使用BTK抑制剂治疗系统性红斑狼疮的方法与流程

本文披露了治疗受试者的系统性红斑狼疮的方法，该系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎，特别是活动性增殖性狼疮性肾炎，该方法包括向有需要的受试者施用(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

背景技术：

1、系统性红斑狼疮(sle)是一种病因不明的复杂的慢性自身免疫性疾病，其可以影响几乎任何器官系统，其遵循复发和缓解病程。sle在女性中的发生频率远高于男性，在一些研究中高达9倍，并且经常在育龄期(15至45岁)期间出现。在sle中，免疫系统攻击身体的细胞和组织，导致炎症和组织损伤，从而损害心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝、肾和神经系统。

2、狼疮性肾炎是sle的常见且严重表现。狼疮性肾炎是一种肾小球肾炎，其特征在于免疫复合物在肾小球中的积聚和通常在所有肾室中的炎症反应。随着时间的推移，炎症导致肾实质的慢性损伤和肾功能丧失。狼疮性肾炎的发病率和患病率受年龄、性别、种族、民族、地理区域和诊断标准的影响。在20％至60％的sle患者中发现了临床上明显的狼疮性肾炎，并且其最常在sle诊断的6个月内发生。sle患者的标准化死亡率比普通人群高2至5倍(bernatsky s,boivin j-f,joseph l,等人mortality in systemic lupuserythematosus[系统性红斑狼疮的死亡率].arthritis rheum[关节炎与风湿病学].2006；54(8):2550-7.)，并且其在发展为慢性肾病和终末期肾病(esrd)的患者中进一步增加(mokcc,kwok rcl,yip psf,等人effect of renal disease on the standardized mortalityratio and life expectancy of patients with systemic lupus erythematosus[肾脏疾病对系统性红斑狼疮患者标准化死亡率和预期寿命的影响].arthritis rheum[关节炎与风湿病学].2013；65(8):2154–60.)。

3、肾活检是诊断狼疮性肾炎的黄金标准，狼疮性肾炎的治疗应以病理分类为指导。根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会对狼疮性肾炎的分类，将狼疮性肾炎分为6类。患有i类和ii类狼疮性肾炎的患者通常按照狼疮的肾外临床表现进行治疗。由于预后较差，iii类狼疮性肾炎(局灶性狼疮性肾炎)和iv类狼疮性肾炎应使用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。皮质类固醇联合环磷酰胺或霉酚酸酯(mmf)的初始治疗持续6个月。初始治疗完成后，iii类和iv类狼疮性肾炎患者将接受初始治疗，iii类和iv类狼疮性肾炎患者将使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯和低剂量口服皮质类固醇(≤10mg/天泼尼松或等效物)接受维持治疗。达到完全缓解后，应继续维持治疗至少1年，然后逐渐减少免疫抑制剂(kdigo clinical practiceguideline for glomerulonephritis[kdigo肾小球肾炎临床实践指南].kidney intsuppl[国际肾脏杂志增刊].2012；2(2):259–74.)。然而，一些临床研究的数据表明，在诱导治疗6个月后，不到30％的患者达到完全的肾反应。

4、到目前为止，仅伏环孢素(voclosporin)在美国被批准用于治疗狼疮性肾炎，霉酚酸酯被批准，但完全缓解率仍然较低。因此，仍然存在对新的替代疗法的大量未满足的需要，这些疗法可以为患者提供显著的益处而不引起高的安全风险。

技术实现思路

1、wo 2014/173289 a披露了一系列的btk抑制剂，特别是(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(下文中称为化合物1)。化合物1可以用于治疗在其中btk发挥重要作用的b细胞受体(bcr)和fcr信号传导途径中存在畸变、并已表明对btk具有有效且不可逆的抑制活性的癌症。

