侧链具有环状胺的维生素D衍生物的制作方法

本发明涉及作为医药品有用的维生素d衍生物、其医药上可接受的盐或溶剂合物、以及使用它们的治疗剂、进而含有它们的药物组合物。更详细而言，本发明的维生素d衍生物是侧链具有环状叔胺的维生素d衍生物，本发明还涉及再髓鞘化促进剂、以及作为再髓鞘化促进剂可在临床上应用的多发性硬化、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病、吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症、帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合症、或缺血性脑卒中等的治疗剂，其包含这样的维生素d衍生物、以及其医药上可接受的盐或溶剂合物。

背景技术：

1、少突胶质细胞在神经细胞的轴突上形成髓鞘(myelin，髓磷脂)，其主要作用在于通过诱导跳跃传导来提高传导速度。此外，还参与神经细胞的代谢。

2、在一些炎症性脱髓鞘疾病、神经变性疾病和精神疾病中，报道了脱髓鞘或髓鞘的形成不全。脱髓鞘是指髓鞘被破坏而消失的状态，由于髓鞘的消失而引起各种各样的神经症状。作为引起脱髓鞘的神经免疫疾病，多发性硬化很有名，除此之外视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病等也作为引起脱髓鞘的中枢神经系炎症性脱髓鞘疾病而已知。另外，作为末梢神经系脱髓鞘疾病，已知有吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症等。而且，在缺血性脑卒中，髓鞘也常常受到损害，髓鞘损害会引起随后的功能下降。另外，有报道称，即使是作为神经变性疾病的阿尔茨海默型痴呆，由于髓鞘损害也抑制髓鞘的可塑性变化，导致认知功能下降。

3、而且，髓鞘的形成不全在精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍(asd)、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍(ptsd)、药物依赖症导致的抑郁等各种精神疾病患者脑中被确认，并指出与疾病的关联性。

4、综上所述，使脱髓鞘或髓鞘的形成不全的状态恢复正常，这在中枢神经系统或末梢神经系统的治疗中是重要的。

5、近年来，有报道称，1α,25-二羟基维生素d3具有由少突胶质细胞前体细胞或神经干细胞向少突胶质细胞的分化诱导的促进作用(非专利文献1和2)。在1α,25-二羟基维生素d3及其衍生物的作用中，已知有2个路径(非专利文献3)。一个是与作为核内受体之一的维生素d受体(vdr)结合，控制基因表达的作用(genomic作用)。作为另一个作用，是与蛋白质二硫键异构酶a3(pdia3)结合，引起信号传递的作用(non-genomic作用)。目前，在非专利文献1和2中报道的1α,25-二羟基维生素d3的少突胶质细胞分化诱导作用是genomic作用还是non-genomic作用尚未完全明确。另一方面，作为1α,25-二羟基维生素d3及其衍生物的主要作用，可举出钙-磷代谢作用。通常以转录亢进活性值表示的genomic作用强的衍生物，钙代谢作用强，使血中钙浓度上升，有引起高钙血症的危险。因此，给予量有限，有时还不能引起期待的药理作用。

6、而且，有报道称，1α,25-二羟基维生素d3的中枢移行性极低(非专利文献4和5)。根据这些文献，意味着为了使1α,25-二羟基维生素d3在脑中达到充分的浓度，需要极高的给予量。然而，1α,25-二羟基维生素d3的高剂量给予，会引起血中钙浓度上升，因此是困难的。

7、因此，迫切希望有在脑中能够发挥效果的中枢移行性优异的维生素d衍生物、以及背离myelin再生促进作用和血中钙上升作用的维生素d衍生物，但迄今为止还没有报道过这样的衍生物。

