治疗老化相关病症的方法与流程

本公开涉及免疫学和细胞生物学领域。

背景技术：

1、衰老是不可逆的生长停滞的一种形式，伴随着表型变化、对细胞凋亡的抗性和损伤感测信号传导通路的活化。细胞衰老最初是在经培养的人类成纤维细胞中描述的，这些细胞失去了其增殖能力，在约50次种群倍增后达到永久停滞(称为海弗利克极限(hayflicklimit))。衰老被认为是可由广泛范围的内在和外在伤害(包含氧化和遗传毒性应激、dna损伤、端粒损耗、致癌基因活化、线粒体功能障碍或化疗剂)诱导的应激反应。

2、衰老细胞保持代谢活性，并且可通过其分泌表型影响组织止血、疾病和老化。衰老被认为是生理过程，并且对促进伤口愈合、组织稳态、再生和纤维化调节很重要。例如，在伤口愈合期间观察到衰老细胞的瞬时诱导，并且其有助于伤口愈合。衰老还起着抑制肿瘤的作用。但是，衰老细胞的积累也驱动老化以及老化相关疾病和病症。衰老表型还可触发慢性炎性反应，并且因此增强慢性炎症病症以促进肿瘤生长。衰老与老化之间的联系最初是基于衰老细胞在老化组织中积累的观察结果。使用转基因模型已经能够在许多老化相关病症中系统地检测衰老细胞。选择性消除衰老细胞的策略表明，衰老细胞在老化相关病症中起着因果作用。

3、细胞衰老是在初始生长停滞后获得的一系列进行性和表型多样化的细胞状态(van deursen，nature 509(7501)：439-446，2014)，因此，衰老细胞是具有很少共享核心特性的异质细胞种群(dou等人，nature 550(7676)：402-406，2017)。因此，很难确定共同衰老细胞裂解药物(senolytic drug)靶标。这还阻碍了发展衰老细胞裂解法(senolytics)的目标的实现，所述衰老细胞裂解法为在全身给药后选择性、安全地和有效地消除衰老细胞。如上所述，免疫细胞是衰老细胞完成生理作用后自然清除衰老细胞的效应细胞。(brighton等人，elife 6，2017)。老化过程中免疫系统的减弱会导致衰老细胞的积累(karin等人，nat.comm.10(1)：5495，2019；chambers等人，j.allergy clin.immunol.145(5)：1323-1331，2020)。

技术实现思路

1、本发明基于以下发现：对哺乳动物皮下施用导致tgf-β受体活化减弱的药剂或共同γ链家族细胞因子受体活化剂(例如，γ链细胞因子及其同源受体的复合物)，会促进并活化免疫细胞，以重新获得其有效地、选择性和安全地减少体内衰老细胞的能力。鉴于这一发现，本文提供了杀死受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞或减少其数量的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。本文还提供了减少受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的积累的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。本文还提供了降低受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的标志物水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。本文还提供了减弱受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。本文还提供了降低受试者体内一种或多种源自自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的衰老相关分泌表型(“sasp”)因子的水平和/或活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

2、本文还提供了杀死受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞并减少其数量的方法(以及减少衰老细胞的积累或减少衰老细胞的标志物的方法)，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂(例如，γ链细胞因子及其同源受体的复合物)。本文还提供了降低受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。本文还提供了降低受试者体内一种或多种源自自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的sasp因子的水平和/或活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

3、本发明还基于以下发现：向患有癌症的哺乳动物施用nk细胞活化剂使得肿瘤受到抑制，并且向糖尿病动物模型施用nk细胞活化剂显示出改善的皮肤和毛发外观和质地，以及降低的血液葡萄糖水平。鉴于此发现，本文提供了治疗有需要的受试者的老化相关疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂和/或治疗有效数量的活化nk细胞施用于经鉴定患有老化相关疾病或病症的受试者。本文还提供了杀死有需要的受试者体内衰老细胞或减少其数量的方法，其包括将治疗有效量的一种或多种nk细胞活化剂和/或治疗有效数量的活化nk细胞施用于受试者。本文还提供了在一段时间内改善有需要的受试者的皮肤和/或头发的质地和/或外观的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂和/或治疗有效数量的活化nk细胞。本文还提供了有助于在一段时间内治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂和/或治疗有效数量的活化nk细胞施用于受试者。

4、本文提供了杀死受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞或减少其数量的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

5、本文还提供了减少受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的积累的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

6、本文还提供了降低受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的标志物水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

7、本文还提供了减弱受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

8、本文还提供了降低受试者体内一种或多种源自自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的sasp因子的水平和/或活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。

9、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者已经过诊断或鉴定为患有老化相关疾病或炎症性疾病。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病是炎症性老化相关的。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、动脉瘤、囊性纤维化、胰腺炎中的纤维化、青光眼、高血压、炎性肠病、椎间盘退行性变、骨关节炎、2型糖尿病、脂肪萎缩、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、白内障、copd、特发性肺纤维化、肾移植失败、肝纤维化、骨质量损失、心肌梗塞、肌肉减少症、伤口愈合、脱发、心肌细胞肥大、骨关节炎、帕金森病、年龄相关性肺组织弹性损失、年龄相关性黄斑变性、恶病质、肾小球硬化症、肝硬化、nafld、骨质疏松症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、脊髓小脑共济失调、多发性硬化、神经退行性变、中风、癌症、痴呆、血管疾病、感染易感性、慢性炎症，和肾功能障碍。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病是选自以下组成的组的癌症：实体瘤、血液肿瘤、肉瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、b细胞赘瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、胃癌、尿路上皮癌、肺癌、肾细胞癌、胃食道癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌和肝细胞癌。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，炎症性疾病选自由以下的组：类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、cns损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、克罗恩氏病、多发性硬化症、格林巴利综合征、牛皮癣、格雷夫氏病、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝炎、情绪障碍和癌症治疗相关的认知障碍。

10、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，治疗诱导的衰老细胞是经化学疗法诱导的衰老细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，施用一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂会导致受试者靶组织中自然发生的衰老细胞和/或治疗诱导的衰老细胞的数量或活性降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，靶组织选自以下的组：脂肪组织、胰腺组织、肝组织、肾组织、肺组织、心脏组织、脉管系统、骨骼组织、中枢神经系统(cns)组织、眼组织、皮肤组织、肌肉组织和二级淋巴器官组织。

11、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgfβ受体是tgf-β受体ii(tgfβrii)。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgfβ受体是tgfβriii。

12、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂中的至少一种是可溶性tgf-β受体、tgf-β受体的胞外结构域、特异性结合tgf-β的抗体、结合tgf-β受体的拮抗性抗体、结合潜伏期相关肽(“lap”)的药剂或结合tgf-β/lap复合物的药剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂通过结合lap或tgf-β/lap复合物来减弱tgf-β受体的活化。

13、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂中的至少一种是多链嵌合多肽，包括：(a)第一嵌合多肽，其包含：(i)第一靶结合结构域；(ii)可溶性组织因子结构域；(iii)一对亲和结构域中的第一结构域；(b)第二嵌合多肽，其包含：(i)一对亲和结构域中的第二结构域；(ii)第二靶结合结构域，其中第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者特异性结合tgf-β受体的配体；或者第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是特异性结合tgf-β受体的拮抗性抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgf-β受体是tgfβrii。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgf-β受体是tgfβriii。

14、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于第一嵌合多肽中的第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。

