作为GLP-1R激动剂的化合物的制作方法

本发明涉及用于调节胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体的组合物以及其方法。

背景技术：

1、糖尿病是一个主要的公共健康问题，因为其患病率和相关的健康风险越来越高。疾病的特征在于由于胰岛素产生、胰岛素作用或两者的缺陷导致的高血糖水平。认识到了两种主要的糖尿病类型，1型和2型。当人体免疫系统破坏胰腺β细胞时，1型糖尿病(t1d)就会发展，所述胰腺β细胞是体内唯一产生调节血糖的激素胰岛素的细胞。为了生存，1型糖尿病患者必须通过注射或泵施用胰岛素。2型糖尿病(t2dm)通常始于胰岛素抵抗或当胰岛素产生不足以维持可接受的葡萄糖水平时。

2、目前，各种药理学方法可用于治疗高血糖，并且随后治疗t2dm(hampp,c.等人,美国抗糖尿病药物的使用(use of antidiabetic drugs in the u.s.),2003-2012,《糖尿病护理(diabetes care)》2014,37,1367-1374)。其中一种是胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂(例如，利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、塞马鲁肽(semaglutide))，其通过作用于胰腺β细胞来增强胰岛素的分泌。上市的glp-1r激动剂是通过皮下注射施用的肽。利拉鲁肽另外被批准用于治疗肥胖症。

3、glp-1是一种长30个氨基酸的肠促胰岛素激素，由肠道中的l细胞响应于食物摄入而分泌。glp-1已被证明以生理和葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，并且刺激β细胞增殖。在非临床实验中，glp-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因的转录和促进β细胞新生来促进β细胞的持续能力(meier等人,《生物制药(biodrugs.)》,2003；17(2):93-102)。

4、在健康个体中，glp-1通过刺激胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而导致周围葡萄糖吸收增加而在调节餐后血糖水平方面发挥着重要作用。glp-1还抑制胰高血糖素分泌，导致肝脏葡萄糖输出减少。另外，glp-1延缓胃排空，并且减缓小肠运动，延缓食物吸收。在t2dm患者体内，glp-1的正常餐后升高不存在或降低(vilsboll t等人,《糖尿病(diabetes.)》,2001.50；609-613)。

5、holst(《生理学综述(physiol.rev.)》2007,87,1409)和meier(内分泌学自然综述(nat.rev.endocrinol.)》,2012,8,728)描述了glp-1受体激动剂，如利拉鲁肽和激动肽-4，具有3种主要药理活性，以通过降低空腹和餐后血糖(fpg和ppg)来改善患有t2dm的患者的血糖控制：(i)葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加(改善第一阶段和第二阶段)，(ii)高血糖条件下胰高血糖素抑制活性，(iii)胃排空率延迟，导致餐源葡萄糖吸收延迟。

6、仍然需要开发glp-1受体激动剂，以便于预防和/或治疗心脏代谢和相关疾病。

技术实现思路

1、公开了可以用作胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂的化合物、含有这些化合物的组合物以及用于治疗glp-1r介导的疾病和/或病状的方法。

2、一方面，提供了一种式(i)化合物，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，如本文所详述的。

3、进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括为式(i)化合物，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

4、另一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的glp-1r介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述疾病或所述病状是心脏代谢疾病。在一些实施例中，所述疾病或所述病状是糖尿病。在一些实施例中，所述疾病或所述病状是肝病。

5、还提供了一种式(i)化合物，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，如本文所详述的，用于所述治疗。

6、还提供了式(i)化合物在用于所述治疗的药物的制备中的用途，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，如本文所详述的。

7、进一步提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括式(i)化合物，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述试剂盒包括用于根据本文所描述的方法的用途的说明书。

8、在又另一方面，提供了一种制备式(i)化合物的方法，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。还提供了可用于合成式(i)化合物的化合物中间体，所述化合物包含式(ii)至(iv)化合物，或选自由以下组成的组：表1中所列的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

技术特征：

1.一种式(v)化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(va)或(vb)

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为–ch2-r5。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的3元至6元杂环基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个独立地任选地被c1-c6烷基取代。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为

7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的5元至6元杂芳基。

8.根据权利要求1至3或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的5元杂芳基。

9.根据权利要求1至3或7至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个任选地被c1-c6烷基取代。

