一种具有祛风散寒活血止痛作用的外用中药组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于中药领域，具体涉及一种具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物及其制备方法和应用，适用于肩周炎，颈椎病，腰腿疼痛，肌肉关节疼痛，以及风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎见以上证候者。


背景技术：

2.西医理论中认为颈椎病为颈椎间盘退行性改变为基础的颈椎骨关节炎、增生性颈椎炎、颈神经根综合征、颈椎间盘脱出症的总称，颈椎病主要是由于颈椎的长期劳损、骨质增生、颈椎间盘脱出、颈韧带的增厚钙化，从而压迫颈椎脊髓、神经根或椎动脉，临床表现为颈背疼痛、上/下肢无力、手指发麻、头晕、恶心、呕吐，甚至会出现视力模糊、吞咽困难等。
3.肩周炎，又称肩关节周围炎，俗称五十肩，是指肩关节囊和关节周围软组织损伤、退变引起的一种慢性无菌性炎症，临床多表现为肩关节疼痛、运动功能障碍和肌肉萎缩等。
4.腰腿痛是指下腰、腰骶、骶髂、臀部等处的疼痛，可伴有一侧或双侧下肢疼痛，马尾神经症，在体力劳动者、运动员、驾驶员及久坐人群中较为常见，病因复杂，临床表现多样，且多反复发作，严重者可影响患者的行动能力，影响其正常生活。
5.肌肉关节疼痛是指由全身性疾病和/或局部性疾病所引起的肌肉关节疼痛，其中肌肉痛可分为急性肌肉痛和慢性肌肉痛两类，其中急性肌肉痛多见于外伤、肌肉劳损、急性发热性疾病等，慢性肌肉疼痛见于外伤、慢性肌肉劳损、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮等。关节痛多由于外伤，如关节骨折、脱位、软骨破裂、关节周围软组织挫伤等、感染，如化脓性关节炎等、结缔组织病、机械性劳损、痛风、无菌性关节坏死、骨性关节炎等。
6.针对于颈椎病、肩周炎、腰腿痛、肌肉关节痛，西医往往采用对症治疗，例如服用非甾体抗炎药等，虽然可以在一定程度上缓解疼痛症状，但往往治标不治本，停止服用药物后易反复，且由于西药的副作用较大，治疗过程中往往带来消化道溃疡、骨质疏松等严重的副作用。
7.颈椎病、肩周炎、腰腿痛、肌肉关节痛在中医理论中属于痹症范畴，其中痹症属于中医概念，是指由于腠理空虚、气血不足、肝肾亏损，风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，导致了经络闭阻、气血运行不畅，进而导致肌肉、筋骨、关节的酸痛、麻木、屈伸不利等症状，包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨质增生、脊椎炎、肩周炎、骨关节炎等一系列疾病。痹症的发生与体质强弱、气候条件、生活环境等有密切关系。
8.针对于痹症，《黄帝内经》中已有专篇，强调外邪的侵袭，根据邪气的偏盛，立有行痹、痛痹、着痹之分，其曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气盛者为行痹，寒气盛者为痛痹，湿气盛者为着痹。”其中行痹：痛无定处，游走不定，关节屈伸不利，恶风发热；痛痹：疼痛剧烈，关节屈伸不利，肿胀变形，遇寒疼痛加重；着痹：肢体重着，酸痛或肿胀，痛有定处，活动不便，肌肉麻木。根据邪气致病的季节和部位的差异，痹症又可以分为皮痹、肌痹、筋痹、脉痹、骨痹。《黄帝内经》记载：“以冬遇此者为骨痹，以春遇此者为筋痹，以夏遇此者为脉
痹，以至阴遇此者为肌痹，以秋遇此者为皮痹。汉代张仲景将痹症称为“历节病”，唐宋时期则称之为“白虎病”，金元时期的医家则称之为“痛风”。
9.中医讲究辨证施治，对于行痹：以散风为主，兼散寒利湿，并参以行气活血之药；对于痛痹：以温经散寒为主，兼祛风除湿，由于血遇寒则凝，因此治疗中常参以活血化瘀之药；对于着痹：以利湿为主，辅以祛风散寒活血之药。先后出现了乌头汤加味：麻黄、黄芪、芍药各20g，制川乌、当归各9g，甘草10g；附子汤加减：炮附子15g、白芍12g、茯苓12g、菟丝子9g、木瓜9g、薏米仁9g、枸杞子9g、党参18g、山药12g等多种治疗风湿痹症的中药组合物。
10.相较于中药内服，药物外治的方法有诸多的优点，可定位用药，直接作用于病灶，药力能直达病所，因此起效比较迅速，且避免了中药的口服，毒副作用小，使用更为安全，也可以避过肝脏的首过效应及胃肠因素的干扰和灭活，从而可以减少患者个体间的差异。