15、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于第一嵌合多肽中的可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。

16、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域在第二嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括第二嵌合多肽中的一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域之间的接头序列。

17、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包含一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包含一个或多个另外的靶结合结构域。

18、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域为可溶性人组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包含与seq id no:93至少80％相同的序列。

19、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域是来自人il-15受体的α链(il15rα)的sushi结构域和可溶性il-15。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性il-15具有d8n或d8a氨基酸取代。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性il-15包含降低或消除il-15活性的突变。

20、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域选自以下的组：芽胞杆菌核糖核酸酶和芽胞杆菌核糖核酸酶抑制子、pka和akap、基于突变核糖核酸酶i片段的衔接子/对接标签模块，以及基于蛋白质突触蛋白、突触结合蛋白、突触泡蛋白和snap25的相互作用的snare模块。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域的第一结构域或第二结构域是可溶性共同γ链家族细胞因子或特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的抗原结合结构域。

21、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和/或第二靶结合结构域包括可溶性tgf-β受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgf-β受体是可溶性tgfβrii。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:183至少80％相同的第一序列，和与seq id no:183至少80％相同的第二序列，其中第一和第二序列由接头分开。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包含与seq id no:183至少90％相同的第一序列，和与seq idno:183至少90％相同的第二序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括seq id no:183的第一序列和seq id no:183的第二序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，接头包括seq id no:102的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:188至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:188至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgf-βrii包括seq id no:188的序列。

22、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽包括与seq idno:236至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽包括与seq id no:236至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽包括seq id no:236的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽包括与seq id no:193至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽包括与seq id no:236至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽包括与seq id no:193至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽包括seq id no:193的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽包括seq id no:236的序列。

23、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂中的至少一种是单链嵌合多肽，包括：(i)第一靶结合结构域；(ii)可溶性组织因子结构域；以及(iii)第二靶结合结构域，其中第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者特异性结合tgf-β受体的配体；或者第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是特异性结合tgf-β受体的拮抗性抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgf-β受体是tgfβrii。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，tgf-β受体是tgfβriii。

24、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和可溶性组织因子结构域彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域与第二靶结合结构域彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于可溶性组织因子结构域和第二靶结合结构域之间的接头序列。

25、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。

26、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域为可溶性人组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少80％相同的序列。

27、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括位于其n-末端和/或c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和/或第二靶结合结构域包括可溶性tgf-β受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgf-β受体是可溶性tgf-βrii。

28、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgf-βrii包括与seq idno:183至少80％相同的第一序列，和与seq id no:183至少80％相同的第二序列，其中第一和第二序列由接头分开。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:183至少90％相同的第一序列，和与seq id no:183至少90％相同的第二序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括seq id no:183的第一序列和seq id no:183的第二序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，接头包括seq id no:102的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:188至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括与seq id no:188至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性tgfβrii包括seq id no:188的序列。

29、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，该方法包括向受试者施用两剂或更多剂的一种或多种导致tgf-β受体的活化减弱的药剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约一年施用。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约6个月施用。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约2个月施用。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约1个月施用。

30、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂通过皮下给药来施用。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂通过肌肉注射来施用。

31、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约60年的时间段内施用两剂或更多剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约50年的时间段内施用两剂或更多剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约40年的时间段内施用两剂或更多剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约30年的时间段内施用两剂或更多剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约20年的时间段内施用两剂或更多剂。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在约1年至约10年的时间段内施用两剂或更多剂。

32、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一剂的一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂在受试者到达至少30岁时开始。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一剂的一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂在受试者到达至少40岁时开始。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一剂的一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂在受试者到达至少50岁时开始。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一剂的一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂在受试者到达至少60岁时开始。

33、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的每一剂以约0.01mg/kg的每种导致tgf-β受体活化减弱的药剂至约10mg/kg的每种导致tgf-β受体活化减弱的药剂的剂量来施用。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，两剂或更多剂中的每一剂以约0.02mg/kg的每种导致tgf-β受体活化减弱的药剂至约5mg/kg的每种导致tgf-β受体活化减弱的药剂的剂量来施用。

34、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者未被过诊断或鉴定为患有老化相关疾病或炎症性疾病。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者之前未用化疗剂治疗过。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者之前未用诱导细胞衰老的治疗剂治疗过。

35、本文提供了治疗有需要的受试者的老化相关疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂施用于经鉴定患有老化相关疾病或病症的受试者。

36、本文还提供了杀死有需要的受试者的衰老细胞或减少其数量的方法，包括将治疗有效量的一种或多种nk细胞活化剂施用于受试者。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，衰老细胞是衰老的癌细胞、衰老的单核细胞、衰老的淋巴细胞、衰老的星形胶质细胞、衰老的小神经胶质细胞、衰老的神经元、衰老的组织纤维母细胞、衰老的真皮纤维母细胞、衰老的角质细胞，或其它分化组织特异性分裂功能细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，衰老癌细胞是经化学疗法诱导的衰老细胞或经辐射诱导的衰老细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者已经鉴定或诊断为患有老化相关疾病或病症。

37、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病或病症选自以下组：癌症、自体免疫疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、皮肤病、早衰疾病和脆性疾病。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，癌症选自以下的组：实体瘤、血液肿瘤、肉瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、b细胞赘瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、胃癌、尿路上皮癌、肺癌、肾细胞癌、胃食道癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌和肝细胞癌。

38、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，自体免疫疾病是1型糖尿病。

39、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，代谢疾病选自以下的组：肥胖症、脂质营养不良和2型糖尿病。

40、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，神经退行性疾病选自以下的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和痴呆。

41、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，心血管疾病选自以下的组：冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和肺动脉高压。

42、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，皮肤病选自以下的组：伤口愈合、秃发、皱纹、老年性雀斑痣、皮肤变薄、着色性干皮病和先天性角化不良。

43、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，早衰疾病选自以下的组：早衰和呼奇逊-吉尔福早衰综合症。

44、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，脆性疾病选自以下的组：脆性、疫苗接种反应、骨质疏松症和肌肉减少症。

45、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病或病症选自以下的组：骨关节炎、脂肪萎缩、特发性肺纤维化、肾移植失败、肝纤维化、骨量损失、肌肉减少症、年龄相关的肺组织弹性丧失、骨质疏松症、年龄相关的肾功能障碍和化学诱导的肾功能障碍。

46、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病或病症是2型糖尿病或动脉粥样硬化。

47、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，施用使得受试者的靶组织中的衰老细胞数量减少。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，靶组织选自以下的组：脂肪组织、胰腺组织、肝组织、肺组织、脉管系统、骨骼组织、中枢神经系统(cns)组织、眼组织、皮肤组织、肌肉组织和二级淋巴器官组织。

48、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，施用使得活化nk细胞中cd25、cd69、mtorc1、srebp1、ifn-γ和颗粒酶b的表达水平增加。

49、本文还提供了治疗有需要的受试者的老化相关疾病或病症的方法，包括将治疗有效数量的活化nk细胞施用于经鉴定患有老化相关疾病或病症的受试者。

50、本文还提供了杀死有需要的受试者的衰老细胞或减少其数量的方法，包括将治疗有效数量的活化nk细胞施用于受试者。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，衰老细胞是衰老的癌细胞、衰老的单核细胞、衰老的淋巴细胞、衰老的星形胶质细胞、衰老的小神经胶质细胞、衰老的神经元、衰老的组织纤维母细胞、衰老的真皮纤维母细胞、衰老的角质细胞，或其它分化组织特异性分裂功能细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，衰老癌细胞是经化学疗法诱导的衰老细胞或经辐射诱导的衰老细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，受试者已经鉴定或诊断患有老化相关疾病或病症。

