作为ALK5抑制剂的吡啶并噁嗪氨基衍生物的制作方法

发明领域本发明总体上涉及抑制转化生长因子β(tgfβ)i型受体(alk5)的化合物(在下文中alk5抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可以用于例如治疗与alk5信号传递途径相关的许多疾病、障碍或病症。

背景技术：

0、发明背景

1、转化生长因子β(tgfβ)是属于tgfβ超家族的一种蛋白。

2、它参与多个过程，既有细胞过程，诸如增殖、迁移和分化，也有生物学过程，包括伤口愈合、免疫抑制、癌发生和细胞外基质产生。

3、tgfβ超家族尤其还包括称为激活素(act)的其它成员(参见例如hinck ap,febsletters 586(2012)；1860-1870)。

4、肽的结合通过形成由两种不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体1型(tgfβr1/alk5)和2型(tgfβr2)组成的异四聚体复合物，启动tgfβ信号传递级联。

5、tgfβr1/alk5通过tgfβr2对其细胞内结构域的磷酸化进行募集和活化，进而导致受体活化的(r)-smad家族的磷酸化，从而导致靶基因转录的活化(参见例如sheppard d.,proc am thorac soc.(2006)；(3):413-417)。

6、类似于tgfβ信号传递，激活素的i型受体alk4导致靶基因转录的活化(参见例如heldin ch等人,cold spring harb perspect biol.(2016)8月1日；8(8))。

7、多项研究已经将过度和/或失调的tgfβ活性与包括癌症和纤维化在内的许多疾病联系起来(参见例如syed v,j cell biochem.(2016)6月；117(6):1279-87；jakowlewsb.cancer metastasis rev.(2006)9月；25(3):435-57)。在纤维化障碍中，已经证实tgfβ在器官诸如肺、心脏、肝和肾中的重要作用(参见例如alhamad eh,j thorac dis.(2015)；7(3):386-93)。具体地，tgfβ表达在纤维化肺病(诸如特发性肺纤维化(ipf))和慢性炎性病症(诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘)中增加(参见例如thomas bj等人,am j respir cellmol biol.(2016)；(55):759-766)。

8、在肺中，tgfβ在几种细胞类型中表达，如上皮细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。

9、这些细胞群体可能在ipf人肺组织中产生过量的tgfβ。此外，已在ipf患者的肺组织和bal中检测到高水平的tgfβ(参见例如bergeron a等人,eur respir j(2003)；22:69-76)。

10、已观察到tgfβ基因表达和tgfβ蛋白产生在多种由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射引起的肺纤维化动物模型中增加(参见例如wei f等人,int immunopharmacol.(2017)7月；48:67-75；choe jy等人,inflamm res.(2010)3月；59(3):177-88；wang x等人,respirres(2009)；10,36)，并且还已经报道tgfβ表达如何足以诱导啮齿类动物中的进行性纤维化(参见例如sime pj等人,j clin invest(1997)；100:768-776；kim kk等人.)。

11、相反，通过使用敲除(ko)动物获得的tgfβ信号传递抑制可以通过tgfβ相关机制抑制纤维化发展(参见例如bonniaud p等人,am j respir crit care med(2005)；171:889-898；34)。

12、在小鼠博来霉素疾病模型中通过tgfβr1的抑制已经获得了类似的结果(参见例如wei y等人,j clin invest.(2017)；127(10):3675-3688)。

13、与tgfβ类似，激活素信号传递调节异常与成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ecm)的积累有关(参见例如yamashita等人,j.am.soc.nephrol.(2004)15,91-101)。此外，激活素的过表达已经与不同器官诸如肝脏(参见例如patella等人,am.j.physiol.gastrointest.liver physiol.(2006)290,g137-g144)、肾脏(参见例如agapova等人,kidney int.(2016)89,1231-1243)、心脏(参见例如yndestad等人,circulation(2004)109,1379-1385)和肺(参见例如de kretser等人,crit.care(2013)17:r263)中的病理状况和纤维化发展关联。

14、综上所述，这些数据表明靶向alk5受体在药理学上治疗与失调的tgf信号传递途径相关的上述疾病的重要性。

15、tgfβ信号传递强烈参与心血管稳态(参见例如van meeteren la等人,springer(2013))。在人类和小鼠中的几项研究已经表明tgfβ在血管生成和血管形态发生中的主要作用。此外，tgfβ在心脏瓣膜的发育和功能中起关键作用。因此，选择性地调节tgfβ途径以靶向病理效应，避免正确稳态所需的信号传递的抑制的重要性是显然的。