11.为了进一步增强原有万通筋骨制剂对风湿痹症的治疗效果，申请人在原有万通筋骨制剂以及此前改进制剂(cn201810112216.5)的基础上进一步进行了长期深入的配伍研究，力图提供一种治疗效果更为优异、安全性更好、活性成分用量更低的具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物。


技术实现要素：

12.本发明的目的是提供一种具有祛风散寒、活血止痛作用的改良的外用中药组合物及其制备方法和应用。
13.本发明的一个目的是提供一种具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物，其特征在于由以下重量份的原料药制备而成：肉桂5-10份、丁香5-10份、白芷5-10份、川芎10-15份、延胡索10-15份、川牛膝5-10份、红花5-10份、冰片2-6份、桉油1-5份、酮洛芬0.5-2份。
14.优选的，所述具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物，由以下重量份的原料药制备而成：肉桂7-9份、丁香7-9份、白芷7-9份、川芎12-14份、延胡索12-14份、川牛膝7-9份、红花7-9份、冰片3-5份、桉油1-4份、酮洛芬0.5-1.5份。
15.更优选的，所述具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物，由以下重量份的原料药制备而成：肉桂8份、丁香8份、白芷8份、川芎13份、延胡索13份、川牛膝8份、红花8份、冰片4份、桉油2份、酮洛芬1份。
16.进一步的，本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物添加药学上可接受的辅料后制备成外用药物，所述外用药物优选的选自：膏剂、酊剂、洗剂、膜剂、贴剂、凝胶剂等。
17.更优选的，所述外用药物为贴剂、膏剂或酊剂。
18.所述药学上可接受的辅料选自：基质、基衬、溶剂等。
19.优选的所述基质选自橡胶、松香、羊毛脂、凡士林等，所述溶剂选自水或乙醇溶液；
20.更优选的，所述乙醇溶液为40％-60％乙醇溶液。
21.最优选的，所述乙醇溶液为56％的乙醇溶液。
22.本发明所述具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物适用于肩周炎，颈椎病，腰腿疼痛，肌肉关节疼痛，以及风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎见以上证候者。
23.本发明的再一个目的是提供一种具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
24.(1)备料：按配方称取各原料药；
25.(2)乙醇提取：取肉桂、丁香、白芷、川芎、延胡索、川牛膝、红花粉碎成粗粉，用2-5倍量的75-90％乙醇提取三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏；
26.(3)按照本领域常规方法制备成相应外用剂型，即得本发明所述具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物。
27.优选的，步骤(2)中加入3倍的90％的乙醇；
28.优选的，步骤(3)为取橡胶、松香、羊毛脂或凡士林中一种或几种制成基质，加入步骤(2)所得浸膏与冰片、桉油、酮洛芬，搅匀；制成涂料，涂膏，干燥，盖衬，切片，即得本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的贴剂；
29.优选的，步骤(3)为将步骤(2)所得浸膏加入5倍重量的蜂蜡后加入冰片、桉油、酮洛芬，搅匀，即得本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的膏剂；
30.优选的，(3)为将步骤(2)所得浸膏加入10倍生药材重量的56％的乙醇溶液中，然后加入冰片、桉油、酮洛芬，搅拌20分钟后，过100目筛过滤，即得本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的酊剂。
31.本发明的再一个目的是提供由肉桂5-10份、丁香5-10份、白芷5-10份、川芎10-15份、延胡索10-15份、川牛膝5-10份、红花5-10份、冰片2-6份、桉油1-5份、酮洛芬0.5-2份制备而成的外用中药组合物在制备祛风散寒、活血止痛的外用中药组合物的用途。