51、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病或病症选自以下组：癌症、自体免疫疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、皮肤病、早衰疾病和脆性疾病。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，癌症选自以下的组：实体瘤、血液肿瘤、肉瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、b细胞赘瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、胃癌、尿路上皮癌、肺癌、肾细胞癌、胃食道癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌和肝细胞癌。

52、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，自体免疫疾病是1型糖尿病。

53、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，代谢疾病选自以下的组：肥胖症、脂质营养不良和2型糖尿病。

54、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，神经退行性疾病选自以下的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和痴呆。

55、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，心血管疾病选自以下的组：冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和肺动脉高压。

56、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，皮肤病选自以下的组：伤口愈合、秃发、皱纹、老年性雀斑痣、皮肤变薄、着色性干皮病和先天性角化不良。

57、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，早衰疾病选自以下的组：早衰和呼奇逊-吉尔福早衰综合症。

58、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，脆性疾病选自以下的组：脆性、疫苗接种反应、骨质疏松症和肌肉减少症。

59、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化相关疾病或病症选自以下的组：年龄相关性黄斑变性、骨关节炎、脂肪萎缩、特发性肺纤维化、肾移植失败、肝纤维化、骨量损失、肌肉减少症、年龄相关性肺组织弹性丧失、骨质疏松症、年龄相关性肾功能障碍和化学诱导的肾功能障碍。

60、本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括：获得静息nk细胞；以及在包括一种或多种nk细胞活化剂的液体培养基中体外接触静息nk细胞，其中所述接触引起活化nk细胞产生，随后将所述nk细胞施用于受试者。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是获自受试者的自体nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是同种异体静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是人工nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是单倍型静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是携带嵌合抗原受体或重组t细胞受体的基因工程化nk细胞。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括分离出活化nk细胞，随后将活化nk细胞施用于受试者。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括将编码嵌合抗原受体或重组t细胞受体的核酸引入静息nk细胞或活化nk细胞之后施用于受试者。

61、本文还提供了在一段时间内改善有需要的受试者的皮肤和/或头发的质地和/或外观的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂。

62、本文还提供了在一段时间内改善有需要的受试者的皮肤和/或头发的质地和/或外观的方法，其包括向受试者施用治疗有效数量的活化nk细胞。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括：获得静息nk细胞；以及在包括一种或多种nk细胞活化剂的液体培养基中体外接触静息nk细胞，其中所述接触引起活化nk细胞产生，随后将所述nk细胞施用于受试者。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是获自受试者的自体nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是同种异体静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是人工nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是单倍型静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是携带嵌合抗原受体或重组t细胞受体的基因工程化nk细胞。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括分离出活化nk细胞，随后将活化nk细胞施用于受试者。

63、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法在一段时间内提供了受试者皮肤的质地和/或外观的改善。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的皮肤在一段时间内的皱纹形成速率降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的皮肤在一段时间内的色泽得到改善。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法在一段时间内减少受试者皮肤上的老年斑。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的皮肤质地在一段时间内得到改善。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者头发的质地和/或外观在一段时间内得到改善。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者在一段时间内的白发形成速率降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的白发数量在一段时间内减少。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的脱发率随时间降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的头发质地在一段时间内得到改善。

64、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述时间段在约一个月与约10年之间。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者皮肤中的衰老真皮纤维母细胞数量在一段时间内减少。

65、本文还提供了有助于在一段时间内治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种自然杀伤(nk)细胞活化剂施用于受试者。

66、本文还提供了有助于在一段时间内治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，包括将治疗有效数量的活化nk细胞施用于受试者。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括：获得静息nk细胞；以及在包括一种或多种nk细胞活化剂的液体培养基中体外接触静息nk细胞，其中所述接触引起活化nk细胞产生，随后将所述nk细胞施用于受试者。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是获自受试者的自体nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是同种异体静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是人工nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是单倍型静息nk细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，静息nk细胞是携带嵌合抗原受体或重组t细胞受体的基因工程化nk细胞。本文所述的方法中的任一种的一些实施方式还包括分离出活化nk细胞，随后将活化nk细胞施用于受试者。

67、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的质量在一段时间内降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的身体质量指数(bmi)在一段时间内降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者从前期糖尿病进展成2型糖尿病的速率降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的空腹血清葡萄糖水平降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的胰岛素敏感性增加。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者的动脉粥样硬化严重程度降低。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述时间段在约两周与约10年之间。

68、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种nk细胞活化剂中的至少一种引起以下中的一种或多种活化：il-2的受体、il-7的受体、il-12的受体、il-15的受体、il-18的受体、il-21的受体、il-33的受体；cd16、cd69、cd25、cd59、cd352、nkp80、dnam-1、2b4、nkp30、nkp44、nkp46、nkg2d、kir2ds1、kir2ds2/3、kir2dl4、kir2ds4、kir2ds5和kir3ds1的受体。

69、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-2受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-2或特异性结合到il-2受体的激动性抗体。

70、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-7受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-7或特异性结合到il-7受体的激动性抗体。

71、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-12受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-12或特异性结合到il-12受体的激动性抗体。

72、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-15受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-15或特异性结合到il-15受体的激动性抗体。

73、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-21受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-21或特异性结合到il-21受体的激动性抗体。

74、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il-33受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性il-33或特异性结合到il-33受体的激动性抗体。

75、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起cd16受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到cd16受体的激动性抗体。

76、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起cd69受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到cd69的激动性抗体。

77、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起cd25或cd59受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到cd25或cd59的激动性抗体。

78、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起cd352受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到cd352的激动性抗体。

79、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkp80受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkp80的激动性抗体。

80、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起dnam-1受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到dnam-1的激动性抗体。

81、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起2b4受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到2b4的激动性抗体。

82、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkp30受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkp30的激动性抗体。

83、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkp44受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkp44的激动性抗体。

84、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkp46受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkp46的激动性抗体。

85、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkg2d受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkg2d的激动性抗体。

86、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2ds1受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2ds1的激动性抗体。

87、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2ds2/3受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2ds2/3的激动性抗体。

88、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2dl4受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2dl4的激动性抗体。

89、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2ds4受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2ds4的激动性抗体。

90、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2ds5受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2ds5的激动性抗体。

91、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir3ds1受体活化的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir3ds1的激动性抗体。

92、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种nk细胞活化剂中的至少一种引起以下中的一种或多种的活化减弱：pd-1、tgf-β受体、tigit、cd1、tim-3、siglec-7、irp60、tactile、il1r8、nkg2a/klrd1、kir2dl1、kir2dl2/3、kir2dl5、kir3dl1、kir3dl2、ilt2/lir-1和lag-2。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起pd-1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到pd-1的拮抗性抗体、可溶性pd-1、可溶性pd-l1，或特异性结合到pd-l1的抗体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起tgf-β受体活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是可溶性tgf-β受体、特异性结合到tgf-β的抗体，或特异性结合到tgf-β受体的拮抗性抗体。

93、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起tigit活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到tigit的拮抗性抗体、可溶性tigit，或特异性结合到tigit配体的抗体。

94、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起cd1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到cd1的拮抗性抗体、可溶性cd1，或特异性结合到cd1配体的抗体。

