用于治疗脊柱融合的化合物、组合物和方法与流程

本公开涉及促骨配体、骨合成代谢剂、包含两者的缀合物、包含这两者的组合物以及用于治疗脊柱融合的方法。序列表的简要说明本文描述的序列在附图中列出，也以计算机可读形式提供，所述计算机可读形式一起提交并通过引用并入本文。根据37c.f.r.§1.821(f)，以计算机可读形式记录的信息与本文提供的书面序列表相同。

背景技术：

1、在美国每年有50多万例脊柱融合手术)。脊柱融合手术是将脊柱中两个或多个椎体连接起来(例如，永久性连接)的手术，以使椎体间不能相互运动。在某些情况下，它们被用来治疗背部疼痛、畸形和/或椎盘(vertebral disk)退化和椎间盘(intervertebraldisk)退化。脊柱融合手术的费用可高达120,000美元。

2、脊柱融合涉及的技术旨在模仿骨折的正常愈合过程。因此，在(例如脊柱融合)手术时或之后，可能会给患者施用大量的治疗剂(例如生长因子、抗炎剂和/或合成物质)。这可能会造成不良的副作用，例如，异位矿化作用，这可能是由所述治疗剂渗漏到其他组织引起的。

3、本文提供的是用于治疗或改善脊柱融合愈合(例如，通过向脊柱融合部位靶向递送合成代谢剂)的化合物、组合物和方法。根据本文提供的描述，这一目标和其他目标与优势以及创造性特征将是显而易见的。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体(例如，有需要的个体)的骨愈合事件(例如，脊柱融合)的方法，包含施用(例如，治疗有效量的)本文所提供化合物或其药学上可接受的盐，例如，包含骨靶向剂(例如，促骨配体)和/或合成代谢剂(例如，骨合成代谢剂)的化合物或其药学上可接受的盐。

2、在一些实施方案中，本文提供的是具有式(i)结构的化合物：

3、x-y-z。

4、在一些实施方案中，所述具有式(i)结构的化合物是其药学上可接受的盐。

5、在一些实施方案中，x是骨合成代谢剂。所述骨合成代谢剂可以是任何合适的骨合成代谢剂。所述骨合成代谢剂可以是甲状旁腺激素(pth)、pth相关蛋白(pthrp)、任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的片段。所述骨合成代谢剂可以是阿巴洛肽、其具有骨代谢活性的衍生物，或其具有骨代谢活性的片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂可以是普瑞普汀肽(preptin)、整合素5β1(itga)、达沙替尼或具有骨代谢活性的前述物质任一种的衍生物或片段。在一些实施方案中，x是阿巴洛肽、itga、达沙替尼、pth、pthrp或具有骨代谢活性的前述物质任一种的衍生物或片段；y是不可释放寡肽接头；并且z是de20。在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段，y是可释放寡肽接头，包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键，并且z是de20。

6、在一些实施方案中，y不存在或者是接头(例如，可释放接头或不可释放接头)。当y存在时，可以是不可释放接头，例如含有至少一个碳-碳键和/或至少一个酰胺键的不可释放接头。或者，当y存在时，可以是可释放接头，例如含有至少一个二硫键、至少一个酯键、至少一个蛋白酶特异性酰胺键，或前述键的组合的可释放接头。

7、在一些实施方案中，z是促骨配体(例如，酸性寡肽(aop)(例如，包含至少4个氨基酸残基(例如，4至20个氨基酸残基))。所述氨基酸残基可以是谷氨酸氨基酸残基、天冬氨酸氨基酸残基或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有d手性。

8、在一些实施方案中，z是氨基酸残基的直链。在一些实施方案中，z是aop(例如，包含至少4个谷氨酸氨基酸残基或4个天冬氨酸氨基酸残基，或两者)。在一些实施方案中，z是除aop以外的羟基磷灰石结合分子，包括例如双膦酸盐、雷尼酸盐和/或四环素。

9、在一些实施方案中，z包括至少4个氨基酸残基(例如，4个或更多、10个或更多、20个或更多、30个或更多、50个或更多、75个或更多，或100个或更多)。在一些实施方案中，z包括4至75个酸性氨基酸残基(例如，d-谷氨酸氨基酸残基)。在一些实施方案中，z最多包含100个氨基酸残基(例如，100个或更少、75个或更少、50个或更少、30个或更少、20个或更少、10个或更少，或4个或更少)。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于35个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于20个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于6个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于8个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于8个且不多于20个氨基酸。在一些实施方案中，z包含谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，z包含d-谷氨酸氨基酸残基。