32.优选的所述祛风散寒、活血止痛的外用中药组合物，由以下重量份的原料药制备而成：肉桂7-9份、丁香7-9份、白芷7-9份、川芎12-14份、延胡索12-14份、川牛膝7-9份、红花7-9份、冰片3-5份、桉油1-4份、酮洛芬0.5-1.5份。
33.更优选的，所述祛风散寒、活血止痛的外用中药组合物，由以下重量份的原料药制备而成：肉桂8份、丁香8份、白芷8份、川芎13份、延胡索13份、川牛膝8份、红花8份、冰片4份、桉油2份、酮洛芬1份。
34.本发明的有益效果如下所示：
35.1.本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物，使用方便、安全、无刺激、无任何毒副作用，并且与万通筋骨贴以及此前改进制剂(cn201810112216.5)相比疗效更高、更加安全、活性成分用量更低。
36.2、本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物配伍合理，对风寒湿痹具有优异的治疗效果，适用于肩周炎，颈椎病，腰腿疼痛，肌肉关节疼痛，以及风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎见以上证候者。特别是，本发明首次发现，经改良的中药组合物对于痛风性关节炎具有较好的疗效。
37.3、本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物采用外用剂型，可直接作用于病灶，起效迅速，药力持久，使用方便，患者依从性好。
38.4、本发明具有祛风散寒、活血止痛作用的外用中药组合物制备方法简单，适于工业化生产。
具体实施方式
39.下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
40.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
41.下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
42.制备实施例：
43.实施例1：
44.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、桉油20g、酮洛芬10g。
45.按照以下方法制备：
46.(1)备料：按配方称取各原料药；
47.(2)乙醇提取：取肉桂、丁香、白芷、川芎、延胡索、川牛膝、红花粉碎成粗粉，用3倍量的90％乙醇提取三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏；
48.(3)取橡胶、松香、羊毛脂或凡士林中一种或几种制成基质，加入步骤(2)所得浸膏与冰片、桉油、酮洛芬，搅匀；制成涂料，涂膏，干燥，盖衬，切片，即得本发明祛风散寒、活血止痛的贴剂。
49.实施例2：
50.一种祛风散寒、活血止痛的膏剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂50g、丁香50g、白芷50g、川芎100g、延胡索100g、川牛膝50g、红花50g、冰片20g、桉油10g、酮洛芬5g。
51.按照以下方法制备：
52.(1)备料：按配方称取各原料药；
53.(2)乙醇提取：取肉桂、丁香、白芷、川芎、延胡索、川牛膝、红花粉碎成粗粉，用3倍量的90％乙醇提取三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏；
54.(3)将步骤(2)所得浸膏加入5倍生药材重量的蜂蜡后加入冰片、桉油、酮洛芬，搅匀，即得本发明祛风散寒、活血止痛的膏剂。
55.实施例3：
56.一种祛风散寒、活血止痛的酊剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂10g、丁香10g、白芷10g、川芎15g、延胡索15g、川牛膝10g、红花10g、冰片6g、桉油4g、酮洛芬1.5g。
57.按照以下方法制备：
58.(1)备料：按配方称取各原料药；
59.(2)乙醇提取：取肉桂、丁香、白芷、川芎、延胡索、川牛膝、红花粉碎成粗粉，用3倍量的90％乙醇提取三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏；
60.(3)将步骤(2)所得浸膏加入10倍生药材重量的56％的乙醇溶液中，然后加入冰
片、桉油、酮洛芬，搅拌20分钟后，过100目筛过滤，即得本发明祛风散寒、活血止痛的酊剂。
61.对比例1：