95、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起tim-3活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到tim-3的拮抗性抗体、可溶性tim-3，或特异性结合到tim-3配体的抗体。

96、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起siglec-7活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到siglec-7的拮抗性抗体，或特异性结合到siglec-7配体的抗体。

97、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起irp60活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到irp60的拮抗性抗体，或特异性结合到irp60配体的抗体。

98、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起tactile活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到tactile的拮抗性抗体，或特异性结合到tactile配体的抗体。

99、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起il1r8活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到il1r8的拮抗性抗体，或特异性结合到il1r8配体的抗体。

100、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起nkg2a/klrd1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到nkg2a/klrd1的拮抗性抗体，或特异性结合到nkg2a/klrd1配体的抗体。

101、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2dl1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2dl1的拮抗性抗体，或特异性结合到kir2dl1配体的抗体。

102、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2dl2/3活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2dl2/3的拮抗性抗体，或特异性结合到kir2dl2/3配体的抗体。

103、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir2dl5活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir2dl5的拮抗性抗体，或特异性结合到kir2dl5配体的抗体。

104、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir3dl1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir3dl1的拮抗性抗体，或特异性结合到kir3dl1配体的抗体。

105、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起kir3dl2活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到kir3dl2的拮抗性抗体，或特异性结合到kir3dl2配体的抗体。

106、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起ilt2/lir-1活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到ilt2/lir-1的拮抗性抗体，或特异性结合到ilt2/lir-1配体的抗体。

107、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种引起lag-2活化减弱的nk细胞活化剂中的至少一种是特异性结合到lag-2的拮抗性抗体，或特异性结合到lag-2配体的抗体。

108、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种nk细胞活化剂中的至少一种是单链嵌合多肽，所述单链嵌合多肽包括：(i)第一靶结合结构域；(ii)可溶性组织因子结构域；以及(iii)第二靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和可溶性组织因子结构域彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域与第二靶结合结构域彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于可溶性组织因子结构域和第二靶结合结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域与第二靶结合结构域彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二靶结合结构域与可溶性组织因子结构域直接彼此邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于第二靶结合结构域和可溶性组织因子结构域之间的接头序列。

109、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域包括相同的氨基酸序列。

110、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。

111、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域各自是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，抗原结合结构域包括scfv或单结构域抗体。

112、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者结合到选自以下的组的靶标：cd16a、cd33、cd20、cd19、cd22、cd123、pdl-1、tigit、pd-1、tim3、ctla4、mica、micb、il-6、il-8、tnfα、cd26、cd36、ulbp2、cd30、cd200、igf-1r、muc4ac、muc5ac、trop-2、cmet、egfr、her1、her2、her3、psma、cea、b7h3、epcam、bcma、p-钙粘着蛋白、ceacam5、ul16结合蛋白、hla-dr、dll4、tyro3、axl、mer、cd122、cd155、pdgf-dd、tgf-β受体ii(tgf-βrii)的配体、tgf-βriii的配体、dnam1的配体、nkp46的配体、nkp44的配体、nkg2d的配体、nkp30的配体、scmhci的配体、scmhcii的配体、sctcr的配体、pdgf-dd的受体、干细胞因子(scf)的受体、干细胞样酪氨酸激酶3配体(flt3l)的受体、mica的受体、micb的受体、ulp16结合蛋白的受体、cd155的受体，和cd122的受体。

113、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子蛋白。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子蛋白选自以下的组：il-1、il-2、il-3、il-7、il-8、il-10、il-12、il-15、il-17、il-18、il-21、pdgf-dd和scf。

114、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子受体是可溶性tgf-β受体ii(tgf-βrii)、可溶性tgf-βriii、tnfα的可溶性受体、il-4的可溶性受体，或il-10的可溶性受体。

115、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域为可溶性人组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少95％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域不包括以下中的一个或多个：在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置20的氨基酸位置处的赖氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置22的氨基酸位置处的异亮氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置45的氨基酸位置处的色氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置58的氨基酸位置处的天冬氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置94的氨基酸位置处的酪氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置135的氨基酸位置处的精氨酸；和在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置140的氨基酸位置处的苯丙氨酸。

116、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域不包括以下中的任一个：在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置20的氨基酸位置处的赖氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置22的氨基酸位置处的异亮氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置45的氨基酸位置处的色氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置58的氨基酸位置处的天冬氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置94的氨基酸位置处的酪氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置135的氨基酸位置处的精氨酸；和在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置140的氨基酸位置处的苯丙氨酸。

117、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域不能够结合因子viia。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域不将非活性因子x转化为因子xa。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽不刺激哺乳动物的血液凝结。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括位于其n-末端和/或c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。

118、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽在其n-末端包括一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一个或多个另外的靶结合结构域直接邻接第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于至少一个另外的靶结合结构域之一与第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域之间的接头序列。

119、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽包括位于其c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一个或多个另外的靶结合结构域中的一个直接邻接第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于至少一个另外的靶结合结构域之一与第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域之间的接头序列。

120、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽在其n-末端和c-末端包括一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一个或多个位于n-末端的另外的抗原结合结构域中的一个直接邻接第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于一个或多个位于n-末端的另外的抗原结合结构域之一与第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一个或多个位于c-末端的另外的抗原结合结构域之一直接邻接第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于位于c-末端的一个或多个另外的抗原结合结构域之一与第一靶结合结构域、第二靶结合结构域或可溶性组织因子结构域之间的接头序列。

121、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个特异性地结合到相同抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个包括相同的氨基酸序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自包括相同的氨基酸序列。

122、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。

123、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个靶结合结构域中的一个或多个是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，抗原结合结构域包括scfv或单结构域抗体。

124、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个靶结合结构域中的一个或多个特异性地结合到选自以下的组的靶标：cd16a、cd33、cd20、cd19、cd22、cd123、pdl-1、tigit、pd-1、tim3、ctla4、mica、micb、il-6、il-8、tnfα、cd26、cd36、ulbp2、cd30、cd200、igf-1r、muc4ac、muc5ac、trop-2、cmet、egfr、her1、her2、her3、psma、cea、b7h3、epcam、bcma、p-钙粘着蛋白、ceacam5、ul16结合蛋白、hla-dr、dll4、tyro3、axl、mer、cd122、cd155、pdgf-dd、tgf-β受体ii(tgf-βrii)的配体、tgf-βriii的配体、dnam1的配体、nkp46的配体、nkp44的配体、nkg2d的配体、nkp30的配体、scmhci的配体、scmhcii的配体、sctcr的配体、pdgf-dd的受体、干细胞因子(scf)的受体、干细胞样酪氨酸激酶3配体(flt3l)的受体、mica的受体、micb的受体、ulp16结合蛋白的受体、cd155的受体和cd122的受体。

125、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的一个或多个是可溶性白介素或细胞因子蛋白。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子蛋白选自以下的组：il-1、il-2、il-3、il-7、il-8、il-10、il-12、il-15、il-17、il-18、il-21、pdgf-dd和scf。

126、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的一个或多个是可溶性白介素或细胞因子受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性受体是可溶性tgf-β受体ii(tgf-βrii)、可溶性tgf-βriii、tnfα的可溶性受体、il-4的可溶性受体或il-10的可溶性受体。