10、在一些实施方案中，z包含4至75个d-谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，z包含8至30个d-谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，z包含8至20个d-谷氨酸氨基酸残基。

11、在一些实施方案中，所述aop包含约4至约20个氨基酸残基(例如4至约20个或约4至20个)或更多个氨基酸残基，例如4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个。在各种实施方案中，所述aop包含约20个氨基酸残基，例如20个氨基酸残基。

12、在一些实施方案中，z包含至少4个(例如d-)谷氨酸氨基酸残基(例如4至20个d-谷氨酸氨基酸残基)和/或至少4个(例如d-)天冬氨酸氨基酸残基(例如4至20个d-天冬氨酸氨基酸残基)。

13、在一些实施方案中，所述氨基酸是天冬氨酸(用字母d表示)、谷氨酸(用字母e表示)或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有d手性、l手性或它们的混合。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有d手性。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有l手性。在一些实施方案中，z包含至少4个(例如，酸性)氨基酸残基(例如，具有相同手性(例如，d-或l-氨基酸残基))。在一些实施方案中，所述至少4个(例如，酸性)氨基酸残基中的每个都具有d手性。在一些实施方案中，所述天冬氨酸是d-天冬氨酸或l-天冬氨酸。在一些实施方案中，所述谷氨酸是d-谷氨酸或l-谷氨酸。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于20个d-谷氨酸残基或l-谷氨酸残基。在一些实施方案中，z包含不少于4个和不多于20个d-天冬氨酸残基或l-天冬氨酸残基。

14、在一些实施方案中，z包含至少4个(例如，d-)谷氨酸氨基酸残基(例如，4至20个d-谷氨酸氨基酸残基)和/或至少4个(例如，d-)天冬氨酸氨基酸残基(例如，4至20个d-天冬氨酸氨基酸残基)。

15、在一些实施方案中，z包含(例如，d-)谷氨酸氨基酸残基和(例如，d-)天冬氨酸氨基酸残基的混合物。

16、在一些实施方案中，z包含至少4个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de4)或更多(例如，6个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de6)或更多、8个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de8)或更多、10个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de10)或更多、15个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de15)或更多、20个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de20)或更多、25个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de25)或更多、30个重复的d-谷氨酸氨基酸残基或更多，或35个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(de35)或更多)。在一些实施方案中，z是de10或de20。

17、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，并且z是de20。在一些实施方案中，x是阿巴洛肽、itga、达沙替尼、pth、pthrp，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段，并且z是de20。

18、如上所述，在一些实施方案中，y是不可释放接头。在一些实施方案中，y是包含至少一个碳-碳键的不可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个酰胺键的不可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个碳-碳键和至少一个酰胺键的不可释放接头。

19、在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含一个或更多个酰胺键。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-20个酰胺键。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-10个酰胺键。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含10-20个酰胺键。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-5个酰胺键。

20、在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含一个或更多个氨基酸接头基团。在一些实施方案中，y是多肽。在一些实施方案中，所述多肽包含1-20个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含1-10个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含10-20个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含1-5个氨基酸残基。

21、在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含一个或更多个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-20个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-10个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含10-20个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-5个醚键(c-o)。

22、在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含一个或更多个聚乙二醇(peg)接头基团。在一些实施方案中，y是peg。

23、在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含一个或更多个硫醚键(c-s)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1个硫醚键(c-s)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-20个硫醚键(c-s)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-10个硫醚键(c-s)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含10-20个硫醚键(c-s)。在一些实施方案中，y是不可释放接头，并且包含1-5个硫醚键(c-s)。

24、在一些实施方案中，y是可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个二硫键(s-s)的可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个酯键(例如o(c＝o))的可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个(例如蛋白酶特异性)酰胺键的可释放接头。

25、在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含一个或更多个酰胺键。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-20个酰胺键。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-10个酰胺键。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含10-20个酰胺键。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-5个酰胺键。

26、在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含一个或更多个氨基酸接头基团。在一些实施方案中，y是多肽。在一些实施方案中，所述多肽包含1-20个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含1-10个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含10-20个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述多肽包含1-5个氨基酸残基。