62.cn201810112216.5的实施例1中所述贴剂，其由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎170g、延胡索170g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、薄荷脑40g、水杨酸甲酯20g。
63.对比例2：
64.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、酮洛芬10g。
65.制备方法同实施例1。
66.对比例3：
67.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、桉油20g。
68.制备方法同实施例1。
69.对比例4：
70.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g。
71.制备方法同实施例1。
72.对比例5：
73.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、桉油20g、水杨酸甲酯10g。
74.制备方法同实施例1。
75.对比例6：
76.一种祛风散寒、活血止痛的贴剂，由以下重量配比的原料药制成：肉桂80g、丁香80g、白芷80g、川芎140g、延胡索140g、川牛膝80g、红花80g、冰片40g、薄荷脑20g、酮洛芬10g。
77.制备方法同实施例1。
78.效果实施例：
79.效果例1：本发明中药组合物对ii型胶原诱导关节炎大鼠的治疗作用
80.实验方法步骤主要参见cn201810112216.5的效果例1。
81.1.1实验药物
82.实施例1以及对比例1-6的中药组合物贴剂；
83.将牛ii型胶原溶于0.1mol/l的醋酸中，浓度为10mg/ml，在4℃下搅拌，使之充分溶解，于4℃放置过夜，将经高压灭菌的液体石蜡加热至70℃，将灭活的减毒卡介苗添加至液体石蜡中，浓度为10mg/ml,充分研磨至完全溶解，作为完全佐剂。
84.1.2实验动物
85.雄性wistar大鼠(购自辽宁长生生物技术股份有限公司)，体重100
±
10g，72只，随机分为空白组、模型组、实施例1组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组，每组8只动物。
86.使用水容积法测定所有大鼠左后足的关节容积，记为致炎前容积。
87.将浓度为10mg/ml的牛ii型胶原醋酸溶液与完全佐剂等体积混合后乳化，得混悬剂，将混悬剂皮内注射于模型组、实施例1组、对比例1-6组大鼠右后足的足跖肉垫，注射量均为0.1ml，7天后于大鼠尾根部加强注射一次，其中空白组注射0.1ml经高压灭菌的液体石蜡。
88.自牛ii型胶原注射后4h，将实施例1以及对比例1-6组制备得到的贴剂裁成2cmx 2cm方块，贴在大鼠右后足底和关节处，模型组使用空白贴剂，空白组正常饲养。连续5周，每天更换一次，第7、21和35天更换贴剂前使用水容积法测定大鼠右后足关节容积，计算大鼠左后足关节肿胀率(％)和大鼠足关节肿胀抑制率，剔除实验过程中模型组、实施例1组、对比例1-6组中大鼠右后足关节肿胀率(％)小于空白组的大鼠，具体实验结果见表1-2，其中：
89.大鼠左后足关节肿胀率(％)＝(致炎后关节容积-致炎前关节容积)/致炎前关节容积
×
100％；
90.大鼠足关节肿胀抑制率(％)＝(模型组足关节容积-实验组足关节容积)/模型组足关节容积
×
100％。
91.1.3实验结果
92.应用统计软件spss的多因素方差分析模块进行数据分析，p《0.05表示差异有统计学意义。
93.表1：本发明中药组合物对ii型胶原诱导关节炎大鼠足关节容积的影响
[0094][0095]
注：与模型组比较：
*
p《0.05,
**
p《0.01；与对比例1组比较：
#
p《0.05,
##
p《0.01
[0096]
表2：本发明中药组合物对ii型胶原诱导关节炎大鼠足关节肿胀的抑制率
[0097]
[0098][0099]
表1和表2的实验结果显示采用牛ii型胶原大鼠右后足的足跖肉垫皮内注射的模型组大鼠足关节容积相对于空白组明显增加，证明了采用牛ii型胶原于大鼠右后足的足跖肉垫皮内注射的方法可以进行类风湿性关节炎大鼠的造模。
[0100]
实验结果表明，实施例1组和对比例1组大鼠右足关节容积与模型组相比均显著降低(
*
p《0.05,
**
p《0.01)，且实施例1组与对比例1组相比，大鼠左关节容积具有统计学上的显著差异(
#
p《0.05,
##
p《0.01)，这表明本发明实施例1中药组合物治疗类风湿性关节炎的效果显著优于对比例1所示的之前的改良方案。