8、现有技术文献

9、非专利文献

10、非专利文献1：a.g.de la fuente等人，journal of cell biology，2015，211(5)，975-985；

11、非专利文献2：h.a.shirazi等人，experimental and molecular pathology，2015，98(2)，240-245；

12、非专利文献3：m.a.zmijewski等人，experimental dermatology，2020，29，876-884；

13、非专利文献4：m.r.durk等人，the journal of neuroscience，2014，34(21)，7091-7101；

14、非专利文献5：e.c.y.chow等人，the american journal of physiology：endocrinology and metabolism，2013，304(9)，e977-989。

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的目的在于提供中枢移行性优异的维生素d衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物。

3、另外，本发明的目的在于提供维生素d衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其促进少突胶质细胞前体细胞或神经干细胞向少突胶质细胞的分化诱导，进而促进髓鞘的再生。

4、另外，本发明的目的在于提供选自多发性硬化、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病、吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症、帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合症和缺血性脑卒中的1种以上疾病的治疗剂，其包含这些维生素d衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物作为有效成分。

5、而且，本发明的目的在于提供包含这些维生素d衍生物或其医药上可接受的盐或溶剂合物而成的药物组合物。

6、用于解决课题的手段

7、本发明人以上述目的进行深入研究的结果，达成了以下的发明。

8、即，本发明是下述式(1)所表示的维生素d衍生物、或医药上可接受的盐或溶剂合物。

9、[化学式1]

10、

11、[式中，r表示下述式中的ra、rb、rc、rd或re的任一结构。

12、[化学式2]

13、

14、r1、r3、r8和r10各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的c1～c6烷基、c3～c6环烷基、可被1～3个卤素原子取代的c1～c6烷氧基、卤素原子、或氢原子。

15、r2、r4、r9和r11各自独立地表示氢原子、羟基、或可被1～3个卤素原子取代的c1～c6烷基。(其中，在r1、r3、r8和r10各自独立地表示可被1～3个卤素原子取代的c1～c6烷氧基、或卤素原子的情况下，在与该r1、r3、r8和r10相同的碳原子上取代的r2、r4、r9和r11不是羟基。)

16、r6、r7、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22和r23各自独立地表示氢原子、可被1～3个卤素原子取代的c1～c6烷基、或c3～c6环烷基。

17、r1与r2、r3与r4、r6与r7、r8与r9、r10与r11、r12与r13、r14与r15、r16与r17、r18与r19、r20与r21、r22与r23可相互结合形成元数3～5的环结构。

18、r5表示氢原子、可被1个的-or501基取代的c1～c6烷基、或可被1个的-or501基取代的c3～c6环烷基，r501表示氢原子、或c1～c6烷基。

19、r24表示氢原子、c1～c3烷基、或c1～c3烷基磺酰基。

20、吡咯烷环(rb)2位的立体化学表示(r)构型、(s)构型的任一种。

21、x1和x2各自独立地表示氢原子或c1～c3烷基，或x1和x2共同形成亚甲基、或-(ch2)m-(其中，m为2～5的整数)。

22、x3表示ch2基、或c＝ch2基(其中，在x1和x2共同形成亚甲基的情况下，x3不是c＝ch2基。)。

23、n表示1～3的整数。

24、1位羟基的立体化学表示(r)构型、(s)构型的任一种。

25、20位甲基的立体化学表示(r)构型、(s)构型的任一种。]

26、另外，本发明是上述式(1)所表示的维生素d衍生物、或医药上可接受的盐或溶剂合物、和包含药剂学上可接受的载体或基质的药物组合物。

27、而且，本发明是再髓鞘化促进剂、以及作为再髓鞘化促进剂可在临床上应用的、选自多发性硬化、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病、吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症、帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合症和缺血性脑卒中的一种以上疾病的治疗剂，其含有上述式(1)所表示的维生素d衍生物、或医药上可接受的盐或溶剂合物。

28、发明效果

29、根据本发明，可提供对多发性硬化、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病、吉兰巴雷综合征、费希尔综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变、腓骨肌萎缩症、帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、重性抑郁障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷多动性障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆和缺血性脑卒中等所代表的各种中枢神经系疾病等的治疗有效的新规维生素d衍生物、或医药上可接受的盐或溶剂合物。