一种粘附力增强的润滑涂层、其应用和一种医用介入类导管

1.本发明涉及生物材料技术领域，尤其是涉及一种粘附力增强的润滑涂层、其应用和一种医用介入类导管。


背景技术：

2.介入类医用导管多采用高分子材料制成，表面能较低、疏水性强且摩擦系数大，在介入人体过程中容易与粘膜、腔道(尤其是血管)和组织产生较大的摩擦，引起腔道粘膜损伤甚至血管壁破裂。为解决导管使用过程中摩擦力过大的问题，可通过在其表面制备亲水润滑涂层，减小穿插过程的摩擦阻力，减轻对粘膜、血管壁的损伤，缓解病人疼痛感，提高使用安全性。
3.在导管基底材料表面涂覆一层高附着力的亲水涂层，是提高介入类导管润滑性、降低摩擦力的有效手段。然而，介入类医用导管高分子基底材料种类丰富，包括但不限于聚氯乙烯(pvc)、聚氨酯(tpu)、聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、乳胶(latex)、有机硅橡胶、聚醚嵌段聚酰胺(pebax)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚全氟乙丙烯(fep)。不同基底材料表面性质差异大，造成常规涂液很难在不同材料表面形成高粘附力润滑涂层。
4.目前，在基材表面涂覆增粘底层再引入亲水润滑表层已经成为获得稳定涂层的优选方案。国际医用涂层液巨头帝斯曼公司(dsm)，在利wo 2007065722、wo 2008/104573、cn101970583和cn102947376中公开了具有底层(又称初级涂层)和亲水性表涂制品的制备方法。该底层包括由聚氨酯类低聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、小分子光引发剂构成的预涂层，可与表涂层形成了稳定、牢固的亲水润滑涂层。尽管专利中聚氨酯类低聚物具有较好的粘附性，并具有不饱和基团可实现光固化形成交联结构，但该体系中底涂与基底材料的作用力主要以物理吸附为主，容易出现涂层牢固性低的问题。另外，该体系采用的引发剂为小分子光引发剂，固化后存在易迁移现象，降低涂层的生物学安全性。
5.新加坡杰美特涂层液公司在专利wo 2016200337和cn 107405430中公开了一种用于基底材料上的增粘涂料配方，此底涂层可直接应用在不同衬底上，实现衬底和润滑功能层之间有强大的粘附力。该配方包括聚合物粘合促进剂、第一单体或聚合物交联剂和光引发剂。该聚合物粘合促进剂是嵌段共聚物，包含了疏水/亲水性聚合物嵌段和/或疏水/亲水官能团，在固化后可固化聚合物和粘合促进剂可以物理方式互相结合或以包埋方式形成一个互穿聚合物网络结构。底涂层(增粘涂层)也可以与顶涂层(润滑涂层)形成共价键，以构成起稳定的网络涂层。该体系涂层粘附力得到提升，但是底涂与基底材料的作用力仍是以物理作用为主，且小分子引发剂问题没有得到解决。
6.专利cn 109954169公开了一种包含新型可光固化聚氨酯的底涂涂料组合物，其主链上含有叔胺基团，侧链具有不饱和双键基团和光敏基团单元，该可光固化聚氨酯分子上含有多个交联位点，可以形成牢固的聚合物膜，有效提高亲水润滑涂层在基材，尤其是低表面能基材上的粘附。尽管该专利解决了光引发剂析出的问题，但是具有如此特殊结构聚氨酯的制备，涉及到复杂的有机合成过程，技术路线长、反应条件要求苛刻，造成实际生产时
技术难度大、综合成本高。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种粘附力增强的润滑涂层，本发明提供的粘附力增强的润滑涂层自带光敏结构单元，构建简单，解决了小分子光引发剂残留和迁移的问题。
8.本发明提供了一种粘附力增强的润滑涂层，包括底层涂层和表涂涂层；
9.所述底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；
10.所述表涂涂层的原料包括亲水性单体、亲水性聚合物和溶剂。
11.优选的，所述光引发型阳离子物质具有式a结构：
[0012][0013]
r选自
[0014]
r1和r2独立地选自h或c1～c4烷基；r3选自c8～c12烷基；
[0015]
x-选自cl-或i-。
[0016]
优选的，底层涂层中：
[0017]
所述光引发型阳离子物质选自n-(4-苯甲酰苄基)-n,n-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-n,n-二乙基-n-辛基苯基碘化铵、n,n-二甲基-n-辛基-9-氧-9h-硫杂蒽-3-溴化铵和n-癸基-n,n-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种；
[0018]
所述阴离子物质为低分子量肝素、磺达肝素、透明质酸、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素中的一种或多种；
[0019]
所述低分子量肝素包括达肝素、那屈肝素、依诺肝素中的一种或多种，平均分子量3000～5000kd；
[0020]
所述磺达肝素分子量为1700kd；
[0021]
所述的透明质酸分子量为400000～1000000kd；
[0022]
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、丙酮和二甲亚砜中的一种或多种。
[0023]
优选的，所述光引发型阳离子物质和阴离子物质的质量为(20～85)：100；
[0024]
所述光引发型阴阳离子复合物占底层涂层的质量比为0.02％～25％。
[0025]
所述亲水性单体、亲水性聚合物的质量比为(0.01～15)：(0.01～25)。
[0026]
优选的，表涂涂层中：
[0027]