[0101]
从对比例2组至对比例4组的实验结果可以看出，当本发明中药组合物中不含桉油、酮洛芬或者这两者时，其治疗类风湿性关节炎的作用是不足的。当同时不含桉油和酮洛芬时，本发明中药组合物外用的效果仅略好于模型组，当不含桉油或酮洛芬时，本发明中药组合物外用治疗类风湿性关节炎的作用也显著不及实施例1组，甚至不及对比例1组，这表明在本发明外用中药组合物中包含特定用量和比例的桉油和酮洛芬在治疗类风湿性关节炎方面产生了显著的协同增效作用。
[0102]
从对比例5组和对比例6组的实验结果可以看出，在中药组合物中选择将桉油与水杨酸甲酯组合，或者选择将薄荷脑与酮洛芬组合，其治疗类风湿性关节炎的作用均不及在所述中药组合物中加入特定用量和比例的桉油和酮洛芬。
[0103]
效果例2：本发明中药组合物对痛风性关节炎大鼠的治疗作用
[0104]
2.1主要实验材料
[0105]
实验药品：实施例1、对比例1、对比例4的中药组合物贴剂，阳性对照药物秋水仙碱；
[0106]
动物：48只spf级sd雄性大鼠(8周龄，体重200-220g)购自辽宁长生生物技术股份有限公司。将所有大鼠饲养在温度为22
±
1℃，湿度为55
±
5％的环境中。保持12小时照明/
12小时黑暗，均匀地照射自然光，大鼠可以自由摄取食物和水。
[0107]
2.2实验方法
[0108]
大鼠分组及给药：选spf级健康sd雄性大鼠48只，随机分为6组，每组8只，组别分别为：空白对照组、模型组、秋水仙碱组、实施例1组、对比例1组、对比例4组。
[0109]
其中，秋水仙碱组(3mg/kg)临用蒸馏水稀释至适当药物浓度。在每天早上9:00灌胃给药，灌胃体积为10ml/kg体重，连续灌胃8天。将实施例1以及对比例1组和对比例4组制备得到的贴剂裁成2cmx 2cm方块，贴在大鼠右后足底和关节处，模型组使用空白贴剂，空白组正常饲养。连续8天，每天更换一次。在第6天上午给药前1小时，除空白组大鼠以外，其余各组大鼠进行右后足踝关节关节腔内注射100μl尿酸钠悬液，空白组大鼠注射等体积生理盐水。于注射后0小时和24小时通过绳缚法测定并记录大鼠右后足踝关节周径，用于计算大鼠踝关节肿胀程度。
[0110]
大鼠踝关节肿胀测定：以0小时测定获得的各组大鼠自身踝关节周径作为归一化对照(100％)，等比例计算24小时时间点，大鼠踝关节的肿胀程度。
[0111]
数据处理方法：实验数据按平均值
±
标准差(mean
±
s.d.)表示。统计学上显著性差异根据ibm spss statistics 23软件的单因素anova分析检验组间差异(事后进行lsd检验)，当p《0.05时，认为组间差异显著，具有统计学意义。
[0112]
2.3实验结果
[0113]
2.3.1大鼠踝关节肿胀测定结果
[0114]
以各组大鼠0h测定获得的大鼠周径平均值作为基础，进行归一化处理。通过比较尿酸钠注射后各组大鼠踝关节周径的变化，可以直观反应药物治疗对尿酸钠引起的关节肿胀的缓解作用，以评价各组的抗痛风性关节炎活性。
[0115]
实验结果如下表3所示，与空白对照组相比，仅进行尿酸钠注射的模型组大鼠24h时踝关节肿胀程度显著性升高，说明尿酸钠注射引起大鼠关节剧烈肿胀，痛风性关节炎建模成功。阳性组大鼠经秋水仙碱治疗后有效的抑制了尿酸钠注射引起的大鼠关节肿胀，秋水仙碱组大鼠的关节肿胀结果与空白组接近。
[0116]
对于实施例1组而言，实验结果表明，24h时，与模型组相比，该组大鼠关节肿胀的程度显著降低(p《0.01)，其结果已经与阳性对照药秋水仙碱组接近。并且，实施例1组实验结果显著优于对比例1组(p《0.05)，提示本发明中药组合物外用具有显著的治疗痛风性关节炎的作用，而对比例1所示的之前的改良方案治疗痛风性关节炎的作用不太明显。此外，不含桉油和酮洛芬的对比例4则几乎没有治疗痛风性关节炎的作用。
[0117]
表3：本发明中药组合物对痛风性关节炎大鼠关节肿胀的影响
[0118]
组别0h24h空白组100
±
2.97104
±
2.95模型组100
±
3.01132
±
5.98秋水仙碱组100
±
2.94108
±
4.02
**,##
实施例1组100
±
2.92110
±
3.86
**,#
对比例1组100
±
3.03123
±
3.52对比例4组100
±
2.98129
±
5.94
[0119]
注：与模型组比较，
*
p《0.05,
**
p《0.01；与对比例1组比较，
#
p《0.05,
##
p《0.01。
[0120]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。