宜的方法，例如柱色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳或hplc分析，来测量纯度。79、如本文所用，术语“杵-入-臼”或“knh”技术是指通过在两个多肽相互作用的界面处将凸起(杵)引入一个多肽中并将空穴(臼)引入另一多肽中而在体外或体内引导两条多肽配对在一起的技术。例如，knh已经被引入抗体的fc:fc结合界面、cl:ch1界面或vh/vl界面中(例如，us2007/0178552、wo 96/027011、wo 98/050431和zhu等人(1997)proteinscience 6:781-788)。这尤其可用于在双互补位抗体的制备期间驱动两个不同的重链配对在一起。例如，在其fc区内具有knh的双互补位抗体可进一步包含链接至各fc区的单个可变结构域，或进一步包含与相似或不同轻链结构域配对的不同重链可变结构域。knh技术也可用于将两个不同的受体细胞外结构域或包含不同靶识别序列的任何其他多肽序列(例如，包括亲和抗体、肽类抗体及其他fc融合物)配对在一起。80、双互补位抗体也使用不依赖于knh技术的方法获得。labrijn,等人(controlledfab-arm exchange for the generation of stable bispecific igg1,natureprotocols 9:2450-2463,2014)描述受控的fab臂交换(cfae)，这是一种易使用的生成双特异性igg1(bsigg1)和双互补位抗体的方法。所述方案涉及下列：(i)独立表达两种含有在ch3结构域中的单个匹配点突变的亲代igg1；(ii)将亲代igg1在允许氧化还原条件下在体外混合以使得能够进行半分子的重组；(ii i)去除还原剂以允许链间二硫键的再氧化；和(iv)使用基于色谱的方法或基于质谱(ms)的方法分析交换效率和最终产物。所述方案以实验室规模(微克级至毫克级)和小型生物反应器规模(毫克级至克级)两者生成具有常规的igg架构、特征和品质属性的bsab，其旨在模拟大规模制造(千克级)。从良好品质的纯化蛋白质起始，在2至3天内可常规地获得≥95％的交换效率(包括品控)。在一些实施方案中，两种亲代igg1含有匹配点突变，任一igg1中有一个突变，分别在ch3:ch3界面处，即k409r和f405l(eu编号规定)。81、在一个特定实施方案中，labrijn,等人(efficient generation of stablebispecific igg1 by controlled fab-arm exchange,pnas.110:5145–5150,2013)描述使用her2×cd3(t细胞募集)和her2×her2(双重表位靶向)bsab进行的概念验证研究，其表明优于亲代抗体对的体内活性。前述labrijn出版物中的每一个通过引用以其整体并入本文。82、可用于生成双互补位抗体的方法在例如美国专利号9,212,230、9,150,663、10,344,050中描述，其各自通过引用以其整体并入本文。83、如本文所用，在多核苷酸片段情境中的术语“可操作地链接”旨在意为将两个多核苷酸片段接合，使得由这两个多核苷酸片段编码的氨基酸序列保留在框内。84、“降低”意为至少10％、25％、50％、75％或100％的反向改变。85、“参考”意为标准或对照条件。在一些实施方案中，使赘生性细胞接触本文所述的抗体，并且相对于不接触所述抗体的相应参考细胞来测定所述抗体结合至所述细胞上抗原的效应。在一些实施方案中，参考是在对照细胞中观察到的增殖、细胞生存或细胞死亡。86、“参考序列”是用作序列比对基础的定义序列。参考序列可以是特定序列的子集或整体，例如，全长度cdna或基因序列的节段，或完整的cdna或基因序列。对于多肽，参考多肽序列的长度通常将会是至少约16个氨基酸，优选至少约20个氨基酸，更优选至少约25个氨基酸，甚至更优选约35个氨基酸、约50个氨基酸、或约100个氨基酸。对于核酸，参考核酸序列的长度通常将会是至少约50个核苷酸，优选至少约60个核苷酸，更优选至少约75个核苷酸，甚至更优选约100个核苷酸或约300个核苷酸或其附近或之间的任意整数个核苷酸。87、如本文所用，术语“scfv”是指单链fv抗体，其中来自抗体的重链和轻链的可变结构域已经接合以形成一条链。scfv片段含有单个多肽链，其包括通过链接子分隔的抗体轻链可变区(vl)(例如，cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3)和抗体重链可变区(vh)(例如，cdr-h1、cdr-h2和/或cdr-h3)。