放射性药物水溶液及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种高化学和放射化学稳定性的放射性核素络合物溶液及 其制备方法，具体涉及一种活性成分为[177lu]lu-dotatate的放射性核素 络合物。

背景技术：

1、神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，net)是一类起源于干细胞且具 有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素瘤。其中，胃 肠胰神经内分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms， gep-nens)是一种比腺癌更为罕见的肿瘤，发病率约为0.025‰～0.05‰。 胃肠胰神经内分泌瘤主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物 或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。如 果肿瘤分泌的激素能引起相应的临床症状，归为功能性nens；如果血和尿 液中可以检测到胰多肽(pancreatic polypeptide，pp)等激素水平升高，却 无相关症状(即使存在肿瘤压迫的表现)，通常归为无功能性nens。长期 以来，由于临床医师对nens的认识不足，导致此类疾病常常成为“疑难杂 症”。过去的许多年里，nens患者的生存状况几无改观；但是近年来，随 着重视程度的提高、有关研究的深入和分子靶向治疗的进步，nens的诊疗现状业已获得显著改变。

2、临床应用较为广泛的net治疗手段包括手术、化疗、生长抑素类似物 (ssa，如奥曲肽、兰曲肽)、靶向治疗(如舒尼替尼、依维莫司)和局部 介入治疗等。随着对net认识的深入，临床越来越多地发现上述治疗手段 均存在一定的局限性：(1)晚期net患者的转移灶或原发灶无法通过手术 切除；(2)全身化疗的无进展生存期(progres sion-free survival，pfs)较 短；(3)奥曲肽、兰瑞肽等生长抑素类似物可缓解激素过度分泌所致的临 床症状却难以实现影像学及生物学缓解：(4)靶向治疗可延长net患者的pfs，但总有效率较低。放射性核素肽受体介导治疗(peptide receptor radionuclide thera py，prrt)被认为是不可切除性或转移性net的可能治 疗方法而逐渐受到关注。

3、prrt是利用放射性核素标记的ssa作用于肿瘤表面的生长抑素受体 (sstr)，并与其特异性结合，从而达到靶向治疗的目的。目前研究较多 的prrt包括钇-90(90y)和镥-177(177lu)标记的sstr。90y用于治疗体 积较大的肿瘤更有优势，而177lu对小体积残余病灶的疗效更好且毒性更小。 有研究采取先90y后177lu的方案治疗肿瘤直径＞4cm的nen患者，取得了更好疗效。近年一些针对prrt与化疗药物或靶向药物联合治疗的研究， 也展现出令人期待的前景。prrt总体耐受性良好，急性不良反应包括恶心、 呕吐、头痛等，一般症状轻微，且为初期治疗时的一过性反应。长期不良 反应主要为肾损伤和骨髓抑制，通过输注氨基酸可部分缓解肾功能损害。 对于有危险因素的患者，采用小剂量多次治疗的方案可获得相同疗效并减 少不良反应发生。作为一种新型治疗手段，prrt可为进展期转移性nen 治疗提供更多选择，其应用前景值得期待。

4、镥[177lu]氧奥曲肽与生长抑素受体结合，其中与受体亚型2(ssrt2) 的亲和力最高。当与生长抑素受体表达细胞(包括生长抑素受体阳性恶性 肿瘤)结合时，该化合物被内化。177lu发射的β射线通过在生长抑素受体 阳性细胞和邻近细胞中形成自由基来诱导细胞损伤。基于放射性核素到达 肿瘤部位发射粒子或射线而产生诊断或治疗作用是放射性药物的一个主要 应用方向。当对肿瘤患者进行给药后，放射性药物由于其载体分子具有特异性靶向某一靶点的性质而被递送至肿瘤细胞，通过在体外捕获放射性信 号对肿瘤进行监测、定位、分级等实现诊断作用，或通过放射性核素衰变 过程中释放的能量对肿瘤细胞产生杀伤作用，同时最大程度上避免粒子或 射线对肿瘤附近的健康组织产生不利影响。但也由于放射性核素持续衰变 释放出高能粒子或射线，使放射性药物在生产与存放期间，药物制剂中分 子共价键断裂，这一现象称为辐射分解，也称为辐射降解。辐射分解作用 将导致放射性药物制剂中化学杂质与放射化学杂质的增加，也即导致药物 活性成分(api)的化学纯度与放射化学纯度的降低。辐射分解杂质，尤其 是放射性辐射分解杂质，会使得诊断用放射性药物的噪音信号增加，使治 疗用放射性药物的治疗药效不足，且会对其他正常组织产生不必要的辐射 损伤。这也使得辐射分解问题成为放射性药物开发过程中的重大难题。如 何有效维持api的稳定，减少辐射分解杂质的生成，成为了本领域技术人 员亟待解决的问题。