27、在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含一个或更多个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-20个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-10个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含10-20个醚键(c-o)。在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含1-5个醚键(c-o)。

28、在一些实施方案中，y是可释放接头，并且包含一个或更多个peg接头基团。

29、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽(例如，或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性))，y是包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键的可释放寡肽接头，并且z是de20。

30、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽(例如，或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性))，y是不可释放寡肽接头，并且z是de10。在一些实施方案中，所述化合物为seq idno:1。

31、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是不可释放寡肽接头，并且z是de20。在一些实施方案中，所述化合物为seq id no:2。

32、在一些实施方案中，x是肽(例如，多肽)。在一些实施方案中，具有式(i)结构的化合物是(多)肽。

33、在一些实施方案中，本文提供的是具有骨合成代谢活性的(多)肽(例如阿巴洛肽或其衍生物或片段)。在一些实施方案中，本文提供的是基本纯净的具有骨合成代谢活性的(多)肽(例如阿巴洛肽)，其中所述(多)肽包含的氨基酸序列与seq id no:1或seq id no:2中所述的氨基酸序列具有至少75％、至少85％、至少95％氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，seq id no:1具有骨合成代谢活性(以及例如骨靶向活性)。在一些实施方案中，seqid no:2具有骨合成代谢活性(以及例如骨靶向活性)。在其他实施方案中，所述(多)肽包含的氨基酸序列与seq id no:1中所述的氨基酸序列具有至少75％序列同一性(例如，至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性)。在其他实施方案中，所述(多)肽包含的氨基酸序列与seq id no:2中所述的氨基酸序列具有至少75％序列同一性(例如，至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性)。在某些实施方案中，所述(多)肽包含pth、pthrp、阿巴洛肽(abalo)或前述物质任一种的衍生物或片段，或与其核苷酸序列具有至少75％序列同一性(例如，至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性，或至少95％或更高的序列同一性)的氨基酸序列。

34、在另一个实施方案中，所述(多)肽是与图1所示的氨基酸序列具有至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述(多)肽是图1中所示的氨基酸序列。

35、在一些实施方案中，本文所提供化合物包含有效载荷。在一些实施方案中，所述有效载荷包含阿巴洛肽(abalo)或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性))(例如，seqid no:2)。在一些实施方案中，所述有效载荷包含本文提供的接头。在一些实施方案中，本文提供的有效载荷和接头，其中所述有效载荷包含阿巴洛肽(abalo)或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性))(例如，seq id no:2)。

36、在本文的一些实施方案中提供的是具有以下结构的式(i)的缀合物：x-y-z。

37、在另一个实施方案中，所述接头是与图1所示的氨基酸序列具有至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述接头包含图1中所示的氨基酸序列的一部分。

38、在一些实施方案中，z是促骨配体，可以是包含至少11至100个氨基酸残基的aop。

39、所述氨基酸残基可以是谷氨酸、天冬氨酸或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有d手性。所述aop可以是氨基酸残基的直链。当y存在时，y可以是含有至少一个碳-碳键和/或至少一个酰胺键的不可释放接头。或者，当y存在时，y可以是含有至少一个二硫键、酯键和/或蛋白酶特异性酰胺键的可释放接头。

40、在一些实施方案中，所述(多)肽是本文所提供的任何化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)的药学上可接受的盐。

41、在一些实施方案中，本文提供的是药物组合物，包含本文所提供的任何化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)或其药学上可接受的盐(例如，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂)。

42、在一些实施方案中，将本文所提供化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq idno:1或seq id no:2)给个体(例如，有需要的患者或个体)施用(例如，皮下施用)。

43、在一些实施方案中，本文提供的是一种治疗(例如，个体(例如，有需要的患者或个体))脊柱融合的方法。在一些实施方案中，所述方法包含给所述个体(例如，有需要的患者或个体)施用(例如，皮下施用)治疗有效量的本文所提供的任何化合物或药物组合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)。在一些实施方案中，施用(例如，皮下施用)治疗有效量的本文所提供的任何化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seqid no:1或seq id no:2)给所述个体(例如有需要的患者或个体)治疗所述个体(例如有需要的患者或个体)脊柱融合或改善其脊柱融合的愈合。