127、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种nk细胞活化剂中的至少一种是多链嵌合多肽，所述多链嵌合多肽包括：(a)第一嵌合多肽，其包括：(i)第一靶结合结构域、(ii)可溶性组织因子结构域，和(iii)一对亲和结构域中的第一结构域；以及(b)第二嵌合多肽，其包括：(i)一对亲和结构域中的第二结构域，和(ii)第二靶结合结构域，其中第一嵌合多肽与第二嵌合多肽经由一对亲和结构域中的第一结构域与第二结构域的结合而发生缔合。

128、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于第一嵌合多肽中的第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于第一嵌合多肽中的可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域在第二嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括第二嵌合多肽中的一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域之间的接头序列。

129、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域包括相同的氨基酸序列。

130、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。

131、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域与第二靶结合结构域各自是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，抗原结合结构域包括scfv或单结构域抗体。

132、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者特异性地结合到选自以下的组的靶标：cd16a、cd33、cd20、cd19、cd22、cd123、pdl-1、tigit、pd-1、tim3、ctla4、mica、micb、il-6、il-8、tnfα、cd26、cd36、ulbp2、cd30、cd200、igf-1r、muc4ac、muc5ac、trop-2、cmet、egfr、her1、her2、her3、psma、cea、b7h3、epcam、bcma、p-钙粘着蛋白、ceacam5、ul16结合蛋白、hla-dr、dll4、tyro3、axl、mer、cd122、cd155、pdgf-dd、tgf-β受体ii(tgf-βrii)的配体、tgf-βriii的配体、dnam1的配体、nkp46的配体、nkp44的配体、nkg2d的配体、nkp30的配体、scmhci的配体、scmhcii的配体、sctcr的配体、pdgf-dd的受体、干细胞因子(scf)的受体、干细胞样酪氨酸激酶3配体(flt3l)的受体、mica的受体、micb的受体、ulp16结合蛋白的受体、cd155的受体，和cd122的受体。

133、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子蛋白。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子蛋白选自以下的组：il-1、il-2、il-3、il-7、il-8、il-10、il-12、il-15、il-17、il-18、il-21、pdgf-dd和scf。

134、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性受体是可溶性tgf-β受体ii(tgf-βrii)、可溶性tgf-βriii、tnfα的可溶性受体、il-4的可溶性受体或il-10的可溶性受体。

135、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括一个或多个另外的靶结合结构域，其中一个或多个另外的抗原结合结构域中的至少一个位于可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于可溶性组织因子结构域与一个或多个另外的抗原结合结构域中的至少一个之间的接头序列，和/或介于一个或多个其它抗原结合结构域中的至少一个与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。

136、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括位于第一嵌合多肽的n-末端和/或c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第一嵌合多肽中，一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个直接邻接一对亲和结构域中的第一结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第一嵌合多肽中，一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个直接邻接第一靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个与第一靶结合结构域之间的接头序列。

137、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个安置于第一嵌合多肽的n-末端和/或c-末端，并且一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个位于第一嵌合多肽中的可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第一嵌合多肽中，安置于n-末端的一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个另外的靶结合结构域直接邻接第一靶结合结构域或一对亲和结构域中的第一结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括安置于第一嵌合多肽中的至少一个另外的靶结合结构域与第一靶结合结构域或一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第一嵌合多肽中，安置于c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个另外的靶结合结构域直接邻接第一靶结合结构域或一对亲和结构域中的第一结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括安置于第一嵌合多肽中的至少一个另外的靶结合结构域与第一靶结合结构域或一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，位于可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间的一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个直接邻接可溶性组织因子结构域和/或一对亲和结构域中的第一结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括接头序列，所述接头序列安置于(i)可溶性组织因子结构域与一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个之间，所述靶结合结构域位于可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间；和/或(ii)一对亲和结构域中的第一结构域与一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个之间，所述靶结合结构域定位于可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间。

138、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括位于第二嵌合多肽的n-末端和/或c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第二嵌合多肽中，一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个直接邻接一对亲和结构域中的第二结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括介于一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个与一对亲和结构域中的第二结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，在第二嵌合多肽中，一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个直接邻接第二靶结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括第二嵌合多肽中的一个或多个另外的靶结合结构域中的至少一个与第二靶结合结构域之间的接头序列。

139、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个特异性地结合到相同抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的两个或更多个包括相同的氨基酸序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自包括相同的氨基酸序列。

140、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个靶结合结构域中的一个或多个是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域各自是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，抗原结合结构域包括scfv。

141、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个靶结合结构域中的一个或多个特异性地结合到选自以下的组的靶标：cd16a、cd33、cd20、cd19、cd22、cd123、pdl-1、tigit、pd-1、tim3、ctla4、mica、micb、il-6、il-8、tnfα、cd26、cd36、ulbp2、cd30、cd200、igf-1r、muc4ac、muc5ac、trop-2、cmet、egfr、her1、her2、her3、psma、cea、b7h3、epcam、bcma、p-钙粘着蛋白、ceacam5、ul16结合蛋白、hla-dr、dll4、tyro3、axl、mer、cd122、cd155、pdgf-dd、tgf-β受体ii(tgf-βrii)的配体、tgf-βriii的配体、dnam1的配体、nkp46的配体、nkp44的配体、nkg2d的配体、nkp30的配体、scmhci的配体、scmhcii的配体、sctcr的配体、pdgf-dd的受体、干细胞因子(scf)的受体、干细胞样酪氨酸激酶3配体(flt3l)的受体、mica的受体、micb的受体、ulp16结合蛋白的受体、cd155的受体和cd122的受体。

142、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的一个或多个是可溶性白介素或细胞因子蛋白。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子蛋白选自以下的组：il-1、il-2、il-3、il-7、il-8、il-10、il-12、il-15、il-17、il-18、il-21、pdgf-dd和scf。

143、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域、第二靶结合结构域和一个或多个另外的靶结合结构域中的一个或多个是可溶性白介素或细胞因子受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性受体是可溶性tgf-β受体ii(tgf-βrii)、可溶性tgf-βriii、tnfα的可溶性受体、il-4的可溶性受体或il-10的可溶性受体。

144、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域为可溶性人组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少80％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少90％相同的序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包括与seq id no:93至少95％相同的序列。

145、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域不包括以下中的一个或多个：在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置20的氨基酸位置处的赖氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置22的氨基酸位置处的异亮氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置45的氨基酸位置处的色氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置58的氨基酸位置处的天冬氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置94的氨基酸位置处的酪氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置135的氨基酸位置处的精氨酸；和在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置140的氨基酸位置处的苯丙氨酸。

146、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域不包括以下中的任一个：在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置20的氨基酸位置处的赖氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置22的氨基酸位置处的异亮氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置45的氨基酸位置处的色氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置58的氨基酸位置处的天冬氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置94的氨基酸位置处的酪氨酸；在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置135的氨基酸位置处的精氨酸；和在对应于成熟野生型人组织因子蛋白的氨基酸位置140的氨基酸位置处的苯丙氨酸。

147、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域不能够结合到因子viia。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域不将非活性因子x转化为因子xa。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，多链嵌合多肽不刺激哺乳动物的血液凝结。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域是来自人il-15受体α链(il-15rα)的sushi结构域和可溶性il-15。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性il-15具有d8n或d8a氨基酸取代。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，人il-15rα是成熟的全长il-15rα。

148、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域选自以下的组：芽胞杆菌核糖核酸酶和芽胞杆菌核糖核酸酶抑制子、pka和akap、基于突变核糖核酸酶i片段的衔接子/对接标签模块，以及基于蛋白质突触蛋白、突触结合蛋白、突触泡蛋白和snap25的相互作用的snare模块。