所述亲水性单体包括聚乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯中
的一种或多种；所述的乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯的乙氧基链接数目大于9；
[0028]
所述的亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚酰胺、聚醚砜、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺和聚酞胺中的一种或多种；
[0029]
所述溶剂为水、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
[0030]
本发明提供了上述技术方案任一项所述的粘附力增强的润滑涂层在制备医用介入类导管表面涂层中的应用。
[0031]
本发明提供了一种医用介入类导管，涂覆有上述技术方案任一项所述的粘附力增强的润滑涂层。
[0032]
本发明提供了一种涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管的制备方法，包括：
[0033]
a)将光引发型阳离子物质水溶液和阴离子物质水溶液反应，得到阴阳离子复合物；
[0034]
b)将阴阳离子复合物溶于溶剂，得到底层涂层溶液；
[0035]
c)将底层涂层溶液负载在医用介入类导管上，进行紫外固化处理，得到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管；
[0036]
d)将亲水性单体溶液与亲水性聚合物溶液混合，负载到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管表面，紫外固化处理，得到涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管。
[0037]
优选的，所述步骤a)具体为：光引发型阳离子物质水溶液滴加到阴离子物质水溶液中，沉淀析出，洗涤沉淀，冷冻干燥，得到阴阳离子复合物。
[0038]
优选的，所述光引发型阳离子物质水溶液中光引发型阳离子物质的浓度为0.1～25g/ml；所述阴离子物质水溶液中阴离子物质的浓度为0.1～50g/ml；所述底层涂层溶液中阴阳离子复合物的浓度为0.02～25g/ml；
[0039]
所述亲水性单体溶液中亲水性单体的质量浓度为0.01％～15％；所述亲水性聚合物溶液中亲水性聚合物的质量浓度为0.01％～25％；
[0040]
所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。
[0041]
优选的，步骤c)所述紫外固化的主透过波长为150～430nm，紫外固化处理的时间为2～15min；
[0042]
所述紫外光的光源为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯和加滤光片中的一种或几种。
[0043]
与现有技术相比，本发明提供了一种粘附力增强的润滑涂层，包括底层涂层和表涂涂层；所述底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；所述表涂涂层的原料包括亲水性单体、亲水性聚合物和溶剂。本发明底涂层(增粘涂层)中，在固化后，可固化聚合物和粘合促进剂可以物理方式互相结合或以包埋方式形成一个互穿聚合物网络结构。底涂层(增粘涂层)也可以与顶涂层(润滑涂层)形成共价键，以构成起稳定的网络涂层。本发明所述光引发型阴阳离子复合物型底层在固化时会发生norrish ii反应和重组反应，实现底涂层在基体材料表面的化学键固定以及涂层内部的自身交联，在有效提高低涂层对基底材料粘附性的同
时，还增加了提高涂层自身强度，耐磨擦和耐剪切性能提高。
[0044]
本发明采用的光引发型阳离子物质自身就含有光敏结构单元，无需再添加小分子光引发剂，且光固化后被交联限制在涂层网络中，从根本上就解决了小分子光引发剂在涂层中的残留、迁移等行业共性问题。同时，由于底层配方的光引发型阳离子物质的存在，本发明可以直接引发润滑表涂中亲水性单体的固化，从而在表涂配方中也可以不添加引发剂，这样就完全解决了光引发剂问题，涂层整体的生物安全性得到保证。与现有的单一润滑功能涂层配方相比，本发明涂层中含有的阳离子物质具有高效抗菌性，同时该阳离子物质处于涂层内层、被外层润滑层包被，可回避裸露型抗菌剂在复杂生理条件下被生物分子钝化失效的问题，因此涂层具有长期抗感染性，减少医用导管相关感染的发生，延长医用导管的服役时间。
附图说明
[0045]
图1为“一种粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管”涂层构建示意图；
[0046]
图2为“普通涂层”构建示意图；
[0047]
图3为未处理医用介入管表面的血小板形貌照片；
[0048]
图4为本发明实施例得到的具有粘附力增强的润滑涂层医用介入管表面的血小板形貌照片；
[0049]
图5为未处理医用介入管表面的菌落培养数量照片；
[0050]
图6为本发明实施例得到的具有粘附力增强的润滑涂层医用介入管表面的菌落培养数量照片；
[0051]
图7为未处理医用介入管表面的细菌粘附和死亡情况照片；
[0052]
图8为对照组具有润滑表涂涂层和普通底层涂层医用介入管表面的细菌粘附和死亡情况照片；
[0053]
图9为本发明实施例得到的具有粘附力增强的润滑涂层医用介入管表面的细菌粘附和死亡情况照片。
具体实施方式
[0054]
本发明提供了一种粘附力增强的润滑涂层、其应用和一种医用介入类导管，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0055]