将scfv片段的vl区和vh区接合的链接子可以是由蛋白氨基酸构成的肽链接子。替代性链接子可用来增加scfv片段对于蛋白质水解降解的抗性(例如，含有d-氨基酸的链接子)，为了增强scfv片段的溶解度(例如，亲水性链接子诸如含聚乙二醇的链接子或者含重复甘氨酸和丝氨酸残基的多肽)，改善分子的生物物理稳定性(例如，含形成分子内或分子间二硫键的半胱氨酸残基的链接子)，或削弱scfv片段的免疫原性(例如，含糖基化位点的链接子)。scfv分子是本领域中已知的，并且例如在美国专利号5,892,019、flo等人,(gene77:51,1989)、bird等人,(science 242:423,1988)、pantoliano等人,(biochemistry 30:10117,1991)、milenic等人,(cancer research 51:6363,1991)和takkinen等人,(protein engineering4:837,1991)中描述。scfv分子的vl和vh结构域可源自一个或多个抗体分子。本领域一般技术人员应理解，本文一些方面和实施方案的scfv分子的可变区可经修饰，使得它们在氨基酸序列方面不同于它们所源自的抗体分子。例如，在一个实施方案中，可在氨基酸残基处作出导致保守性置换或改变的核苷酸或氨基酸置换(例如，在cdr和/或框架残基中)。或者或此外，使用本领域公认的技术对cdr氨基酸残基作出突变以优化抗原结合。scfv片段在例如通过引用并入本文的wo2011/084714中描述。88、“特异性地结合”意为多肽或抗体识别并结合目标多肽(例如，fgfr，诸如fgfr2)，但基本上不识别并结合天然地包括本文一些方面和实施方案的多肽的样品如生物学样品中的其它分子。特异性地结合至抗原的抗体或其抗原结合片段将会以小于100nm的kd结合至抗原。例如，特异性地结合至抗原的抗体或其抗原结合片段将会以最高100nm(例如，介于1pm至100nm之间)的kd结合至抗原。对特定抗原或其表位不表现出特异性结合的抗体或其抗原结合片段将会表现出大于100nm(例如，大于500nm、1um、100um、500um或1mm)的对于所述特定抗原或其表位的kd。多种免疫分析形式可用来选择与特定蛋白质或碳水化合物具有特异性免疫反应性的抗体。例如，固相elisa免疫分析常规地用来选择与蛋白质或碳水化合物具有特异性免疫反应性的抗体。见，harlow&lane,antibodies,a laboratory manual,cold spring harbor press,new york(1988)和harlow&lane,using antibodies,alaboratory manual,cold spring harbor press,new york(1999)，关于可用来测定特异性免疫反应性的免疫分析形式和条件的描述。89、可用于本文一些方面和实施方案的方法中的核酸分子包括任何编码本文一些方面和实施方案的多肽或其片段的核酸分子。此类核酸分子无需与内源性核酸序列100％一致，但典型地将表现出基本一致性。具有与内源性序列的“基本一致性”的多核苷酸典型地能与双链核酸分子的至少一条链杂交。可用于本文一些方面和实施方案的方法中的核酸分子包括任何编码本文一些方面和实施方案的多肽或其片段的核酸分子。此类核酸分子无需与内源性核酸序列100％一致，但典型地将表现出基本一致性。具有与内源性序列的“基本一致性”的多核苷酸典型地能与双链核酸分子的至少一条链杂交。“杂交”意为在各种严格条件下在互补多核苷酸序列(例如，本文所述的基因)或其片段之间配对以形成双链分子。(见，例如，wahl,g.m.and s.l.berger(1987)methods enzymol.152:399；kimmel,a.r.(1987)methods enzymol.152:507)。90、例如，严格的盐浓度一般将低于约750mm nacl和75mm柠檬酸三钠，优选低于500mmnacl和50mm柠檬酸三钠，且更优选约250mm nacl和25mm柠檬酸三钠。在有机溶剂例如甲酰胺的缺席下可获得低严格度杂交，而在至少约35％甲酰胺且更优选至少约50％甲酰胺的存在下可获得高严格度杂交。严格的温度条件一般将包括至少约30℃、更优选至少约37℃且最优选至少约42℃的温度。不同的其它参数例如杂交时间、表面活性剂例如十二烷基硫酸钠(sds)的浓度、以及载剂dna的包含或不包含，是本领域技术人员所熟知的。通过按需要将这些条件组合，实现各种水平的严格度。在一种优选的实施方案中，杂交将在30℃下在750mm nacl、75mm柠檬酸三钠和1％ sds中发生。