16、这个关键点的答案可以通过使用吸入途径来递送抗tgfβ药物来解决。

17、吸入途径将允许绕过心脏暴露问题对受影响的肺隔室进行治疗。

18、在文献中已将多种化合物描述为alk5和/或alk4抑制剂。

19、wo2008/006583、wo2009/087212、wo2009/087224、wo2009/087225、wo2009/133070、wo2009/013335和wo2009/050183(novartis)分别公开了用于治疗alk4或alk5介导的疾病的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶衍生物，它们可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺性高血压和肺纤维化。

20、wo00/61576和us2003/0149277(smithkline beecham corp)公开了作为alk5抑制剂的三芳基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。

21、wo01/62756(smithkline beecham p.l.c.)公开了作为alk5抑制剂的吡啶基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。

22、wo03/087304(biogen inc.)公开了作为alk5和/或alk4抑制剂的三取代的杂芳基，其可用于治疗尤其是特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、肝纤维化、肺纤维化、急性肺损伤、梗塞后心脏纤维化、纤维化癌症和纤维瘤。

23、wo2013/009140(sk chemicals co)公开了作为alk5和/或alk4受体的2-吡啶基取代的咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾、肝或肺纤维化。

24、吡啶并噁嗪氨基衍生物已经在文献中公开，但不是作为alk5抑制剂。

25、wo2018/215668(glenmark)在其它化合物中公开了作为map4k1抑制剂的吡啶并噁嗪氨基衍生物，其中所述氨基基团连接至被取代的芳基环。这些化合物被公开为可用于治疗自身免疫疾病、神经变性疾病、神经学疾病、炎症性疾病、过度增殖性疾病和心血管疾病。

26、值得注意的是，alk5受体的抑制可以用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病、障碍和病症。

27、在过去的几年里，人们做出了一些努力来开发可用于治疗多种疾病的新型alk5受体抑制剂，那些化合物中的一些在人类中也显示出效力。

28、但是，仍有潜力开发以良好效能为特征的受体alk5的抑制剂，其可用于治疗与alk5信号传递途径的调节异常相关的疾病或病症，特别是纤维化。

29、具体地，在呼吸领域中仍有潜力开发可用于治疗与alk5信号传递的调节异常相关的疾病或病症(特别是特发性肺纤维化(ipf))的alk5受体抑制剂，其将通过吸入途径施用并且以良好的吸入性能为特征，这对应于在肺中的良好活性、良好的肺保留和低代谢稳定性，以最大限度地减少全身暴露和相关的安全性问题。

30、在这个方向上，我们已经出人意料地发现了一系列新的通式(i)的化合物，它们解决了为通过吸入施用提供有效的alk5受体抑制剂的问题，同时显示出良好的吸入性能、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性、以及在激酶组之间的良好选择性。

技术实现思路

0、发明概述

1、在第一方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐

2、

3、其中

4、a选自由以下成员组成的集合：a1和a2

5、

6、x1和x2独立地是c或n；

7、r1是h或选自由以下成员组成的集合：-nr3r4、-c(o)nr3r5、-nr3c(o)r6和-c(o)or7；

8、r2是h或选自由以下成员组成的集合：-c(o)or3和-c(o)nr3r6；或当x1或x2是n时，r2不存在；

9、r3是h或-(c1-c6)烷基；

10、r4是h或-(c1-c6)烷基；

11、r5是h或选自由以下成员组成的集合：-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-nrarb、环烷基、任选地被一个或多个-(c1-c6)烷基取代的杂环烷基和-(c1-c6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(c1-c6)烷基、-c(o)-(c1-c6)烷基和-so2-(c1-c6)烷基；

12、r6选自由以下成员组成的集合：-(c1-c6)亚烷基-nr3r4和-(c1-c6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(c1-c6)烷基取代；

13、r7是h或选自由以下成员组成的集合：-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-nr3r4和-(c1-c6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(c1-c6)烷基取代；

14、ra是h或选自由以下成员组成的集合：-(c1-c6)烷基和-(c1-c6)羟基烷基；

15、rb选自由以下成员组成的集合：-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)亚烷基-c(o)o-(c1-c6)烷基、杂环烷基和-(c1-c6)羟基烷基；

16、r8选自由以下成员组成的集合：芳基和杂芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素原子、-(c1-c6)烷基和-(c1-c4)卤代烷基，且所述杂芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(c1-c6)烷基、卤素原子和-o-(c1-c6)烷基。

17、在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)的化合物及其药学上可接受的盐。

18、在第三方面，本发明涉及式(i)的化合物和药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于用作药物。

19、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物中由alk5信号传递途径介导的疾病、障碍或病症。

20、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。

21、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(ipf)。