1.一种多肽,其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)的细胞外结构域中的两个表位,其中,所述多肽包含抗fgfr2抗体的两个抗原结合片段。
2.根据权利要求1所述的多肽,其中,所述抗fgfe2抗体选自由m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21和12433所组成的组。
3.一种双互补位抗体,其特异性地结合成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)的细胞外结构域中的两个表位,其中,所述双互补位抗体包含抗体的抗原结合片段,所述抗体选自由m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21和12433所组成的组。
4.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述多肽或抗体包括所述抗体的一个或多个互补决定区。
5.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述多肽或抗体包含重链可变结构域(vh)或轻链可变结构域(vl)。
6.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽特异性地结合fgfr2信号肽(sp)或免疫球蛋白样结构域igi、igii、igiii、igii和igiii,或它们的其他组合。
7.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域igi、igii或igiii。
8.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域的两个片段,其中,所述片段源自igi和igii、igi和igiii、或者igii和igiii。
9.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽特异性地结合fgfr2免疫球蛋白样结构域igi、igii、igiii或信号肽(sp)、igii和igiii的两个片段。
10.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽结合阻断配体与fgfr2的结合。
11.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗体或多肽结合降低fgfr2活性。
12.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少85%氨基酸序列一致性。
13.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少90%氨基酸序列一致性。
14.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗原结合片段与m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的序列具有至少95%氨基酸序列一致性。
15.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述抗原结合片段包含m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433的互补决定区或基本上由所述互补决定区组成。
16.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述多肽包含亲和力标签。
17.根据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的抗体,其中,所述多肽包含可检测的氨基酸序列。
18.根据权利要求3至17中任一项所述的双互补位抗体,其中,所述双互补位抗体包含抗体m048-d01和抗体12433的fgfr2抗原结合片段;或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段;或hugal-fr21和抗体12433的抗原结合片段;或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段;或抗体m048-d01和抗体12433的抗原结合片段;或抗体2b 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段;或抗体2b 1.3.12和抗体12433的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体2b 1.3.12的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段。
19.据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的双互补位抗体,其中,所述多肽或双互补位抗体与fgfr2的结合具有约7.7e-09至约9.1e-10的kd。
20.据权利要求1所述的多肽或根据权利要求3所述的双互补位抗体,其中,所述多肽或双互补位抗体与fgfr2的结合具有选自由约1.3e-09、7.7e-09、2.5e-10、3.7e-10、3.9e-10、4.2e-10、5.0e-10、5.3e-10、6.8e-10、7.7e-10、8.7e-10和9.1e-10所组成的组的kd。
21.一种抑制赘生性细胞的增殖或降低其生存率的方法,所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的多肽或抗体接触,从而抑制增殖或降低活力。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述多肽或抗体诱导所述赘生性细胞的细胞死亡。
23.根据权利要求21所述的方法,其中,所述赘生性细胞是胆管癌(cca)、子宫内膜癌、黑素瘤、食管癌、膀胱癌、乳腺癌或肺癌细胞。
24.根据权利要求21所述的方法,其中,所述细胞是体外的。
25.根据权利要求21所述的方法,其中,所述细胞是体内细胞。
26.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的多肽或抗体,从而治疗所述癌症。
27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述癌症是胆管癌(cca)、子宫内膜癌、黑素瘤、食管癌、膀胱癌、乳腺癌或肺癌。
28.一种治疗受试者的胆管癌的方法,所述方法包括向所述受试者给药有效量的双互补位抗体,所述双互补位抗体包含选自由m048-d01、gal-fr23、10164、2b 1.3.12、gal-fr21或12433所组成的组的抗原结合片段。
29.根据权利要求28所述的方法,所述方法包括向所述受试者给药有效量的双互补位抗体,其中,所述双互补位抗体包含抗体m048-d01和抗体12433的fgfr2抗原结合片段;或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段;或hugal-fr21和抗体12433的抗原结合片段;或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段;或抗体m048-d01和抗体12433的抗原结合片段;或抗体2b 1.3.12和抗体10164的抗原结合片段;或抗体2b1.3.12和抗体12433的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体2b1.3.12的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段。
30.据权利要求28或29所述的方法,其中,所述双互补位抗体与fgfr2的结合具有约7.7e-09至约9.1e-10的kd。
31.一种分离的核酸分子,其编码根据权利要求1至20中任一项所述的多肽或抗体。
32.一种载体,其包含编码根据权利要求1至20中任一项所述的多肽或抗体的核酸分子。
33.根据权利要求32所述的载体,其中,所述载体是表达载体。
34.根据权利要求32所述的载体,其中,所述表达载体是病毒或非病毒表达载体。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的载体,其中,所述表达载体编码可操作地链接至所述多肽或抗体的亲和力标签或可检测的氨基酸序列。
36.一种宿主细胞,其包含根据权利要求32至35中任一项所述的载体。
37.一种药物组合物,其包含处于药学上可接受的赋形剂中的有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的多肽或抗体或其片段。
38.一种治疗受试者的胆管癌的方法,所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的抗体和有效量的培米替尼或nvp-bgj398。
39.根据权利要求18所述的双互补位抗体,其中,所述双互补位抗体包含抗体hugal-fr21和抗体12433的fgfr2抗原结合片段;或抗体hugal-fr21和抗体gal-fr23的抗原结合片段;或抗体gal-fr21和抗体12433的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段,其抑制表达fgfr2融合物的细胞的生长。
40.根据权利要求39所述的双互补位抗体,其中,所述fgfr2融合物是fgfr2-phgdh。
41.根据权利要求18所述的双互补位抗体,其中,所述双互补位抗体包含抗体2b1.3.12和抗体10164的fgfr2抗原结合片段;或抗体2b 1.3.12和抗体12433的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体2b 1.3.12的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体hugal-fr21的抗原结合片段;或抗体gal-fr23和抗体12433的抗原结合片段,其抑制表达fgfr2融合物的细胞的生长。
42.根据权利要求41所述的双互补位抗体,其中,所述fgfr2融合物是fgfr2-bicc1。
43.根据权利要求28至30或38中任一项所述的方法,其中,所述受试者的细胞包含fgfr2融合物。
44.根据权利要求43所述的方法,其中,所述fgfr2融合物是fgfr2-phgdh或fgfr2-bicc1。