10.根据权利要求1至3或7至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个任选地被c1-c6烷基取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为n。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至12元杂环基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环a为

15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至12元杂芳基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

16.根据权利要求1至12或15中任一项所述的化合物，其中环a为

17.根据权利要求1至12或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至6元杂芳基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

18.根据权利要求1至12、15或17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为其中的每一个独立地任选地被以下取代：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为键。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-o-。

21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl1取代的c1-c6亚烷基。

22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl1取代的c2亚烷基。

23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl取代的*-o-c1-c6亚烷基-**。

24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为*-c1-c6亚烷基-o-**。

25.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为*–nr6-c1-c6亚烷基-**。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3-c10环烷基：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为其中的每一个独立地任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、–

28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c6-c14芳基：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

29.根据权利要求1至25或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为其中的每一个独立地任选地被一个至三个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

30.根据权利要求1至25或29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为被一个至三个独立地选自由卤基和cn组成的组的取代基取代的苯基。

31.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4元至12元杂环基：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

32.根据权利要求1至25或31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为其中的每一个独立地任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

33.根据权利要求1至25或31至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

34.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5元至12元杂芳基：卤基、cn、氧基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、–coch3、–conh2、–s(o)2ch3和苯基。

35.根据权利要求1至25或34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为

36.一种式(vi)化合物

37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为–ch2-r5。

38.根据权利要求36或37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的3元至6元杂环基。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个独立地任选地被c1-c6烷基取代。

40.根据权利要求36至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为

41.根据权利要求36或37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的5元至6元杂芳基。

42.根据权利要求36至37或41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被c1-c6烷基取代的5元杂芳基。

43.根据权利要求36至37或41至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个任选地被c1-c6烷基取代。

44.根据权利要求36至37或41至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为其中的每一个任选地被c1-c6烷基取代。

45.根据权利要求36至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为n。

46.根据权利要求36至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。

47.根据权利要求36至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至12元杂环基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

48.根据权利要求36至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环a为

49.根据权利要求36至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至12元杂芳基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

50.根据权利要求36至46或49中任一项所述的化合物，其中环a为

51.根据权利要求36至46或49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地被以下取代的5元至6元杂芳基：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

52.根据权利要求36至46、49或51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为其中的每一个独立地任选地被以下取代：卤基、cn、c3-c6环烷基或任选地被卤基或oh取代的c1-c6烷基。

53.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为键。

54.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-o-。

55.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl1取代的c1-c6亚烷基。

56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl1取代的c2亚烷基。

57.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为任选地被rl取代的*-o-c1-c6亚烷基-**。

58.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为*-c1-c6亚烷基-o-**。

59.根据权利要求36至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为*–nr6-c1-c6亚烷基-**。

60.根据权利要求36至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环d为c6芳基。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中环c为c5-c6环烷基。

62.根据权利要求60所述的化合物，其中环c为5元至7元杂环基。

63.根据权利要求60所述的化合物，其中环c为5元至6元杂芳基。

64.根据权利要求36至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环d为6元杂芳基。

65.根据权利要求64所述的化合物，其中环c为c5-c6环烷基。

66.根据权利要求64所述的化合物，其中环c为5元至7元杂环基。

67.根据权利要求64所述的化合物，其中环c为5元至6元杂芳基。

68.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由表1中的化合物组成的组。

69.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

70.一种治疗有需要的个体的胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求69所述的药物组合物。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病是肝病。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述肝病为原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肠外营养相关性胆汁淤积(pnac)、细菌过度生长或脓毒症相关胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(sjogren's syndrome)、结节病、威尔逊氏病(wilson's disease)、戈谢氏病(gaucher'sdisease)、血色沉着症或奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症(oti-antitrypsin deficiency)。

73.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。

74.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病是心脏代谢疾病。

75.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病是肥胖症。

76.一种根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗glp-1r介导的介导的疾病的药物中的用途。

技术总结
本申请提供了可以用作胰高血糖素样肽‑1受体(GLP‑1R)激动剂的化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。还提供了含有此类化合物或前述任一种的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。制备这些化合物和组合物的方法以及使用这些化合物和组合物治疗或呈现GLP‑1R介导的疾病或病状的方法。

技术研发人员：F·A·罗曼罗,C·T·琼斯,M·费诺,C·里夫斯,T·A·基尔施伯格,徐英姿
受保护的技术使用者：拓臻制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13