本发明提供了一种粘附力增强的润滑涂层，包括底层涂层和表涂涂层；
[0056]
所述底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；
[0057]
所述表涂涂层的原料包括亲水性单体、亲水性聚合物和溶剂。
[0058]
本发明所述表涂涂层有润滑功能，能够抗细菌粘附。
[0059]
本发明提供的一种粘附力增强的润滑涂层，包括底层涂层。
[0060]
本发明所述底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；
[0061]
本发明所述底层涂层具有季铵盐结构的阳离子杀菌功能，可与表涂涂层的抗粘附功能进行协同作用，提高抗细菌感染效果。由于阳离子物质处于涂层内层、被外层润滑层包被，可回避裸露型抗菌剂在复杂生理条件下被生物分子钝化失效的问题，因此涂层具有长期抗感染性。
[0062]
本发明光引发型阳离子物质具有杀菌性；光引发型阳离子物质自身含有光敏结构单元；底层涂层通过光固化后以化学键固定在基底材料表面；底层涂层通过光固化方式实现涂层内部交联。本发明整个双层结构涂层具有粘附力增强的效果，具有润滑和抗菌功能。
[0063]
按照本发明，所述光引发型阳离子物质具有式a结构：
[0064][0065]
r选自
[0066]
r1和r2独立地选自h或c1～c4烷基；r3选自c8～c12烷基；
[0067]
x-选自cl-或i-。
[0068]
本发明所述光引发型阳离子物质优选选自n-(4-苯甲酰苄基)-n,n-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-n,n-二乙基-n-辛基苯基碘化铵、n,n-二甲基-n-辛基-9-氧-9h-硫杂蒽-3-溴化铵和n-癸基-n,n-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种。
[0069]
本发明所述阴离子物质为低分子量肝素、磺达肝素、透明质酸、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素中的一种或多种；
[0070]
具体的，所述低分子量肝素包括达肝素、那屈肝素、依诺肝素中的一种或多种，平均分子量3000～5000kd；所述磺达肝素分子量为1700kd；所述的透明质酸分子量为400000～1000000kd；
[0071]
本发明底层涂层中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、丙酮和二甲亚砜中的一种或多种。
[0072]
本发明所述光引发型阳离子物质具有杀菌性；其自身含有光敏结构单元；所述底层涂层通过光固化后以化学键固定在基底材料表面；所述底层涂层通过光固化方式实现涂层内部交联。
[0073]
本发明所述光引发型阳离子物质和阴离子物质的质量优选为(20～85)：100。
[0074]
本发明所述光引发型阴阳离子复合物占底层涂层的质量比为0.02％～25％。
[0075]
本发明提供的一种粘附力增强的润滑涂层，包括表涂涂层。所述表涂涂层的原料包括亲水性单体、亲水性聚合物和溶剂。
[0076]
本发明所述表涂涂层具体良好的润滑性能。
[0077]
按照本发明，所述亲水性单体、亲水性聚合物的质量比优选为(0.01～15)：(0.01～25)。
[0078]
具体的，所述亲水性单体包括聚乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯中的一种或多种；所述的乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯的乙氧基链接数目大于9。
[0079]
所述的亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚酰胺、聚醚砜、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺和聚酞胺中的一种或多种；
[0080]
所述溶剂为水、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
[0081]
本发明所述亲水性单体通过光引发型阳离子物质提供的光敏结构单元实现交联固定。
[0082]
本发明提供了上述技术方案任一项所述的粘附力增强的润滑涂层在制备医用介入类导管表面涂层中的应用。
[0083]
本发明对于所述医用介入类导管不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，包括但不限于球囊导管、造影导管、微导管、中心静脉导管和留置针套管等。
[0084]
本发明所述粘附力增强的润滑涂层可以涂覆于医用介入类导管表面，可以解决导管使用过程中摩擦力过大的问题。
[0085]
本发明的润滑涂料可包括一个底涂层(增粘涂层)和一个顶涂层(润滑涂层)。所述底涂层由固化一个增粘涂料配方所形成，所述增粘涂料配方包括
‑‑
。在所述底涂层(增粘涂层)中，在固化后，可固化聚合物和粘合促进剂可以物理方式互相结合或以包埋方式形成一个互穿聚合物网络结构。底涂层(增粘涂层)也可以与顶涂层(润滑涂层)形成共价键，以构成起稳定的网络涂层。
[0086]