5、此外，向制剂中加入稳定剂也是一种行之有效的方式。

6、在反应相中加入龙胆酸，反应后加入乙醇以及氨基酸作为稳定剂。这 两种方案所得的初始放射化学纯度(rcps)≥97.5％，且接近或大于98％(初 始化学纯度是指在放射性药物被制备完成后，即时检测所获得的放射化学 纯度，即制备后0时刻的放射化学纯度)。较高的初始放射化学纯度必然 会将放射性药物的保质期限制延长，有利于放射性药物的存放与运输，方 便了放射性药物的可用性。

技术实现思路

1、本技术的目的是要提供一种活性成分为[177lu]lu-dotatate的放射性 核素络合物及其制备方法，

2、具体来说，本发明涉及以下内容：

3、1.制备放射性药物水溶液的方法，所述放射性药物水溶液包含由放射 性核素和螯合基团连接的生长抑素受体结合肽形成的络合物，其特征在于， 包括如下步骤：

4、将含有第一稳定剂的溶液与含有放射性核素的溶液在反应容器中混 合；

5、给定时间后，将含有螯合基团连接的生长抑素受体结合肽的溶液加入 至所述反应容器，优选所述给定时间为0.1分钟～20分钟，进一步优选为2 分钟～10分钟，最优选为5分钟；

6、所述螯合基团连接的生长抑素受体结合肽与放射性核素发生反应得到 所述络合物；

7、反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液；

8、回收得到的所述放射性药物水溶液。

9、2.根据项1所述的方法，其中，所述含有放射性核素的溶液是从原料 瓶中取出后加入至所述反应容器中，所述方法还包括：

10、以冲洗液对所述原料瓶进行冲洗，并将冲洗后的溶液转入所述反应容 器中与所述含有放射性核素的溶液混合。

11、3.根据项2所述的方法，其特征在于，所述冲洗液为水溶液，优选地 选自含有第一稳定剂的溶液、含有缓冲盐的溶液、水或氯化钠注射液；更 优选地，使用冲洗液重复冲洗一次或更多次。

12、4.根据项1所述的方法，其特征在于，所述含有放射性核素的溶液为 含有177lu和盐酸的溶液，且在所述螯合基团连接的生长抑素受体结合肽与 放射性核素177lu发生反应的步骤中，177lu的比活度范围为≥30ci/mg，优 选为≥60ci/mg，最优选为≥80ci/mg。

13、5.根据项1所述的方法，其特征在于，所述螯合基团选自dota、 nota、pcta、dtpa、nta、edta、do3a或noc，优选为dota。

14、6.根据项1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述螯合基团连接 的生长抑素受体结合肽选自dotatate。

15、7.根据项6所述的方法，其特征在于，所述络合物为 [177lu]lu-dotatate。

16、8.根据项1～7中任一项所述的方法，其特征在于，在所述螯合基团连 接的生长抑素受体结合肽与放射性核素发生反应的步骤中，所述螯合基团 连接的生长抑素受体结合肽与放射性核素177lu之间的摩尔比为1.5–50， 优选为5-20。

