一种雷公藤内酯甲脂质体组合物及其制备方法与流程

本发明涉及雷公藤药物领域，尤其涉及雷公藤内酯甲的脂质体组合物及其制造方法。

背景技术：

1、化疗以其对癌细胞强大的杀灭作用，稳稳地霸占着现代医学治疗癌症的三大主流手段之一的交椅，同时作为一种全身性治疗手段，对于一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是首选的治疗方案。因此，化疗在癌症治疗上扮演着越来越重要的角色。但是，肿瘤多药耐药(multidrugresistance,mdr)可以直接导致肿瘤化疗失败。90％的肿瘤患者死亡与肿瘤的耐药性有关。一旦产生机体产生耐药性，化疗药物的作用就明显下降，甚至导致病情急剧恶化。很多患者在化疗失败后丧失信心放弃治疗。

2、目前已有耐药逆转剂毒性大，患者在使用时需要承受较大的身心痛苦，因此安全有效的耐药逆转剂是肿瘤治疗的药物研发趋势之一。

3、本项目前期工作中发现雷公藤提取物具有逆转肿瘤多药耐药的功能，并进一步鉴定其中的主要活性成分为雷公藤酯甲，该成分源自传统中药的新活性成分的开发，并用于与化疗药物联用，可以有效地逆转耐药肿瘤细胞的化疗敏感性，有效提高耐药肿瘤细胞的治疗效果。研究表明，雷公藤酯甲的逆转耐药机制与常规在研或已有的耐药逆转剂不同，本身不具有明显的不良反应与毒性作用，不会引起免疫抑制等系统毒性，具有理想的耐药逆转剂的潜力。

4、目前雷公藤内酯甲虽然具有较好的生物活性，但是其难溶解，从而严重影响了成药性开发。其本身难溶难吸收，属于bcs iv类药物，需要对其进行适当的试剂改造后，雷公藤内酯甲才能被人体有效利用，以发挥其应有的生物学作用。

5、脂质体利用两亲性分子，能有效地将水相与有机相混合，针对于难溶性药物开发为制剂具有良好的启发性作用。对于雷公藤类药物而言，目前针对雷公藤内酯甲的脂质体开发报道罕见。同时，脂质体由于其本身的理化特性，由于雷公藤内酯甲在肿瘤部位富集，进一步提高其抗肿瘤相关活性，具有较好的临床应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种具有高效稳定特征的雷公藤内酯甲的脂质体组合物，可直接用生理盐水或葡萄糖溶液分散供注射给药。

2、本发明参考“一种喜树碱类药物脂质体组合物及其制备方法-cn102961335b”的脂质体制作方法，并针对雷公藤内酯甲对辅料进行了适当优化。进一步说，本发明提供的高效稳定的雷公藤内酯甲脂质体组合物是通过将雷公藤内酯甲分散到相应的辅料混合物溶液中，通过雷公藤内酯甲与辅料分子间或离子键作用形成水溶性的复合物，然后将该药物复合物溶液包裹在脂质体内腔。该药物复合物可以形成较高的溶液浓度，具有较高的传递剂量。与参考专利比较，本专利进行配方以及工艺优化，脂质体制备混合转速显著下降，降低了对设备参数的要求，能显著增加雷公藤内酯甲脂质体的便利度，方便工业化生产。

3、由于雷公藤内酯甲极高的亲脂性，其在满足一定的粒径条件下，与空白脂质体辅料充分混合，即可快速自发被脂质体包裹，形成载药脂质体。

4、本发明的目的通过以下技术方案实现：

5、一种雷公藤内酯甲脂质体组合物，由下述重量配比原料及辅料组成：雷公藤内酯甲30份、磷脂60份、胆固醇5份、维生素e 5份。

6、所述的磷脂为氢化大豆磷脂。

7、所述的雷公藤内酯甲脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法，包括以下步骤：

8、(1)将磷脂、胆固醇和维生素e共溶于氯仿中形成有机相1；

9、(2)将雷公藤内酯甲溶于氯仿中形成有机相2；

10、(3)将步骤(1)的溶液按有机相1和水体积比为15:1混合，5000转/分高速搅拌10分钟制得w/o初乳；

11、(4)快速将步骤(2)的有机相2加入到步骤(3)的初乳中，5000转/分高速搅拌的载药乳；

12、(5)载药乳中加入倾入50倍体积的纯化水，以1000～5000转/分的转速搅拌10～30分钟二次乳化；

13、(6)减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；

14、(7)将混悬液用高压匀质机在30～120mpa下均质3次，冷至室温，加入与占脂质体溶液质量百分比为2～15％的冻干保护剂；

15、(8)超滤除菌，灌装，冷冻干燥后得到雷公藤内酯甲脂质体组合物成品。

16、其中所述的步骤(7)的冻干保护剂为甘露醇：葡萄糖＝1:1(w/w)。

技术特征：

1.一种雷公藤内酯甲脂质体组合物，其特征在于：由下述重量配比原料及辅料组成：雷公藤内酯甲30份、磷脂60份、胆固醇5份、维生素e 5份。

2.如权利要求1所述的雷公藤内酯甲脂质体组合物，其特征在于：所述的磷脂为氢化大豆磷脂。

3.如权利要求1所述的雷公藤内酯甲脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的雷公藤内酯甲脂质体组合物的制备方法，步骤(7)的冻干保护剂为甘露醇：葡萄糖＝1:1(w/w)。

技术总结
本发明公开了一种雷公藤内酯甲脂质体组合物，由下述重量配比原料及辅料组成：雷公藤内酯甲30份、磷脂60份、胆固醇5份、维生素E 5份。所述的雷公藤内酯甲脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法制备。本发明提供的一种具有高效稳定特征的雷公藤内酯甲的脂质体组合物，可直接用生理盐水或葡萄糖溶液分散供注射给药。用于与化疗药物联用，可以有效地逆转耐药肿瘤细胞的化疗敏感性，有效提高耐药肿瘤细胞的治疗效果。

技术研发人员：冯贻东,周檉森,汪志军,汪琛,曾伟珍
受保护的技术使用者：深圳海王医药科技研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16