所述功能或润滑涂层为复合涂层提供润滑性，所述增粘涂层为复合涂层提供稳定性。通过调整亲水性聚合物在增粘涂层中的疏水取代程度，能保证增粘涂层的表面良好地连接到广泛使用的医疗器械材基，例如金属，聚氨酯(pu)、聚氯乙烯(pvc)、橡胶、尼龙、聚丙烯、聚乙烯热塑性材质，聚乙烯(高密度聚乙烯和低密度聚乙烯)，聚全氟乙丙烯(fep)、聚(乙烯-四氟乙烯)(etfe)，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(pet)和有机硅弹性体等，其中一些材料疏水性强(表面能低)，例如pp，hdpe，fep和etfe，所以要使亲水涂层溶液自发地扩散在这些材料表面上是困难的。不希望被理论所限制，应理解为这个问题的产生是因为这些疏水基底表面能相对所述溶剂(用作所述衬底的表面涂层的一部份的溶剂)的表面能低。这使得很难有效地浸润基底表面。例如，亲水涂层溶液的表面能比所述衬底的表面能高，所以需要以某种方式修改基底表面的表面能。在这种情况下，要实现良好的粘附力的最常用的方法是预处理，如在基底表面进行表面氧化或产生极性基团的等离子体处理。然而，这种预处理润滑涂层可由固化一个可固化亲水聚合物，一个引发剂，和一个溶剂所形成。将可固化亲水聚合物与交联剂或可固化聚合物一同使用的优点：所述可固化亲水聚合物可与交联剂或可固化聚合物自身交联，使整个聚合物网络结构稳定(由于聚合物组分之间的交联)，且所述医疗器械在人体的身体管腔内移动和放置时，微粒的体积可最小化，脱落和迁移作用也较
小。
[0087]
本发明提供了一种医用介入类导管，涂覆有上述技术方案任一项所述的粘附力增强的润滑涂层。
[0088]
上述为具有润滑抗菌功能的医用介入类导管。
[0089]
本发明所述上述技术方案任一项所述的粘附力增强的润滑涂层上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0090]
本发明提供了一种涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管的制备方法，包括：
[0091]
a)将光引发型阳离子物质水溶液和阴离子物质水溶液反应，得到阴阳离子复合物；
[0092]
b)将阴阳离子复合物溶于溶剂，得到底层涂层溶液；
[0093]
c)将底层涂层溶液负载在医用介入类导管上，进行紫外固化处理，得到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管；
[0094]
d)将亲水性单体溶液与亲水性聚合物溶液混合，负载到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管表面，紫外固化处理，得到涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管。
[0095]
本发明提供了一种涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管的制备方法，包括：将光引发型阳离子物质水溶液和阴离子物质水溶液反应，得到阴阳离子复合物。
[0096]
本发明所述步骤a)具体为：光引发型阳离子物质水溶液滴加到阴离子物质水溶液中，沉淀析出，洗涤沉淀，冷冻干燥，得到阴阳离子复合物。
[0097]
滴加后有大量白色或淡黄色沉淀从溶液中析出，用蒸馏水或超纯水洗涤沉淀物，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。
[0098]
本发明对于光引发型阳离子物质和阴离子物质上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0099]
按照本发明，所述光引发型阳离子物质水溶液中光引发型阳离子物质的浓度优选为0.1～25g/ml；更优选为1～23g/ml；
[0100]
所述阴离子物质水溶液中阴离子物质的浓度优选为0.1～50g/ml；更优选为1～48g/ml。
[0101]
将阴阳离子复合物溶于溶剂，得到底层涂层溶液；本发明所述底层涂层溶液中阴阳离子复合物的浓度优选为0.02～25g/ml；更优选为0.1～12g/ml。
[0102]
将底层涂层溶液负载在医用介入类导管上。本发明所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。
[0103]
本发明对于所述医用介入类导管不进行限定，本领域技术人员熟知的即可；可以理解为一些材质不同的医用导管，比如：留置针套管，导尿管之类，材质可能是硅胶、乳胶。
[0104]
本发明涂层就是涂在上述管上，整根涂也可以，或者涂一半也可以，或者可以选的，涂层质量可以占导管质量的0.2％～25％。
[0105]
而后进行紫外固化处理，得到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管。
[0106]
得到的附着有阴阳离子复合物涂层的导管后，本发明将所述附着有复合物的导管
进行紫外固化处理，得到粘附力增强的具有交联结构的底层涂层的导管。
[0107]
在本发明中，所述紫外光的光源优选为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯和加滤光片中的一种或几种。所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长优选为150～430nm，更优选为200～380nm；所述紫外固化处理的时间优选为2～15min，更优选为3～8min。
[0108]
紫外固化处理后，本发明优选将紫外固化处理产物依次进行清洗和干燥。所述清洗条件包括水浴、水浴震荡和超声清洗，本发明优选在水浴振荡的条件下，依次采用乙醇和去离子水进行清洗，得到清洗后的涂层。在本发明中，所述水浴振荡的频率优选为100～200hz，更优选为120～150hz；所述乙醇清洗的时间优选为15～60min，更优选为30～40min；所述去离子水清洗的时间优选为10～50min，更优选为25～30min。本发明对所述清洗用的乙醇和去离子水的用量没有特殊的限制。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的时间优选为12～30小时，更优选为24～28小时；所述干燥的温度优选为45～80℃，更优选为60～70℃。