44、在一些实施方案中，本文提供的是一种将本文所提供化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)定位到有需要的个体(例如，忍受或已经经历脊柱融合)的脊柱融合处，包含给所述个体(例如有需要的患者或个体)施用(例如，皮下施用)一定量的本文所提供的任何化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq idno:2)。在一些实施方案中，向所述个体(例如，有需要的患者或个体)施用(例如，皮下施用)本文所提供一定量的化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)将本文所提供化合物定位到(例如，所述个体中)脊柱融合处。

45、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键的可释放寡肽接头，并且z是de20。

46、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是不可释放寡肽接头，并且z是de10。在一些实施方案中，所述化合物为seq id no:1。

47、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是不可释放寡肽接头，并且z是de20。在一些实施方案中，所述化合物为seq id no:2。

48、提供了一种治疗患者脊柱融合的方法。所述方法包含给所述患者施用(例如，皮下施用)有效量的以下两者之一：(i)式x-y-z的缀合物，其中：

49、x是骨合成代谢剂，

50、当y存在时，是接头，其可以是可释放接头或不可释放接头，并且

51、z是促骨配体(例如，包含至少4个氨基酸残基至20个氨基酸残基的aop)，或(ii)药物组合物，包含子部分(i)的缀合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

52、在一些实施方案中，本文所提供化合物通过皮下施用(例如，给有需要的个体)。在一些实施方案中，化合物或其药物组合物(或其药学上可接受的盐)可以直接施用至脊柱融合部位。

53、在一些实施方案中，治疗有效量的本文所提供的任何化合物或药物组合物每天、每周、每两周或每月施用(例如，持续一段时间，例如一周、一个月、一年或更长时间)。在一些实施方案中，治疗有效量的本文所提供的任何化合物或药物组合物每周施用一次或两次。

54、还提供的是一种用于治疗患者脊柱融合和/或将治疗剂或诊断剂靶向脊柱融合处的试剂盒。所述试剂盒包含(a)(i)如本文所提供具有x-y-z结构的式(i)的化合物或缀合物或其药学上可接受的盐(例如，还包含药学上可接受的载体)。在一些实施方案中，例如，x是用于治疗所述患者脊柱融合的治疗剂(例如，骨合成代谢剂)或用于识别所述患者脊椎融合的诊断剂，当y存在时(例如，y可以不存在)，是接头，其可以是可释放接头或不可释放接头，并且z是促骨配体(例如，包含至少4个氨基酸残基至20个氨基酸残基的酸性寡肽(aop)和/或其他羟基磷灰石结合分子，包括例如双膦酸盐、雷尼酸盐和/或四环素)；和(b)胶原海绵、矿化胶原或骨移植物。所述治疗剂可以是骨合成代谢剂。在一些实施方案中，所述治疗剂可以是pth、pthrp、任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的片段。所述骨合成代谢剂可以是阿巴洛肽、其具有骨合成代谢活性的衍生物或其具有骨合成代谢活性的片段。在一些实施方案中，所述治疗剂(例如，骨合成代谢剂)可以选自由以下组成的组：阿巴洛肽、itga、达沙替尼、pth、pthrp和任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段。

55、在本文试剂盒的一些实施方案中，其中x是包含骨合成代谢剂的治疗剂，x是pth或pthrp或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是pth或其衍生物或片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是pthrp或其衍生物或片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是(例如，合成的)改性的pth或其衍生物或片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是(例如，合成的)改性的pthrp或其衍生物或片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是阿巴洛肽。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂是(例如，合成的)改性的阿巴洛肽。

56、在一些实施方案中，其中x包含治疗剂(例如，骨合成代谢剂)，给所述患者施用治疗有效量的具有式(i)结构的化合物治疗脊柱融合。

57、当x包含诊断剂时，所述诊断剂可以是荧光染料或任何其他适合于识别(例如，视觉识别)所述患者体内存在的脊柱融合的显像剂。在x包含括诊断剂的一些实施方案中，向所述患者施用具有式(i)结构的化合物，如果存在则识别出脊柱融合。