一个更优选的实施方案中，杂交将在37℃下在500mm nacl、50mm柠檬酸三钠、1％ sds、35％甲酰胺和100μg/ml变性鲑鱼精dna(ssdna)中发生。在一种最优选的实施方案中，杂交将在42℃下在250mm nacl、25mm柠檬酸三钠、1％ sds、50％甲酰胺和200μg/ml ssdna中发生。这些条件的可用改变对于本领域技术人员是显而易见的。91、对于大多数应用，杂交后的洗涤步骤也将改变严格度。洗涤严格度条件可通过盐浓度并且通过温度界定。如上，可通过减低盐浓度或升高温度来增加洗涤严格度。例如，用于洗涤步骤的严格的盐浓度优选将低于约30mm nacl和3mm柠檬酸三钠，且最优选约15mmnacl和1.5mm柠檬酸三钠。用于洗涤步骤的严格的温度条件一般将包括至少约25℃、更优选至少约42℃、甚至更优选至少约68℃的温度。一个优选实施方案中，洗涤步骤将在25℃下在30mm nacl、3mm柠檬酸三钠和0.1％ sds中发生。在一种更优选的实施方案中，洗涤步骤将在42℃下在15mm nacl、1.5mm柠檬酸三钠和0.1％ sds中发生。在一种更优选的实施方案中，洗涤步骤将在68℃下在15mm nacl、1.5mm柠檬酸三钠和0.1％ sds中发生。这些条件的其他改变对于本领域技术人员是显而易见的。杂交技术是本领域技术人员所熟知的，并且在例如benton and davis(science 196:180,1977)；grunstein and hogness(proc.natl.acad.sci.,usa 72:3961,1975)；《分子生物学现代方法》(ausubel等人(current protocols in molecular biology,wiley interscience,new york,2001))；《分子克隆技术指南》(berger and kimmel(guide to molecular cloning techniques,1987,academic press,new york))；和《分子克隆：实验室手册》(sambrook等人,molecularcloning:a laboratory manual,cold spring harbor laboratory press,new york)中有所描述。92、“基本上相同”意为多肽或核酸分子表现出至少50％的与参考氨基酸序列(例如，本文所述氨基酸序列中的任何一个)或核酸分子(例如，本文所述核酸序列中的任何一个)的一致性。优选地，此序列在氨基酸水平上或核酸水平上具有与用于比对的序列的至少60％、更优选80％或85％、且更优选90％、95％或甚至99％的一致性。93、典型地使用序列分析软件(例如，威斯康星大学生物技术中心遗传学计算机组(genetics computer group,university of wisconsin biotechnology center,1710university avenue,madison,wis.53705)的序列分析软件包(sequence analysissoftware package)，blast、bestfit、gap或pileup/prettybox程序)测量序列一致性。此类软件通过对不同的替换、删除和/或其他修饰指定同源性程度来匹配相同或相似的序列。保守替换典型地包括系列各组的组内替换：甘氨酸、丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸；天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；丝氨酸、苏氨酸；赖氨酸、精氨酸；以及苯丙氨酸、酪氨酸。在测定一致性程度的一个示例性方法中，可使用blast程序，e-3和e-100之间的概率评分指示密切相关的序列。94、“受试者”意为哺乳动物，包括但不限于，人类和非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、羊或猫。95、本文提供的范围理解为是所述范围内所有值的简写。例如，1至50的范围理解为包括来自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50所组成组的任何数字、数字组合或子范围。96、术语“转染”的动名词和名词形式同义地使用，并且根据本文一些方面和实施方案，意为将异源核酸(dna/rna)引入真核细胞特别是酵母细胞内。