[0109]
将亲水性单体溶液与亲水性聚合物溶液混合，负载到具有粘附力增强的底层涂层的医用导管表面。
[0110]
本发明所述亲水性单体溶液中的溶剂优选为水、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
[0111]
本发明所述亲水性单体溶液中亲水性单体的质量浓度为0.01％～15％；更优选为0.1～10g/ml。所述亲水性聚合物溶液中亲水性聚合物的质量浓度为0.01％～25％；更优选为1～15g/ml。
[0112]
而后进行紫外固化处理，得到涂覆润滑涂层粘附力增强的润滑涂层的医用介入类导管。
[0113]
所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长优选为150～430nm，更优选为200～380nm；所述紫外固化处理的时间优选为2～15min，更优选为3～8min。
[0114]
紫外固化处理后，本发明优选将紫外固化处理产物依次进行清洗和干燥。所述清洗条件包括水浴、水浴震荡和超声清洗，本发明优选在水浴振荡的条件下，依次采用乙醇和去离子水进行清洗，得到清洗后的涂层。在本发明中，所述水浴振荡的频率优选为100～200hz，更优选为120～150hz；所述乙醇清洗的时间优选为15～60min，更优选为30～40min；所述去离子水清洗的时间优选为10～50min，更优选为25～30min。本发明对所述清洗用的乙醇和去离子水的用量没有特殊的限制。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的时间优选为12～30小时，更优选为24～28小时；所述干燥的温度优选为45～80℃，更优选为60～70℃。
[0115]
本发明提供了一种粘附力增强的润滑涂层，包括底层涂层和表涂涂层；所述底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；所述表涂涂层的原料包括亲水性单体、亲水性聚合物和溶剂。本发明底涂层(增粘涂层)中，在固化后，可固化聚合物和粘合促进剂可以物理方式互相结合或以包埋方式形成一个互穿聚合物网络结构。底涂层(增粘涂层)也可以与顶涂层(润滑涂层)形成共价键，以构成起稳定的网络涂层。本发明所述光引发型阴阳离子复合物型底层在固化时会发生norrish ii反应和重组反应，实现底涂层在基体材料表面的化学键固定以及涂层内部的自身交联，在有效提高低涂层对基底材料粘附性的同时，还增加了提高涂
层自身强度，耐磨擦和耐剪切性能提高。
[0116]
本发明采用的光引发型阳离子物质自身就含有光敏结构单元，无需再添加小分子光引发剂，且光固化后被交联限制在涂层网络中，从根本上就解决了小分子光引发剂在涂层中的残留、迁移等行业共性问题。同时，由于底层配方的光引发型阳离子物质的存在，本发明可以直接引发润滑表涂中亲水性单体的固化，从而在表涂配方中也可以不添加引发剂，这样就完全解决了光引发剂问题，涂层整体的生物安全性得到保证。与现有的单一润滑功能涂层配方相比，本发明涂层中含有的阳离子物质具有高效抗菌性，同时该阳离子物质处于涂层内层、被外层润滑层包被，可回避裸露型抗菌剂在复杂生理条件下被生物分子钝化失效的问题，因此涂层具有长期抗感染性，减少医用导管相关感染的发生，延长医用导管的服役时间。
[0117]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种粘附力增强的润滑涂层、其应用和一种医用介入类导管进行详细描述。
[0118]
实施例1
[0119]
a)配制浓度为0.8g/ml的n-(4-苯甲酰苄基)-n的水溶液，配制浓度为1.5g/ml的肝素钠溶液；将上述n-(4-苯甲酰苄基)-n的水溶液逐滴滴加到10ml的肝素钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置2h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。
[0120]
b)将所述步骤a)得到的阴阳离子复合物溶于乙醇溶液中，制备浓度为8g/ml的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯中心静脉导管(重量为x0)在上述复合物溶液中浸泡45min，在25℃放置使乙醇溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的中心静脉导管(重量为x1)。
[0121]
c)将负载有复合物的中心静脉导管至于波长为365nm、功率为320w的高压汞灯下照射5min，n-(4-苯甲酰苄基)-n在紫外激发下与肝素钠和基底发生结合反应，在中心静脉导管表面得到粘附力增强的具有交联结构的底层涂层。随后将中心静脉导管在150hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次8min；然后在60℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层的中心静脉导管((重量为x2)。
[0122]
d)配制浓度为0.2g/ml的聚乙二醇水溶液，配制浓度为1g/ml二甲基丙烯酸二乙二醇酯溶液，将上述溶液混合后，浸涂到固定有增粘底层的中心静脉导管表面，用波长为365nm、功率为330w的高压汞灯照射8min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底层涂层的双层涂层结构的中心静脉导管(重量为x3)。
[0123]
实施例2
[0124]
