用于治疗和预防1型糖尿病的方法和组合物与流程

背景技术：

1、1型糖尿病(t1d；也称为“自身免疫性糖尿病”，并且先前称为“胰岛素依赖型糖尿病”或“幼年型糖尿病”)是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起、由此引起胰岛素产生丧失的慢性疾病，其临床表现为高血糖症并占所有糖尿病病例的5％-10％。症状发作的年龄通常在儿童期或青春期期间；然而，症状可能会在很久以后的生活中出现。尽管t1d的病因尚不完全清楚，但其发病机制被认为与t细胞介导的胰岛β细胞破坏有关。t1d没有已知的治愈方法，并且患者必须依靠每日胰岛素疗法来补偿受损的β细胞功能。胰岛素治疗通常涉及每日多次胰岛素注射疗法或连续皮下胰岛素输注。如果不用胰岛素，这些患者会发生严重的并发症，如酮症酸中毒、视网膜病变、肾病、血管病变和神经病变。因为胰岛素的皮下递送需要严格的自我管理，依从性通常是一个严重的问题。此外，肠胃外胰岛素施用的行为可能对青少年造成创伤。用外源性胰岛素治疗t1d可能会导致外源性胰岛素抗体综合征(也称为平田氏病(hirata’s disease))，其导致低血糖症。目前，没有已知的有效口服或舌下胰岛素疗法。依从性问题加上t1d在全球范围内严重的发病率和渐增的发生率凸显出对开发有效的t1d预防和/或治疗疗法的需求。

技术实现思路

1、本发明技术总体上涉及用于减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。通常，所述方法包括减弱所述哺乳动物对胰岛素肽、任选地对一种或多种其他1型糖尿病相关抗原的抗原性应答。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。与对照哺乳动物受试者相比，所述方法可以导致在舌下施用所述胰岛素相关肽后抑制所述哺乳动物中抗胰岛素抗体(ia)的形成。

2、在一个实施方案中，提供了一种用于延迟哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始的方法。所述方法包括以有效维持所述哺乳动物的血清c肽水平的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。

3、另一个实施方案涉及一种用于维持哺乳动物的胰岛β细胞功能的方法。所述方法包括以至少有效延迟所述哺乳动物的血清c肽水平降低的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。

4、在另一个实施方案中，提供了一种用于减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法包括以有效抑制针对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗体的形成的量向所述哺乳动物舌下施用胰岛素相关肽。例如，向所述哺乳动物舌下施用所述胰岛素相关肽可以抑制针对一种或多种1型糖尿病相关抗原(如胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(gad65)、胰岛素瘤相关蛋白2(ia-2)、锌转运蛋白8(znt8)和胰岛淀粉样多肽(iapp))的抗体的形成。

5、在另一个实施方案中，提供了一种用于延迟哺乳动物的血清c肽水平降低的开始的方法。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。

6、本发明方法通常使用胰岛素相关肽的舌下配制品。除了含有所述胰岛素相关肽外，所述舌下配制品通常还包括药学上可接受的水性载体，例如包含至少约30vol.％甘油的水性载体。合适的胰岛素相关肽的例子是这样的肽，所述肽包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(seq id no:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(seq id no:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。所述胰岛素相关肽的舌下配制品可以能够在本领域公认的疾病小鼠模型(非肥胖糖尿病(nod)小鼠)中显著降低t1d的发生率并延迟其发作。

7、另一个实施方案涉及一种减弱哺乳动物对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽。合适的胰岛素相关肽的例子是这样的肽，所述肽包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(seq id no:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(seq id no:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。在舌下施用所述胰岛素相关肽后，所述受试者可以表现出降低的自身抗体水平，所述自身抗体诸如胰岛细胞抗体(ica)、谷氨酸脱羧酶65(gad-65)抗体、胰岛素自身抗体(iaa)、外源性胰岛素相关抗体(eia)、胰岛素瘤相关蛋白2a(ia-2a)自身抗体、胰岛素瘤相关蛋白2β(ia-2β)自身抗体和/或锌转运蛋白8(znt8)自身抗体。

技术特征：

1.一种用于延迟哺乳动物的血清c肽水平降低的开始的方法，所述方法包括：

2.一种用于维持哺乳动物的胰岛β细胞功能的方法，所述方法包括：

3.一种用于延迟哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始的方法，所述方法包括：

4.一种用于减弱哺乳动物对至少一种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法，所述方法包括：

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种1型糖尿病相关抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(gad65)、胰岛素瘤相关蛋白2(ia-2)、锌转运蛋白-8(znt8)和胰岛淀粉样多肽(iapp)中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种1型糖尿病相关抗原包括胰岛素。

7.根据权利要求4所述的方法，其中减弱所述哺乳动物的抗原性应答包括与对照哺乳动物受试者相比，在舌下施用所述胰岛素相关肽后抑制所述哺乳动物中抗胰岛素抗体(ia)的形成。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述胰岛素相关肽至少每天施用一次，每周施用至少五天，持续至少7周。

9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述胰岛素相关肽至少每天施用一次，持续至少7周。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包含第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列包含胰岛素β链7-26肽序列(seq id no:9)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体，所述第二氨基酸序列包含胰岛素α链6-20肽序列(seq id no:4)或其具有一个或多个氨基酸取代的变体。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包括胰岛素。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽包括人胰岛素。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述胰岛素相关肽是重组人胰岛素相关肽。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物易于发生1型糖尿病。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是nod小鼠。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物风险是人类受试者。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类受试者是1型糖尿病患者的一级亲属。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述人类受试者在遗传上易于发生1型糖尿病。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述人类受试者具有高危hla基因型(例如，dr3/4-dq2/8基因型)。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括舌下施用组合物，所述组合物包含有效量的所述胰岛素相关肽；和

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体进一步包含缓冲液。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体包含约40至60vol.％甘油。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含防腐剂和/或锌源。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物包含间甲酚和氧化锌。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述组合物包含至少约5微克胰岛素相关肽/μl所述组合物。

27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的水性载体包含磷酸盐缓冲盐水和约40至60vol.％甘油。

技术总结
提供了减弱哺乳动物对一种或多种1型糖尿病相关抗原的抗原性应答的方法。所述方法能够导致延迟所述哺乳动物的胰岛β细胞功能降低的开始和/或至少延迟所述哺乳动物的血清C肽水平的降低。所述方法包括向所述哺乳动物舌下施用有效量的胰岛素相关肽并且通常使用胰岛素相关肽的舌下配制品，所述舌下配制品包括药学上可接受的水性载体，例如包含至少约30vol.％甘油的水性载体。

技术研发人员：M·S·莫里斯,R·迪波洛
受保护的技术使用者：美商玛丽莫里斯博士联合有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15