149、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一种或多种nk细胞活化剂中的至少一种是多链嵌合多肽，所述多链嵌合多肽包括：(a)第一和第二嵌合多肽，其中每一者包括：(i)第一靶结合结构域、(ii)fc结构域和(iii)一对亲和结构域中的第一结构域；以及(b)第三和第四嵌合多肽，其中每一者包括：(i)一对亲和结构域中的第二结构域和(ii)第二靶结合结构域，其中第一和第二嵌合多肽与第三和第四嵌合多肽经由一对亲和结构域中的第一结构域和第二结构域的结合发生缔合，并且第一和第二嵌合多肽经由其fc结构域发生缔合。

150、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一和第二嵌合多肽中的第一靶结合结构域与fc结构域在第一和第二嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一和第二嵌合多肽还包括介于第一和第二嵌合多肽中的第一靶结合结构域与fc结构域之间的接头序列。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，fc结构域与一对亲和结构域中的第一结构域在第一和第二嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括介于第一和第二嵌合多肽中的fc结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。

151、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域在第三和第四嵌合多肽中彼此直接邻接。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第三和第四嵌合多肽还包括介于第三和第四嵌合多肽中的一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域之间的接头序列。

152、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的表位。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域包括相同的氨基酸序列。

153、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域与第二靶结合结构域各自是抗原结合结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，抗原结合结构域包括scfv或单结构域抗体。

154、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者特异性地结合到选自以下的组的靶标：cd16a、cd33、cd20、cd19、cd22、cd123、pdl-1、tigit、pd-1、tim3、ctla4、mica、micb、il-6、il-8、tnfα、cd26、cd36、ulbp2、cd30、cd200、igf-1r、muc4ac、muc5ac、trop-2、cmet、egfr、her1、her2、her3、psma、cea、b7h3、epcam、bcma、p-钙粘着蛋白、ceacam5、ul16结合蛋白、hla-dr、dll4、tyro3、axl、mer、cd122、cd155、pdgf-dd、tgf-β受体ii(tgf-βrii)的配体、tgf-βriii的配体、dnam1的配体、nkp46的配体、nkp44的配体、nkg2d的配体、nkp30的配体、scmhci的配体、scmhcii的配体、sctcr的配体、pdgf-dd的受体、干细胞因子(scf)的受体、干细胞样酪氨酸激酶3配体(flt3l)的受体、mica的受体、micb的受体、ulp16结合蛋白的受体、cd155的受体，和cd122的受体。

155、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子蛋白。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性白介素或细胞因子蛋白选自以下的组：il-1、il-2、il-3、il-7、il-8、il-10、il-12、il-15、il-17、il-18、il-21、pdgf-dd和scf。

156、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性白介素或细胞因子受体。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性受体是可溶性tgf-β受体ii(tgf-βrii)、可溶性tgf-βriii、tnfα的可溶性受体、il-4的可溶性受体或il-10的可溶性受体。

157、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域是不刺激血液凝结的可溶性人组织因子结构域。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，可溶性组织因子结构域包含或由野生型可溶性人组织因子的序列组成。

158、本文提供了杀死受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞或减少其数量的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

159、本文还提供了减少受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的积累的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

160、本文还提供了降低受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的标志物的水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

161、本文还提供了降低受试者体内自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

162、本文还提供了降低受试者体内一种或多种源自自然发生的和/或治疗诱导的衰老细胞的sasp因子的水平和/或活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。

163、在一些实施方式中，受试者之前已被诊断或鉴定为患有老化相关疾病或炎症性疾病。在一些实施方式中，老化相关疾病是炎性老化相关的。

164、在一些实施方式中，老化相关疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、动脉瘤、囊性纤维化、胰腺炎中的纤维化、青光眼、高血压、特发性肺纤维化、炎性肠病、椎间盘退行性变、骨关节炎、2型糖尿病、脂肪萎缩、脂肪营养不良、动脉粥样硬化、白内障、copd、肾移植失败、肝纤维化、骨质量损失、心肌梗塞、肌肉减少症、伤口愈合、脱发、心肌细胞肥大、骨关节炎、帕金森病、年龄相关性肺组织弹性损失、年龄相关性黄斑变性、恶病质、肾小球硬化症、肝硬化、nafld、骨质疏松症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、脊髓小脑共济失调、多发性硬化、神经退行性变、中风、癌症、痴呆、血管疾病、感染易感性、慢性炎症，和肾功能障碍。

165、在一些实施方式中，老化相关疾病是选自以下的组的癌症：实体瘤、血液肿瘤、肉瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、b细胞赘瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、胃癌、尿路上皮癌、肺癌、肾细胞癌、胃食道癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌和肝细胞癌。

166、在一些实施方式中，炎症性疾病选自由以下的组：类风湿性关节炎、炎性肠病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、cns损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、克罗恩氏病、多发性硬化症、格林巴利综合征、牛皮癣、格雷夫氏病、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝炎、情绪障碍和癌症治疗相关的认知障碍。

167、在一些实施方式中，治疗诱导的衰老细胞是经化学疗法诱导的衰老细胞。在一些实施方式中，施用一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂会导致受试者的靶组织中自然发生的衰老细胞和/或治疗诱导的衰老细胞的数量减少。在一些实施方式中，靶组织选自以下的组：脂肪组织、胰腺组织、肝组织、肾组织、肺组织、脉管系统、骨骼组织、中枢神经系统(cns)组织、眼组织、皮肤组织、肌肉组织和二级淋巴器官组织。

168、在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的至少一种是共同γ链家族细胞因子或其功能片段与特异性结合至共同γ链家族细胞因子或其功能片段的抗体或抗体片段的复合物。

169、在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的至少一种是单链嵌合多肽，其包括：(i)第一靶结合结构域；(ii)可溶性组织因子结构域；(iii)第二靶结合结构域，其中第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性共同γ链家族细胞因子，特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的激动性抗原结合结构域，可溶性共同γ链家族细胞因子受体，或特异性结合共同γ链家族细胞因子的抗原结合结构域。

170、在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性共同γ链家族细胞因子。在一些实施方式中，可溶性共同γ链家族细胞因子选自由以下组成的组：可溶性il-2、可溶性il-4、可溶性il-7、可溶性il-9、可溶性il-15和可溶性il-21。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者包含特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的激动性抗原结合结构域。在一些实施方式中，共同γ链家族细胞因子受体是il-2、il-4、il-7、il-9、il-15和il-21中的一种或多种的受体。在一些实施方式中，激动性抗原结合结构域是scfv、vhh或vnar。

171、在一些实施方式中，第一靶结合结构域和可溶性组织因子结构域彼此直接邻接。在一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括介于第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在一些实施方式中，可溶性组织因子结构域与第二靶结合结构域彼此直接邻接。在一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括在可溶性组织因子结构域和第二靶结合结构域之间的接头序列。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的表位。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域包含相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。

172、在一些实施方式中，可溶性组织因子结构域是可溶性人组织因子结构域。在一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包含与seq id no:93至少80％相同的序列。在一些实施方式中，单链嵌合多肽还包括在其n-末端和/或c-末端的一个或多个另外的靶结合结构域。

