1.一种双链核糖核酸(dsrna),所述dsrna通过靶向lpa基因的rna转录本上的靶序列来抑制人lpa基因的表达,其中所述dsrna包括包含正义序列的正义链和包含反义序列的反义链,并且其中所述靶序列是seq id no:1632的核苷酸2958-2976、4639-4657、4892-5000、220-238、223-241、302-320、1236-1254、2946-2964、2953-2971、2954-2972、2959-2977、4635-4653、4636-4654、4842-4860、4980-4998、6385-6403或6470-6488,并且其中所述正义序列与所述靶序列至少是90%相同的。
2.根据权利要求1所述的dsrna,其中所述正义链与所述反义链在15至25个连续核苷酸区域中相互互补。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的dsrna,其中所述正义链与所述反义链的长度不超过30个核苷酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的dsrna,其中所述靶序列是seq id no:1632的核苷酸2958-2976、4639-4657或4982-5000。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna包括反义序列,所述反义序列与选自seq id no:303、seq id no:306、seq id no:318、seq id no:389、seq id no:403、seq id no:406、seq id no:407、seq id no:409、seq id no:410、seq id no:467、seqid no:468、seq id no:471、seq id no:499、seq id no:520、seq id no∶522、seq id no:578和seq id no:597组成的组中的核苷酸序列至少是90%相同的。
6.根据权利要求1所述的dsrna,其中所述正义序列与所述反义序列是互补的,其中:
7.根据权利要求6所述的dsrna,其中所述dsrna的所述正义链和所述反义链分别包括以下核苷酸序列:
8.根据权利要求7所述的dsrna,其中所述dsrna的所述正义链和所述反义链分别包括以下核苷酸序列:
9.根据权利要求1至8中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna包括一个或多个修饰核苷酸,其中所述一个或多个修饰核苷酸中的至少一个修饰核苷酸是2′-脱氧-2′-氟-核糖核苷酸、2′-脱氧核糖核苷酸或2′-o-甲基-核糖核苷酸。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna在其正义链或反义链的3′端上包括倒置2′-脱氧核糖核苷酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的dsrna,其中所述正义链和所述反义链中的一条或两条还包括:
12.根据权利要求11所述的dsrna,其中所述dsrna中的突出端包括2或3个核苷酸。
13.根据权利要求11或12所述的dsrna,其中所述dsrna中的突出端包括一个或多个胸腺嘧啶。
14.权利要求1至13中任一项所述的dsrna,其中所述正义序列和所述反义序列包括交替的2′-o-甲基-核糖核苷酸和2′-脱氧-2′-氟-核糖核苷酸。
15.根据权利要求1所述的dsrna,其中:
16.根据权利要求15所述的dsrna,其中:
17.根据权利要求16所述的dsrna,其中所述dsrna的正义链和所述反义链分别包括以下核苷酸序列:
18.根据权利要求17所述的dsrna,其中所述dsrna的所述正义链和所述反义链分别包括以下核苷酸序列:
19.根据权利要求1至18中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna缀合至一个或多个包含或不包含连接子的配体上。
20.根据权利要求19所述的dsrna,其中所述配体是n-乙酰半乳糖胺(galnac),并且所述dsrna缀合至一个或多个galnac。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna是小干扰rna(sirna)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna的一条或两条链包括具有以下结构的一种或多种化合物:
23.根据权利要求22所述的dsrna,包括一个或多个式(i)化合物,其中y是
24.根据权利要求22或23所述的dsrna,包括一个或多个式(i)化合物,其中b选自由嘧啶、取代的嘧啶、嘌呤和取代的嘌呤组成的组,或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的dsrna,其中r3为式(ii):
26.根据权利要求22至25中任一项所述的dsrna,其中r3是n-乙酰半乳糖胺(n-acetyl-galactosamine),或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的dsrna,包括表a中的一个或多个核苷酸。
28.根据权利要求22至27所述的dsrna,包括2至10个式(i)化合物,或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的dsrna,其中所述2至10个式(i)化合物位于所述正义链上。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的dsrna,其中所述正义链在5′端上包括2至5个式(i)化合物,和/或在3′端上包含1至3个式(i)化合物。
31.根据权利要求30所述的dsrna,其中
32.根据权利要求1至31中任一项所述的dsrna,包括独立地选自磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸烷基酯和磷酰胺主链连接基的一个或多个核苷间连接基,或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的dsrna,所述dsrna选自表1至表4中的dsrna。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的dsrna,其中所述dsrna的所述正义链和所述反义链分别包括以下核苷酸序列:
35.一种药物组合物,包括根据权利要求1至34中任一项所述的dsrna和药学上可接受的赋形剂。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的dsrna或权利要求35所述的组合物,所述dsrna或所述组合物用于抑制lpa表达,降低lp(a)水平,或治疗有此需要的人类中患有的lp(a)相关病症。
37.根据权利要求36所述的用于其用途的dsrna或组合物,其中所述人类患脂代谢紊乱或心血管疾病(cvd)或具有患脂代谢紊乱或心血管疾病的风险。
38.根据权利要求36所述的用于其用途的dsrna或组合物,其中所述人类患高胆固醇血症、血脂异常、心肌梗塞、粥样硬化性心血管疾病、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、钙化主动脉瓣疾病、血栓形成、或中风或具有患高胆固醇血症、血脂异常、心肌梗塞、粥样硬化性心血管疾病、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、钙化主动脉瓣疾病、血栓形成、或中风的风险。
39.一种用于治疗和/或预防一种或多种lp(a)相关病症的方法,包括施用权利要求1至34中任一项定义的一种或多种dsrna,和/或权利要求35中定义的一种或多种药物组合物。