a)配制浓度为3g/ml-的n-二乙基-n-辛基苯基碘化铵的丙酮溶液，配制浓度为12g/ml的透明质酸钠水溶液；将上述n-二乙基-n-辛基苯基碘化铵的水溶液逐滴滴加到25ml的透明质酸钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置3.5h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。
[0125]
b)将所述步骤a)得到的阴阳离子复合物溶于丙酮溶液中，制备浓度为12g/ml的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯静脉留置针套管(重量为x0)在上述复合物溶液中浸泡60min，在25℃放置使丙酮溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的静脉留置针套管(重量为x1)。
[0126]
c)将负载有复合物的静脉留置针套管至于波长为235nm、功率为380w的高压汞灯下照射3min，n-二乙基-n-辛基苯基碘化铵在紫外激发下与透明质酸钠和基底发生结合反应，在静脉留置针套管表面得到粘附力增强的具有交联结构的底层涂层。随后将静脉留置针套管在120hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次15min；然后在65℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层的静脉留置针套管(重量为x2)。
[0127]
d)配制浓度为2.5g/ml的聚丙烯酰胺乙醇溶液，配制浓度为1.8g/ml三羟甲基丙烷三丙烯酸酯溶液，将上述溶液混合后，浸涂到固定有增粘底层的静脉留置针套管表面，用波长为365nm、功率为330w的高压汞灯照射8min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底层涂层的双层涂层结构的静脉留置针套管(重量为x3)。
[0128]
实施例3
[0129]
a)配制浓度为0.5g/ml-的n-二甲基十二烷基-1-溴化铵的乙醇溶液，配制浓度为1.5g/ml的软骨素甲醇溶液；将上述n-二甲基十二烷基-1-溴化铵的水溶液逐滴滴加到5ml的软骨素溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置1.5h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。
[0130]
b)将所述步骤a)得到的阴阳离子复合物溶于甲醇溶液中，制备浓度为0.8g/ml的阴阳离子复合物溶液；将pvc导尿管(重量为x0)在上述复合物溶液中浸泡60min，在25℃放置使甲醇溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的pvc导尿管(重量为x1)。
[0131]
c)将负载有复合物的pvc导尿管至于波长为240nm、功率为200w的中压汞灯下照射8min，n-二甲基十二烷基-1-溴化铵在紫外激发下与软骨素和基底发生结合反应，在pvc导尿管表面得到粘附力增强的具有交联结构的底涂涂层。随后将pvc导尿管在180hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次20min；然后在50℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层的pvc导尿管(重量为x2)。
[0132]
d)配制浓度为0.3g/ml的聚乙烯吡咯烷酮甲醇溶液，配制浓度为1.2g/ml聚乙二醇二丙烯酸酯溶液，将上述溶液混合后，浸涂到固定有增粘底层的静脉留置针套管表面，用波长为246nm、功率为330w的高压汞灯照射3min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的pvc导尿管(重量为x3)。
[0133]
实施例4
[0134]
a)配制浓度为1.5g/ml的n-(4-苯甲酰苄基)-n的丙酮溶液，配制浓度为1.5g/ml的透明质酸钠水溶液；将上述n-(4-苯甲酰苄基)-n的水溶液逐滴滴加到8ml的透明质酸钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置2h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。
[0135]
b)将所述步骤a)得到的阴阳离子复合物溶于乙醇溶液中，制备浓度为8g/ml的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯静脉留置针套管(重量为x0)在上述复合物溶液中浸泡60min，在25℃放置使乙醇溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的静脉留置针套管(重量为x1)。
[0136]
c)将负载有复合物的静脉留置针套管至于波长为365nm、功率为320w的高压汞灯下照射3min，n-(4-苯甲酰苄基)-n在紫外激发下与透明质酸钠和基底发生结合反应，在静脉留置针套管表面得到粘附力增强的具有交联结构的底涂涂层。随后将静脉留置针套管在150hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次8min；然后在60℃，真空干
燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层的静脉留置针套管((重量为x2)。
[0137]