173、在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的至少一种是多链嵌合多肽，所述多链嵌合多肽包括：(a)第一嵌合多肽，其包括：(i)第一靶结合多肽领域；(ii)可溶性组织因子结构域；(iii)一对亲和结构域中的第一结构域；(b)第二嵌合多肽，其包括：(i)一对亲和结构域中的第二结构域；(ii)第二靶结合结构域，其中第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性共同γ链家族细胞因子，特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的激动性抗原结合结构域，可溶性共同γ链家族细胞因子受体，或特异性结合共同γ链家族细胞因子的抗原结合结构域。

174、在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者是可溶性共同γ链家族细胞因子。在一些实施方式中，可溶性共同γ链家族细胞因子选自以下的组：可溶性il-2、可溶性il-4、可溶性il-7、可溶性il-9、可溶性il-15和可溶性il-21。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域之一或两者包含特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的激动性抗原结合结构域。在一些实施方式中，共同γ链家族细胞因子受体是il-2、il-4、il-7、il-9、il-15和il-21中的一种或多种的受体。在一些实施方式中，激动性抗原结合结构域是scfv、vhh或vnar。

175、在一些实施方式中，第一靶结合结构域和可溶性组织因子结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括第一嵌合多肽中的第一靶结合结构域与可溶性组织因子结构域之间的接头序列。在一些实施方式中，可溶性组织因子结构域和一对亲和结构域中的第一结构域在第一嵌合多肽中彼此直接邻接。在一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括第一嵌合多肽中的可溶性组织因子结构域与一对亲和结构域中的第一结构域之间的接头序列。在一些实施方式中，一对亲和结构域中的第二结构域和第二靶结合结构域在第二嵌合多肽中彼此直接邻接。在一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括第二嵌合多肽中的一对亲和结构域中的第二结构域与第二靶结合结构域之间的接头序列。

176、在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到相同的抗原。在一些实施方式中，第一靶结合结构域和第二靶结合结构域特异性结合到不同的抗原。在一些实施方式中，第一嵌合多肽还包括一个或多个另外的靶结合结构域。在一些实施方式中，第二嵌合多肽还包括一个或多个另外的靶结合结构域。

177、在一些实施方式中，可溶性组织因子结构域是可溶性人组织因子结构域。在一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域包含与seq id no:93至少80％相同的序列。在一些实施方式中，所述一对亲和结构域是来自人il-15受体的α链(il15rα)的sushi结构域和可溶性il-15。在一些实施方式中，所述一对亲和结构域选自以下的组：芽胞杆菌核糖核酸酶和芽胞杆菌核糖核酸酶抑制子、pka和akap、基于突变核糖核酸酶i片段的衔接子/对接标签模块以及基于蛋白质突触蛋白、突触结合蛋白、突触泡蛋白和snap25的相互作用的snare模块。

178、在一些实施方式中，一对亲和结构域的第一结构域或第二结构域是可溶性共同γ链家族细胞因子或特异性结合共同γ链家族细胞因子受体的抗原结合结构域。在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的至少一种是可溶性il-15或il-15激动剂。在一些实施方式中，可溶性il-15与seq id no:82至少90％相同。在一些实施方式中，il-15激动剂包括il-15和全部或部分可溶性il-15受体(il-15r)的复合物。在一些实施方式中，所述部分可溶性il-15r是il-15rα的一部分。在一些实施方式中，所述部分可溶性il-15rα是il-15rα的sushi结构域。在一些实施方式中，il-15激动剂还包含fc结构域。在一些实施方式中，il-15激动剂包括融合蛋白，该融合蛋白包括il-15和来自il-15rα的sushi结构域。在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的一种是可溶性il-2或il-2激动剂。在一些实施方式中，一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂中的一种是特异性结合共同γ链家族细胞因子的抗体或抗原结合抗体片段。

179、在一些实施方式中，该方法包括向受试者施用一剂、两剂或更多剂的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂。在一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约一年施用。在一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约6个月施用。在一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约2个月施用。在一些实施方式中，两剂或更多剂中的任何连续两剂间隔约1周至约1个月施用。

180、在一些实施方式中，一剂、两剂或更多剂通过皮下给药来施用。在一些实施方式中，两剂或更多剂通过肌肉注射来施用。在一些实施方式中，在约1年至约60年的时间段内施用两剂或更多剂。在一些实施方式中，在约1年至约50年的时间段内施用两剂或更多剂。在一些实施方式中，在约1年至约40年的时间段内施用两剂或更多剂。在一些实施方式中，在约1年至约30年的时间段内施用两剂或更多剂。在一些实施方式中，在约1年至约20年的时间段内施用两剂或更多剂。在一些实施方式中，在约1年至约10年的时间段内施用两剂或更多剂。

181、在一些实施方式中，两剂或更多剂中的每一剂以约0.01mg/kg的每种共同γ链家族细胞因子受体活化剂至约10mg/kg的每种共同γ链家族细胞因子受体活化剂的剂量来施用。在一些实施方式中，两剂或更多剂中的每一剂以约0.02mg/kg的每种共同γ链家族细胞因子受体活化剂至约5mg/kg的每种共同γ链家族细胞因子受体活化剂的剂量来施用。

182、在一些实施方式中，第一剂的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂在受试者达到至少30岁时开始。在一些实施方式中，第一剂的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂在受试者达到至少40岁时开始。在一些实施方式中，第一剂的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂在受试者达到至少50岁时开始。在一些实施方式中，第一剂的一种或多种共同γ链家族细胞因子受体活化剂在受试者达到至少60岁时开始。

183、在一些实施方式中，受试者未被诊断或鉴定为患有老化相关疾病或炎症性疾病。在一些实施方式中，受试者之前未用化疗剂治疗过。在一些实施方式中，受试者之前未用诱导细胞衰老的治疗剂治疗过。在一些实施方式中，该方法还包括向受试者施用至少一种或多种导致tgf-β受体活化减弱的药剂。在一些实施方式中，导致tgf-β受体活化减弱的药剂是可溶性tgf-β受体、tgf-β受体的胞外结构域、特异性结合tgf-β的抗体、结合tgf-β受体的拮抗性抗体、结合lap的药剂或结合tgf-β/lap复合物的药剂。在一些实施方式中，一种或多种导致tgf-β活化减弱的药剂通过结合lap或tgf-β/lap复合物来减弱tgf-β受体的活化。

184、在一些实施方式中，可溶性人组织因子结构域不引发血液凝固。在一些实施方式中，该方法还包括施用选自以下的组的另外的治疗剂：药剂的组合，诸如检查点抑制剂、化疗药物和治疗性抗体。

185、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽在37℃下于人血清中至少10天是稳定的。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，多链嵌合多肽在37℃下于人血清中至少10天是稳定的。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，单链嵌合多肽不具有显著的凝血活性。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，多链嵌合多肽不具有显著的凝血活性。

186、在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，所述方法使得受试者体内的衰老的免疫细胞再生。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，衰老的免疫细胞的再生导致受试者体内患病细胞或传染原的数量减少。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，老化的免疫细胞包括老化的nk细胞、老化的nkt细胞、老化的t细胞、老化的b细胞、老化的单核细胞、老化的巨噬细胞、老化的中性粒细胞、老化的嗜碱性粒细胞、老化的嗜酸性粒细胞、老化的kupffer细胞和老化的小胶质细胞中的一种或多种。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，患病细胞包括癌细胞、病毒感染的细胞和细胞内细菌感染的细胞。在本文所述的方法中的任一种的一些实施方式中，传染原包括病毒、细菌、真菌和寄生虫。