17、9.根据项1所述的方法，其特征在于，在所述螯合基团连接的生长抑 素受体结合肽与放射性核素发生反应的步骤中，反应温度为50-95℃，优 选为60-85℃，反应时间为5-60分钟，优选为10-30分钟。

18、10.根据项1所述的方法，其特征在于，所述第一稳定剂选自龙胆酸及 其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、蛋氨酸、硒甲硫氨酸、 硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、聚乙 烯醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种 以上，优选为龙胆酸。

19、11.根据项10所述的方法，其特征在于，在所述螯合基团连接的生长 抑素受体结合肽与放射性核素发生反应的步骤中，在反应溶液中第一稳定 剂的浓度为0.1-20.0mg/ml。

20、12.根据项1所述的方法，其特征在于，所述第二稳定剂选自龙胆酸及 其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、蛋氨酸、硒甲硫氨酸、 硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、 姜黄素、褪黑素中的一种或几种，优选为龙胆酸、乙醇或蛋氨酸。

21、13.根据项12所述的方法，其特征在于，所述第二稳定剂的浓度为0- 400mg/ml。

22、14.根据项1所述的方法，其特征在于，在所述螯合基团连接的生长抑 素受体结合肽与放射性核素发生反应之前加入缓冲盐溶液，优选地，所述 缓冲盐溶液存在于所述含有第一稳定剂的溶液中。

23、15.根据项14所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液选自醋酸盐、 柠檬酸盐、磷酸盐或甲酸盐溶液，优选为醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液。

24、16.根据项1所述的方法，其特征在于，在反应给定时间后向所述反应 容器中加入含有第二稳定剂的溶液的步骤还包括向所述反应容器中加入游 离核素螯合剂，所述螯合剂可选自喷替酸及其盐，优选为喷替酸。

25、17.根据项1～16中任一项所述的方法，其特征在于，还包括使放射性 药物水溶液通过0.22μm滤膜过滤除菌。

26、18.根据项1～17中任一项所述的方法，其特征在于，还包括对所述放 射性水溶液进行稀释。

27、19.根据项17或18所述的方法，其特征在于，还包括在加入第二稳定 剂后对放射性水溶液进行过滤除菌或稀释。

28、20.放射性药物水溶液，其是由项1～19中任一项所述的方法制备得到。

29、发明效果

30、采用本技术提供的技术方案具有如下有益效果：

31、本技术中加入第一稳定剂龙胆酸与核素溶液预先混合，能够去除核素 溶液中的残留过氧化物，之后加入dotatate溶液，可以有效的降低 dotatate被氧化物质破坏的风险，通过加入稳定剂有效的淬灭核素溶液 中存在的辐射分解带来的大量自由基，有利于提高放射性药物化学纯度； 在标记反应后加入第二稳定剂乙醇以及氨基酸可以保证核素溶液在过滤、 混匀、分装、轧盖、贮藏过程中放射性药物化学的纯度，以上工艺过程保 证了用药的安全性、稳定性以及有效性。

32、本技术中药物水溶液的稳定剂可以选用龙胆酸和乙醇及蛋氨酸的组 合，乙醇具有良好的抗辐射分解的作用，相较于现有技术，可以使放射性 药物制备后的初始放射化学纯度不低于97％，优选地不低于98％。采用本 申请方案的药物水溶液在35℃，湿度60％rh的储存条件下，其api的放 射化学纯度在48小时内保持不低于97％或接近98％，优选地，在72小时 内保持不低于97％。采用本技术方案获得的放射性药物水溶液相对于现有 技术具有更高的稳定性。

33、根据放射性药物特点以及结合所选前体、辅料的理化性质，本技术还 提供了一种试剂盒kit，处方组成为p1瓶-dotatate粉末；p2瓶-龙胆酸、 醋酸、醋酸钠、注射用水；p3瓶-氢氧化钠、乙醇、维生素c、喷替酸(dtpa) 注射用水；试剂盒使用简单、操作方便、节省了制备样品标本的时间增加 了临床用药的安全性。