d)配制浓度为3.5g/ml的聚乙烯吡咯烷酮异丙醇溶液，配制浓度为1g/ml二甲基丙烯酸二乙二醇酯溶液，将上述溶液混合后，浸涂到固定有增粘底层的静脉留置针套管，用波长为365nm、功率为330w的高压汞灯照射10min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的静脉留置针套管(重量为x3)。
[0138]
实施例5性能测试
[0139]
1)涂层粘附力测试：
[0140]
将实施例1-4制得的负载阴阳离子复合物中间体涂层的医用介入类导管(重量x1)、负载粘附力增强的交联结构的底涂涂层的医用介入类导管(重量x2)和负载润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(重量x3)和对照组负载普通涂层的医用介入导管(重量y1)分别在超声波清洗机中处理10min和60min后，在60℃下，真空干燥24h后，称重(重量即为x4、x5、x6和y2)。计算涂层存留率，对于负载中间体涂层的医用介入类导管其计算公式为：涂层留存率1(％)＝(x4-x0/x1-x0)
×
100％；对于负载粘附力增强的交联结构的底涂涂层的医用介入类导管其计算公式为：涂层留存率2(％)＝(x5-w0/x2-w0)
×
100％；对于负载润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管其计算公式为：涂层留存率3(％)＝(x6-w0/x3-w0)
×
100％；对于对照组负载普通涂层的医用介入导管其计算公式为：涂层留存率4(％)＝(y2-w0/y1-w0)
×
100％。结果如表1所示，表1为本发明实施例1-4得到的具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管的涂层存留率。
[0141]
表1本发明实施例1-4得到的具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管的涂层存留率
[0142][0143]
由表1可以看出，本发明所述的具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管的涂层存留率在超声10min、60min后分别高达99.5％、98.8％，而仅以物理方式负载的中间体涂层的留置针套管涂层存留率分别为43.2％、26.1％，其中对照组负载普通涂层的医用介入类导管的涂层留存率分别为62.1％、46.4％，说明本发明提供的润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构具有更高的基体附着力和涂层自身的稳定性。
[0144]
2)涂层润滑性测试1：
[0145]
本发明采用mxd-02摩擦系数仪对实施例1中具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(实施例组)、具有相同润滑表涂涂层和普通底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(对照组)以及未改性医用介入类导管(未改性组)进行摩擦系数的测试。首先分别将以上3组医用介入类导管超声清洗3次，每次15min，然后固定在凹槽板上，向储水槽注入水直至试样完全浸泡其中。将200g的标准滑块轻放入于试样上方，由传感器连接杆拖动滑块以100mm/min的速度运动，测出动摩擦系数，重复以上步骤，结果如表2-1和2-2所示，表2-1和2-2为粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管的摩擦系数。
[0146]
表2-1粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管的摩擦系数(第一次清洗)
[0147][0148]
表2-2粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管的摩擦系数(第二次清洗)
[0149][0150]
实验结果表明，多次的超声清洗和水中浸泡对实施例1粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管涂层的粘附力和润滑性能没有影响，摩擦系数无明显变化，粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管的摩擦系数仅为普通导尿管的百分之一左右，这说明润滑涂层与管壁结合牢固，涂层稳定性强。经过多次超声清洗后，而普通底涂涂层的导管，因底涂涂层粘附力低，涂层不牢固导致润滑表涂涂层脱落，随着超声清洗次数的增多，润滑性能下降，摩擦系数逐渐增大。
[0151]
3)涂层润滑性测试2：
[0152]
本发明采用mxd-02摩擦系数仪对实施例1中具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(实施例组)、仅具有粘附力增强的底涂涂层的单层涂层医用介入类导管(对照组)以及未改性医用介入类导管(未改性组)进行摩擦系数的测试。首先分别将以上3组医用介入类导管用清水浸泡30s，然后固定在凹槽板上，向储水槽注入水直至试样完全浸泡其中。将200g的标准滑块轻放入于试样上方，由传感器连接杆拖动滑块以100mm/min的速度运动，测出动摩擦系数，结果如表3所示，表3为具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管与仅具有粘附力增强的底涂涂层的单层涂层医用介入类导管的摩擦系数。
[0153]
表3具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管与仅具有粘附力增强的底涂涂层的单层涂层医用介入类导管的摩擦系数