97、根据本文一些方面和实施方案，抗体片段理解为意为抗体的功能性部分，诸如fc、fab、fab'、fv、f(ab')2、scfv。根据本文一些方面和实施方案，相应生物活性片段理解为意为抗体的那些能够结合至抗原的部分，诸如fc、fab、fab'、fv、f(ab')2和scfv。98、如本文所用，术语“处理”、“治疗”等是指减轻或缓解病变和/或与之关联的症状。应理解，尽管没有排除，但治疗病变或病症并不需要完全消除所述病变、病症或与之关联的症状。99、如本文所用，术语“可变区cdr”包括cdr或互补决定区的氨基酸，如使用基于序列或结构的方法所鉴定的。如本文所用，术语“cdr”或“互补决定区”是指在重链多肽和轻链多肽两者的可变区内发现的非接续抗原结合位点。这些特定区已经由kabat等人,j.biol.chem.252:6609-6616,1977和kabat,等人,sequences of proteins ofimmunological interest,第五版，u.s.department of health and human services,nihpublication no.91-3242,1991描述；由chothia等人,(j.mol.biol.196:901-917,1987)并且由maccallum等人,(j.mol.biol.262:732-745,1996)描述，其中定义包括当针对彼此进行比较时，氨基酸残基的重叠或子集。在某些实施方案中，术语“cdr”是由kabat基于序列比较而定义的cdr。100、如本文所用，术语“载体”包括核酸载体，例如，dna载体诸如质粒、rna载体、病毒或其他合适的复制子(例如，病毒载体)。已经研发了多种载体用于将编码外源性蛋白质的多核苷酸递送至原核细胞或真核细胞内。此类表达载体的示例在例如通过引用并入本文的wo1994/11026中公开。本文一些方面和实施方案的表达载体含有多核苷酸序列以及，例如，用于表达蛋白质和/或将这些多核苷酸序列整合到哺乳动物细胞基因组内的其他序列元件。可用于表达本文一些方面和实施方案的抗体和抗体片段的某些载体包括含有调节序列，诸如启动子和增强子区的质粒，其引导基因转录。其他可用于表达抗体和抗体片段的载体含有多核苷酸序列，所述多核苷酸序列增强这些基因的翻译率或改善由基因转录所得的mrna的稳定性或核输出。这些序列元件包括，例如，5'和3'非翻译区、内部核糖体进入位点(ires)和多腺苷酸化信号位点，以便引导所述表达载体上携带的基因的有效转录。本文一些方面和实施方案的表达载体也可含有编码用于选择含有此类载体的细胞的标记物的多核苷酸。合适的标记物的示例包括编码抗生素(诸如氨苄西林、氯霉素、卡那霉素或诺尔斯菌素)耐药性的基因。101、如本文所用，术语“vh”是指抗体的免疫球蛋白重链的可变区，包括fv、scfv或fab的重链。“vl”的表述是指抗体的免疫球蛋白轻链的可变区，包括fv、scfv或fab的轻链。抗体(ab)和免疫球蛋白(ig)是具有相同结构特征的糖蛋白。尽管抗体表现出对于特异性靶的结合特异性，但免疫球蛋白包括抗体和缺乏靶特异性的其他抗体样分子两者。天然抗体和免疫球蛋白一般是约150,000道尔顿的异源四聚糖蛋白，由两条相同的轻(l)链和两条相同的重(h)链构成。天然抗体的各重链具有在氨基末端的可变结构域(vh)，后随大量恒定结构域。天然抗体的各轻链具有在氨基末端的可变结构域(vl)和在羧基末端的恒定结构域。102、如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“或”理解为包括性的。如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“一”或“所述”理解为单数或复数。103、如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“约”理解为处于本领域正常公差范围内，例如处于平均值的2个标准偏差内。“约”可理解为处于所指定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非上下文明确排除，否则本文提供的所有数值均以术语“约”修饰。104、本文中的任何变量定义中对一系列化学基团的叙述包括所述变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。本文中对于变量或方面的实施方案的叙述包括所述实施方案作为任何单一实施方案或与其他实施方案或其部分组合。105、本文所提供的任何组合物或方法可与本文所提供的任何其他组合物和方法中的一者或多者合用。当前第1页12当前第1页12