187、如本文所用，术语“嵌合”是指多肽包括最初来源自两个不同来源(例如，两种自然发生的不同蛋白质，例如来自相同或不同物种)的氨基酸序列(例如，结构域)。例如，嵌合多肽可以包括来自至少两种天然存在的不同人蛋白质的结构域。在一些实施例中，嵌合多肽可以包括作为合成序列(例如scfv)的结构域和源自自然发生的蛋白质(例如自然发生的人蛋白质)的结构域。在一些实施方式中，嵌合多肽可以包括至少两个不同的作为合成序列(例如两个不同scfv)的结构域。

188、“活化nk细胞”是一种nk细胞，例如相较于静息nk细胞，其展现cd25、cd69、mtor-c1、srebp、ifn-γ和颗粒酶(例如颗粒酶b)中的两种或更多种(例如三种、四种、五种或六种)的升高的表达水平。本文描述了用于鉴定cd25、cd69、mtor-c1、srebp、ifn-γ和颗粒酶(例如颗粒酶b)的表达水平的示例性方法。

189、“静息nk细胞”是一种nk细胞，例如相较于活化nk细胞，其cd25、cd69、mtor-c1、srebp、ifn-γ和颗粒酶(例如颗粒酶b)中的两种或更多种(例如三种、四种、五种或六种)的表达减少。

190、“nk细胞活化剂”是一种诱导或促进(单独或与其它nk细胞活化剂组合)静息nk细胞发展成活化nk细胞的药剂。本文描述了nk细胞活化剂的非限制性实施例和方面。

191、“抗原结合结构域”是能够特异性结合到一种或多种不同抗原的一个或多个蛋白质结构域(例如，由来自单一多肽的氨基酸形成或由来自两种或更多种多肽(例如相同或不同的多肽)的氨基酸形成)。在一些实施例中，抗原结合结构域可能以与自然发生的抗体相似的特异性和亲和力结合到抗原或表位。在一些实施方式中，抗原结合结构域可以是抗体或其片段。在一些实施方式中，抗原结合结构域可以包括替代支架。本文描述抗原结合结构域的非限制性实施例。抗原结合结构域的另外的实施例是本领域已知的。

192、“可溶性组织因子结构域”是指与缺少跨膜结构域和细胞内结构域的野生型哺乳动物组织因子蛋白(例如，野生型人组织因子蛋白)的链段具有至少70％同一性(例如，至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性、至少95％同一性、至少99％同一性或100％同一性)的多肽。本文描述可溶性组织因子结构域的非限制性实施例。

193、术语“可溶性白介素蛋白”在本文中用于指成熟并且分泌的白介素蛋白或其生物活性片段。在一些实施例中，可溶性白介素蛋白可以包括与野生型成熟并且分泌的哺乳动物白介素蛋白(例如，野生型人白介素蛋白)至少70％相同、至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列，并且保留其生物活性。本文描述可溶性白介素蛋白的非限制性实施例。

194、术语“可溶性细胞因子蛋白”在本文中用于指成熟并且分泌的细胞因子蛋白或其生物活性片段。在一些实施例中，可溶性细胞因子蛋白可以包括与野生型成熟并且分泌的哺乳动物白介素蛋白(例如，野生型人白介素蛋白)至少70％相同、至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列，并且保留其生物活性。本文描述可溶性细胞因子蛋白的非限制性实施例。

195、术语“可溶性白介素受体”在本文中以最广泛的意义用于指一种多肽，其缺少能够结合一个或多个其天然配体(例如，在生理条件下，例如在室温下、在磷酸盐缓冲盐水中)的跨膜结构域(和任选的细胞内结构域)。例如，可溶性白介素受体可以包括与野生型白介素受体的细胞外结构域至少70％相同(例如，至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同)的序列，并且保留其特异性结合到一个或多个其天然配体的能力，但缺少其跨膜结构域(并且任选地，还缺少其细胞内结构域)。本文描述可溶性白介素受体的非限制性实施例。

196、术语“可溶性细胞因子受体”在本文中以最广泛的意义用于指一种多肽，其缺少能够结合一个或多个其天然配体(例如，在生理条件下，例如在室温下、在磷酸盐缓冲盐水中)的跨膜结构域(和任选的细胞内结构域)。例如，可溶性细胞因子受体可以包括与野生型细胞因子受体的细胞外结构域至少70％相同(例如，至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同)的序列，并且保留其特异性结合到一个或多个其天然配体的能力，但缺少其跨膜结构域(并且任选地，还缺少其细胞内结构域)。本文描述了可溶性细胞因子受体的非限制性实施例。

197、术语“抗体”在本文中以其最广泛的意义使用，并且包括某些类型的免疫球蛋白分子，其包括一个或多个特异性结合到抗原或表位的抗原结合结构域。抗体具体包括例如完整抗体(例如，完整免疫球蛋白)、抗体片段和多特异性抗体。抗原结合结构域的一个实施例是由vh-vl二聚体形成的抗原结合结构域。本文描述抗体的另外的实施例。抗体的另外的实施例是本领域已知的。

198、“亲和力”是指抗原结合位点与其结合配偶体(例如，抗原或表位)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外说明，否则如本文所用，“亲和力”是指固有结合亲和力，其反映抗原结合结构域与抗原或表位的成员之间的1:1相互作用。分子x与其配偶体y的亲和力可以通过解离平衡常数(kd)表示。在下文中更详细地描述贡献于解离平衡常数的动力学组分。亲和力可以通过本领域已知的常见方法来测量，包含本文所述的方法。亲和力可以例如使用表面等离子体共振(spr)技术(例如，)或生物层干涉测量术(例如，)来确定。确定对抗原结合结构域和其对应抗原或表位的亲和力的另外的方法是本领域已知的。

199、如本文所用，“单链多肽”是指单条蛋白质链。

200、如本文所用，“多链多肽”是指包含两个或更多个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)蛋白链(例如至少第一嵌合多肽和第二多肽)的多肽，其中两个或更多个蛋白链通过非共价键缔合形成四级结构。

201、术语“一对亲和结构域”是以小于小于1x10-7m(例如，小于1x10-8m、小于1x10-9m、小于1x10-10m或小于1x10-11m)的kd彼此特异性结合的两个不同的蛋白质结构域。在一些实施例中，一对亲和结构域可以是一对自然发生的蛋白质。在一些实施方式中，一对亲和结构域可以是一对合成蛋白质。本文描述一对亲和结构域的非限制性实施例。

202、术语“表位”是指特异性结合到抗原结合结构域的抗原的一部分。表位可以例如由表面可接近的氨基酸残基和/或糖侧链组成，并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象和非构象表位的区别在于，在存在变性溶剂的情况下，与前者的结合而非与后者的结合可能会丢失。表位可以包括直接参与结合的氨基酸残基和不直接参与结合的其它氨基酸残基。鉴定与抗原结合结构域结合的表位的方法是本领域已知的。

203、术语“治疗”是指改善病症的至少一种病症。在一些实施例中，所治疗的病症是癌症，并且改善癌症的至少一种病症包括减少异常增殖、基因表达、信号传导、翻译和/或因子的分泌。一般来说，治疗方法包括向需要或已确定需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的组合物，从而减少病症的至少一种病症。

204、除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本发明的方法和材料；还可以使用其它在本领域已知的合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过全文引用的方式并入。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包含定义)为准。

205、本发明的其它特征和优点将通过以下详细描述和附图以及通过权利要求书变得显而易见。