58、在一些实施方案中，z是氨基酸残基的直链。在一些实施方案中，z是aop(例如，包含至少4个谷氨酸氨基酸残基或4个天冬氨酸氨基酸残基)。

59、在一些实施方案中，z包含至少4个氨基酸残基(例如，4个或更多、10个或更多、20个或更多、30个或更多、50个或更多、75个或更多或100个或更多)。在一些实施方案中，z包含最多100个氨基酸残基(例如，100个或更少、75个或更少、50个或更少、30个或更少、20个或更少、10个或更少，或4个或更少)。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于35个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于20个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于6个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于8个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，z包含不少于8个且不多于20个氨基酸。

60、在一些实施方案中，所述aop包含约4至约20个氨基酸残基(例如4至约20个或约4至20个)或更多个氨基酸残基，例如4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个。在各种实施方案中，所述aop包含约20个氨基酸残基，例如20个氨基酸残基。

61、在一些实施方案中，所述氨基酸是天冬氨酸(由字母d表示)、谷氨酸(由字母e表示)或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有d手性、l手性或它们的混合。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有d手性。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有l手性。在一些实施方案中，z包含具有相同手性的至少4个(例如，酸性)氨基酸残基(例如，d-或l-氨基酸残基)。在一些实施方案中，所述至少4个(例如，酸性)氨基酸残基中的每一个具有d手性。在一些实施方案中，所述天冬氨酸是d-天冬氨酸或l-天冬氨酸。在一些实施方案中，所述谷氨酸是d-谷氨酸或l-谷氨酸。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于20个d-谷氨酸残基或l-谷氨酸残基。在一些实施方案中，z包含不少于4个且不多于20个d-天冬氨酸残基或l-天冬氨酸残基。

62、在一些实施方案中，z包含至少4个(例如，d-)谷氨酸氨基酸残基(例如，4至20个d-谷氨酸氨基残基)和/或至少4个(例如，d-)天冬氨酸氨基酸残基(例如，4至20个d-天冬氨酸氨基酸残基)。

63、在一些实施方案中，z包含(例如，d-)谷氨酸氨基酸残基和(例如，d-)天冬氨酸氨基酸残基的混合物。

64、在一些实施方案中，z包含至少de4或更多(例如，de6或更多、de8或更多、de10或更多、de15或更多，或de20或更多、de25或更多、de30或更多，或de35或更多)。在一些实施方案中，z包含至少10个重复的d-谷氨酸氨基酸残基(例如，de10或更多、de15或更多，或de20或更多、de25或更多、de30或更多，或者de35或更多)。在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，并且z是de20。

65、在一些实施方案中，y是不可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个碳-碳键的不可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个酰胺键的不可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个碳-碳键和至少一个酰胺键的不可释放接头。

66、在一些实施方案中，y是可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个二硫键(s-s)的可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个酯键(例如o(c＝o))的可释放接头。在一些实施方案中，y是含有至少一个(例如蛋白酶特异性)酰胺键的可释放接头。

67、在一些实施方案中，y是本文其他地方(例如，上文)描述的接头。

68、在一些实施方案中，z是本文其他地方(例如，上文)描述的促骨配体。

69、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是不可释放寡肽接头，并且z是de20。

70、在一些实施方案中，x是阿巴洛肽或其衍生物或片段(例如，具有骨合成代谢活性)，y是包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键的可释放寡肽接头，并且z是de20。

71、在一些实施方案中，所述化合物是显像剂(例如，染料)。

72、在一些实施方案中，所述化合物为本文所述的化合物任一种。

73、在一些实施方案中，所述化合物为seq id no:1。在一些实施方案中，所述化合物为seq id no:2。

74、在一些实施方案中，本文提供的是一种药物组合物，包含本文所提供的任何化合物(例如，具有式(i)结构的化合物、seq id no:1或seq id no:2)或其药学上可接受的盐(例如，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于对患者进行皮下施用。在所述药物组合物的一些实施方案中，x是作为骨合成代谢剂的治疗剂。在一些实施方案中，x是作为显像剂(例如，荧光染料)的诊断剂。

75、还提供了将治疗剂或诊断剂定位到患者脊柱融合部位的方法。在一些实施方案中，此类方法包含给所述患者施用治疗有效量的本文所述化合物或药物组合物任一种。

76、根据具体实施方式，本公开的进一步实施方案和全部适用范围将变得显而易见。然而，应该理解的是，具体实施方式和具体实例仅通过举例的方式给出。在本公开的精神和范围内的各种改变和修改，对于本领域的技术人员将变得显而易见。