[0154][0155]
实验结果表明，具有粘附力增强的底涂涂层的单层涂层医用介入类导管不具备良好的润滑性能，摩擦系数与未改性样品相比无明显变化。具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管具有很好的润滑性能，润滑涂层通过底涂涂层作用与导管管壁结合牢固，二者在润滑性能方面有显著性差异。
[0156]
4)涂层安全性测试
[0157]
将实施例1-4制得的负载润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(实施例组)、负载相同润滑表涂涂层和普通底涂涂层的医用介入导管(对照组)以及未改性医用介入类导管(未改性组)进行引发剂析出检测试验。其中，负载相同润滑表涂涂层和普通底涂涂层的医用介入导管(对照组)是通过小分子光引发剂固定到导管表面。分别将以上3组样品在温度60℃，功率200w的超声条件下水溶液浸泡6h，取浸泡后的溶液通过红外分光光度计检测每组样品吸光度情况，根据峰值变化判断小分子光引发剂析出情况。表4为具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管的引发剂析出情况
[0158]
表4具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管的引发剂析出情况
[0159][0160]
实验结果表明，经过长时间的浸泡具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构的医用介入类导管无引发剂析出，表明光引发型阴阳离子复合物型底层在固化时会发生norrish ii反应和重组反应，实现底涂层在基体材料表面的化学键固定以及涂层内部的自身交联，在有效提高低涂层对基底材料粘附性的同时，还增加了提高涂层自身强度，提高涂层的安全性能。
[0161]
5)抗凝血性测试：
[0162]
将实施例1～4制得的双层涂层结构的医用介入类导管在新鲜制得的富含血小板血浆中37℃孵化60min后，采用扫描电子显微镜拍摄置针套管表面的血小板形貌。为确保实验真实性和可信性，进行3次重复实验的平均值来得出数据，其中，未进行处理的留置针套管作为阴性对照组(厂家：山东威高集团医用高分子制品股份有限公司)。结果如图3～4所示，图3为未处理套管表面的血小板形貌照片，图4为本发明实施例2得到的具有双层涂层结构的留置针套管表面的血小板形貌照片。
[0163]
由图3～4可以看出，未处理留置针套管表面粘附有大量血小板，且血小板呈现铺
展、完全铺展的激活状态。本发明实施例2得到的具有双层涂层结构留置针套管表面的粘附有少数的血小板，且血小板呈现圆形、梭形的未激活状态。考虑血小板粘附和激活在凝血过程中发挥着重要作用，说明本发明提供的具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底涂涂层的双层涂层结构留置针套管可以减少凝血现象的发生概率。
[0164]
6)抗菌性测试1：
[0165]
将实施例1～4制得的具有双层涂层结构的医用介入导管和未涂层处理的医用介入导管灭菌，无菌实验条件下，在浓度为1x106cfu/ml的金黄色葡萄球菌的lb营养液中培养24h，随后取出导管，进行低功率超声处理、稀释，取稀释后的菌液在固体lb平板培养中37℃培养12h，对平板培养基上的菌落进行计数，测定医用导管表面的细菌数量，图5为未涂层处理医用导管培养后的菌落情况，图6为具有双层涂层结构的医用介入导管培养后的菌落情况。进行3次重复实验取平均值，结果如表4所示。
[0166]
表5医用导管表面的活细菌数量
[0167][0168]
由表5可以看出，即便不加润滑油，粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管就可以有效降低导管表面的活细菌数量。往粘附力增强的润滑涂层及其具有润滑抗菌功能的医用介入类导管中注入润滑油后，医用导管的表面的活细菌数量进一步降低，维持在很低的水平。
[0169]
7)抗菌性测试2：
[0170]
在无菌试验操作环境中，37℃培养金黄色葡萄球菌，将实施例1所述的具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底层涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(实施例组)、具有润滑表涂涂层和普通底层涂层的双层涂层结构的医用介入类导管(对照组)和未涂层处理的医用介入导管(未改性组)浸泡在金黄色葡萄球菌浓度为1x 106cfu/ml的lb溶液中，37℃培养6h后取出，用4％多聚甲醛固定4h，乙醇梯度脱水后，采用扫描电子显微镜观察实施例组和对照组医用介入类导管表面细菌粘附和死亡情况，如图7、图8和图9。
[0171]
实验结果表明，图7为未改性组医用导管表面细菌粘附和死亡情况，结果表明未涂层处理的医用导管表面粘附了大量的细菌，形态为活细菌；图8为对照组具有润滑表涂涂层和普通底层涂层的双层涂层结构的医用介入类导管表面细菌情况，结果表明润滑表涂涂层有效抑制细菌粘附，只有少量细菌粘附在导管表面，因底层涂层不具有杀菌功能，所以粘附的细菌形态完整都是活细菌，表面对照组导管表面涂层只具有抗粘附功能；图9为实施例组具有润滑表涂涂层和粘附力增强的底层涂层的双层涂层结构的医用介入类导管表面细菌情况，结果表明润滑表涂涂层有效抑制细菌粘附，只有少量细菌粘附在导管表面，且底层涂层具有杀菌功能，所以粘附的细菌形态破裂为死细菌，表明实施例组导管表面涂层为抗杀结合表面。
[0172]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。