2、

3、化合物1是一种有效的、特异性的和不可逆的btk抑制剂，其具有有利的药理学和药代动力学(pk)特征。化合物1对脱靶激酶具有良好选择性，所述脱靶激酶包括表皮生长因子受体(egfr)、janus激酶3(jak3)、人表皮生长因子受体-2(her2)、tec、诱导型t细胞激酶(itk)和基于激酶抑制和基于细胞的测定的结果的其他激酶。化合物1对btk的良好选择性可导致与抑制上述激酶相关的较低发生率和较不严重的脱靶毒性。

4、本披露描述了(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，其在患有系统性红斑狼疮(sle)的受试者中显示出反应。

5、本披露还描述了(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，其在患有狼疮性肾炎的受试者中显示出反应。

6、本披露还描述了(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，其在患有活动性增殖性狼疮性肾炎的受试者中显示出反应。

7、本披露的发明人发现，化合物1在nzbwf1/j狼疮小鼠模型中显示出功效，尤其是当以3和10mg/kg bid口服给药时，与霉酚酸酯(mmf)相比，化合物1显示出更强的抗狼疮作用。

8、本披露的诸位发明人还发现，化合物1在系统性红斑狼疮样慢性移植物抗宿主病(sle-cgvhd)小鼠模型中显示出功效。每日两次口服给药10和20mg/kg的化合物1抑制血清中抗dsdnaigg的水平，显著降低蛋白尿水平并改善脾肿大。

9、此外，本披露的诸位发明人发现，在mrl/lpr小鼠狼疮模型中，化合物1在1.5mg/kg至50mg/kg的范围内每天两次也显示剂量依赖性功效。

10、人类每天两次(bid)暴露于40mg化合物1接近于在mrl/lpr小鼠中每天两次15mg/kg。此外，有效剂量的btk抑制剂应实现pbmc中>90％和脾中>70％的持续btk占有率。根据基于临床前数据、pk变异性和血液学适应症中的临床剂量的pk-pd模拟，推荐化合物1的剂量为每天80mg(40mg bid)至每天320mg(160mg bid)，其已显示在患有b细胞恶性肿瘤的患者中是有效的和良好耐受的。

11、与目前的标准疗法相比，化合物1可以通过显著减少蛋白尿和提高缓解率，成为治疗系统性红斑狼疮(包括狼疮性肾炎)的有效疗法。化合物1在系统性红斑狼疮(包括狼疮性肾炎)患者中可以被良好耐受。

技术特征：

1.一种用于治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。

2.一种用于治疗狼疮性肾炎的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的(s)-7-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，

3.如权利要求1所述的方法，其中该狼疮性肾炎是活动性增殖性狼疮性肾炎。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该受试者是满足由以下组成的入选标准之一的患者：根据系统性狼疮国际临床协助组2012年标准的sle临床诊断；

5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物1以实现pbmc中>90％和脾中>70％的持续btk占有率的剂量施用。

6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物1以10mg-640mg/天，优选地10mg-320mg/天，更优选地40-320mg/天，最优选地80-320mg/天的剂量施用。

7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物1以40mg-160mg/天，优选地80mg-160mg/天的剂量施用。

8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物1以5mg-320mg每天两次(bid)，优选地5mg-160mg bid，更优选地20mg-160mg bid，最优选地40mg-160mg bid的剂量口服施用。

9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物1以10mg-640mg每天一次(qd)，优选地10mg-320mg qd，更优选地40mg-320mg qd，最优选地40mg-160mg qd的剂量口服施用。

10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该受试者在血清中显示出阳性水平的自身抗体，该自身抗体包括抗dsdna igg。

11.如权利要求1所述的方法，其中系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎和狼疮性肝炎。

12.如权利要求2所述的方法，其中狼疮性肾炎是以下狼疮性肾炎中的任一种：

技术总结
本文提供了用(S)‑7‑(1‑丙烯酰哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并‑[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺或其药学上可接受的盐治疗受试者的系统性红斑狼疮的方法，该系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎，特别是活动性增殖性狼疮性肾炎。

技术研发人员：胡楠,李舒然,宋晓敏,姚珍,郭运行,王志伟
受保护的技术使用者：百济神州瑞士有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16